Ansiolíticos e hipnóticos (farmacologia I)

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Ansiolíticos e hipnóticos
 A ansiedade está relacionada com o medo e 
preocupação antecipada (preparação para uma 
ameaça futura). Diante disso, a ansiedade é um 
processo fisiológico. No entanto, quando em um 
quadro exagerado e em excesso, de maneira a afetar a 
rotina, teremos um quadro patológico. 
Existem vários tipos de transtornos de ansiedade. 
Apesar disso, todos tem duas características em 
comum: medo e ansiedade, mudando apenas o gatilho 
disso. 
Dependendo do tipo de transtorno há tendência de se 
isolar, principalmente se houver presença de TOC e 
fobia, tendendo a ter um quadro de ansiedade 
associado à depressão. É por esse motivo que a maioria 
dos fármacos ansiolíticos também são antidepressivos. 
CIRCUITOS DA ANSIEDADE 
A ativação da amigdala ativa várias regiões do cérebro 
que trará diferentes tipos de sensações e diferentes 
respostas (motora, endócrina, respiratória e do 
hipocampo – memórias traumáticas). 
Os sintomas do medo são regulados por um circuito 
centrado na amígdala. Quando as aferências para a 
amigdala da circuitaria neuronal são estimuladas em 
excesso ocorre a sensação de medo. 
Quando falamos em preocupação estamos falando da 
alça da preocupação. Ela se inicia no córtex, vai para o 
estriado, tálamo e volta para o córtex – alça 
corticoestriadotalamocortical (CETC). 
Esses circuitos podem estar envolvidos em todos os 
transtornos de ansiedade pela hiperexcitação. 
Para o transtorno de ansiedade os dois circuitos devem 
estar estimulados, diferindo no tipo de transtorno 
através da maior estimulação de um dos dois (medo 
ou preocupação). 
FISIOPATOLOGIA DA ANSIEDADE 
Os neurotransmissores excitatórios (dopaminergicos, 
noradrenergicos e glutaminérgicos) excitam as células 
locais e, dessa forma, ocorre um desequilíbrio no 
organismo no qual os neurônios inibitórios não 
conseguem atuar. Além deles temos a redução de dois 
neurônios inibitórios: GABA e serotonina. Deixando os 
neurônios excitatórios livres para atuar na alça 
corticoestriadotalamocortical. 
 
 
 
 
 
Fármacos ansiolíticos 
• Antidepressivos (ISRS e IRSN) – antidepressivos são 
primeira escolha para tratamento da ansiedade 
crônica; 
• Benzodiazepínicos (↑ ação do GABA); 
• Agonista 5-HT1A (Buspirona); 
• Ligantes α2δ (gabapentina e pregabalina – não 
aprovados no Brasil); 
• Barbitúricos; 
• Antipsicóticos atípicos; 
• Antagonistas de receptores β-adrenérgicos – não 
vão tratar a ansiedade e sim o sintoma, podendo 
ser administrado na ansiedade aguda. 
O tratamento vai variar de paciente para paciente. 
antidepressivos 
Como todo antidepressivo, ele vai demorar para iniciar 
seus efeitos (4-6 semanas). 
Em associação, para ajudar o paciente com seus sinais 
e sintomas da ansiedade, pode ser administrado um 
benzodiazepínico até o momento em que o 
antidepressivo começar a fazer efeito de fato. 
Antes das 4 semanas já é indicado iniciar o desmame 
do benzodiazepínico. 
São mais efetivos no tratamento do TAG, fobias, 
transtorno da ansiedade social, distúrbio do estresse 
pós-traumático e TOC. 
Um perfil de efeitos adversos mais baixo favorece o uso 
dos ISRS, além de reduzir a depressão, que está 
frequentemente associada à ansiedade. 
• Inibidores seletivos da recaptação de serotonina 
(ISRS): escitalopram e paroxetina; 
• Inibidores da recaptação de serotonina e 
noradrenalina (ISRSN): venlafaxina e duloxetina. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Bianca Louvain 
 
 
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ISRS 
Provoca aumento inicial de 5-HT (serotonina), 
causando uma estimulação de autorreceptores 5-
HT1A, o que provoca inibição da síntese e liberação de 
5-HT. O aumento da estimulação dos autorreceptores 
5-HT1A causa dessensibilização ou infrarregulação 
destes receptores. Após a infrarregulação dos 
receptores 5HT1A somatodendríticos, não há mais 
inibição do fluxo de impulsos no neurônio 
serotoninérgico, causando grande liberação de 5-HT no 
terminal axônico. 
 
ISRSN 
Doses maiores, maior inibição da recaptação de NA: 
provoca aumento inicial de NA, que estimula os 
autorreceptores pré-sinápticos e reduz a liberação de 
NA. O aumento da NA na fenda, dessensibiliza os 
receptores pós-sinápticos, diminuindo a atividade 
noradrenérgica e consequentemente os sintomas da 
ansiedade. 
• Nos receptores adrenérgicos pré-sinápticos 
teremos autorreceptores que inicialmente são 
estimulados e reduz a liberação de noradrenalina. 
O aumento da noradrenalina na fenda, com o 
tempo, dessensibiliza os receptores pós-sinápticos, 
diminuindo a atividade noradrenérgica e 
consequentemente os sintomas da ansiedade. 
Excesso de NA cursa com pesadelos, estado de 
hiperexcitação e ataques de pânico, além de reduzir a 
eficiência do processamento de informações no córtex 
pré-frontal e no circuito CETC (preocupação). Sudorese 
e aumento da PA podem ser observados. 
Dessa forma, gera um processo inicial de piora pela 
recaptação da NA (aumento de PA, sudorese) e 
posterior melhora (processo adaptativo neuronal). 
É recomendado iniciar o tratamento com ISRS. 
As duas classes terão piora, mas o ISRSN terá uma piora 
pior. As duas classes inibem o transportador. 
• NAT – transportador da noradrenalina; 
• SET – transportador da serotonina. 
Agonista parcial 5-HT1A 
• Buspirona. 
É um agonista, isto é, é uma substância que mimetiza 
a ação de uma substância endógena que, nesse caso é 
a serotonina. No entanto, é um agonista parcial e, 
dessa forma, não ativa tantos receptores como um 
agonista total. 
Por ser um agonista parcial, seus efeitos não serão 
imediatos. 
Eficaz no transtorno da TAG, mas ineficaz no 
tratamento das fobias e nos estados de ansiedade 
grave. 
A buspirona não tem seus efeitos pela ativação dos 
receptores propriamente dito e sim pela ativação dos 
autorreceptores da serotonina – já que ela mimetiza 
essa serotonina. No entanto, essa constante ativação 
induz dessensibilização dos receptores. 
• Efeito: dessensbilização dos autorreceptores. 
Mecanismo de ação: o aumento do agonista 5-HT na 
fenda, dessensibiliza ou infrarregula os 
autorreceptores 5HT1A somatodendríticos. Essa 
dessensibilização leva a um feedback negativo 
(inibindo a inibição da liberação de 5-HT). Com isso, há 
liberação de 5HT no terminal axônico. Em função disso, 
acredita-se que sua ação seja devido a fenômenos de 
adaptação nos receptores, e não pela ocupação 
imediata de receptores 5- HT1A. Como resultado 
ocorre aumento da atividade serotoninérgica nas 
projeções para amígdala, córtex pré-frontal, estriado e 
tálamo. 
 
O início de ação, assim como o dos antidepressivos, é 
demorado. 
Não causa dependência e abstinência, além de não 
interagir com o álcool e benzodiazepínicos. 
Efeitos adversos: tonturas, náuseas, cefaleias, mas não 
sedação ou perda de coordenação (menos incômodos 
que os dos BDZs – vantagem para idosos). 
 
 
 
BiancaLouvain 
 
 
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Benzodiazepínicos 
O GABA é necessário para que os BZ executem seus 
efeitos, isso porque o BZ é modulador alostérico 
positivo do receptor GABA-A. Portanto, aumentam a 
sensibilidade do receptor GABA-A pelo 
neurotransmissor GABA. 
• Os BZD não abrem canal de Cl “sozinhos”; 
• Aumentam a frequência de abertura do canal de Cl. 
Nos transtornos de ansiedade há redução da ação do 
GABA. eu efeito ansiolítico é através do aumento da 
ação do GABA na amígdala, córtex pré-frontal e nas 
alças CETC. 
2 moléculas de GABA precisam se ligar no receptor em 
associação com o BZ, aumentando a frequência de 
abertura do canal e, quanto mais ela se abrir, maior a 
hiperpolarização por entrada de cloreto. 
 
No GABA-A é formado por 2 unidades de proteína α, 2 
proteínas β e 1ɣ e, como existem diversos subtipos 
dessas proteínas, pode existir diversas combinações e 
consequente receptores. 
• Subunidade α2β3γ2: ansiolítico (predominante no 
córtex, hipocampo, estruturas límbicas) 
• Subunidade α1β2ɣ2: hipnótico/sedativo 
(predominantes no cerebelo, hipotálamo e córtex) 
São as α que fazem diferença na ação que vai ocorrer. 
A α1 vai gerar efeito inibitório com indução do sono. Sefor α2, a ação inibitória trará um efeito ansiolítico. 
Como os BZ não são seletivos para receptores, eles 
atuam como ansiolítico e hipnótico. 
usos clínicos 
Não deve ser usado como tratamento de ansiedade 
crônica. É de primeira linha para o tratamento em 
emergência de crise de ansiedade. 
• Indução e manutenção do sono; 
• Pré-medicação antes da cirurgia; 
• Efeito anticonvulsivante; 
• Redução do tônus muscular (diminuição da 
excitabilidade dos reflexos espinhais). 
 
 
 
efeitos adversos 
• Sonolência, diminuição do estado de alerta e 
tempo de reação retardado, amnésia anterógrada 
(ligação dos BZDs aos receptores GABA-A que 
contêm a subunidade α5, especialmente no 
hipocampo) e problemas de memória (dificuldade 
de encontrar palavras). 
Como o BZ é um depressor do SNC e o álcool também, 
eles não devem ser administrados juntos. 
principais benzodiazepínicos 
FÁRMACO 
DURAÇÃO 
TOTAL 
INDICAÇÃO 
Midazolam Ultracurta <6h 
Hipnótico, usado 
como anestesico IV 
e anticonvulsivante 
Lorazepm e 
temazepam 
Curta 12-18h 
Ansiolítico, 
hipnótico e 
anticonvulsivate 
Alprazolam Média 24h 
Ansiolítico e 
antidepressivo 
Diazepam Longa 24-48h 
Ansiolítico, 
relaxamente 
muscular e 
anticonvulsivante 
(lorazepam) 
Flurazepam Longa 
Ansiolítico e 
hipnótico 
Clonazepam Longa 
Anticonvulsivante e 
ansiolítico 
(principalmente 
mania) 
 
Duração total de ação (prova): todos atuam da mesma 
forma, diferenciando entre si pela duração de ação que 
pode ser longa ou curta. 
 
• São bem absorvidos quando administrados 
oralmente, alcançando o pico de concentração 
plasmática em cerca de 1h; 
• Metabolização hepática (cuidado em paciente com 
insuficiência hepática) e excretados na urina; 
• Alguns formam metabólitos ativos que prolongam 
sua meia-vida; 
• A captação dos BZDs ocorre rapidamente no 
cérebro e em outros órgãos (IV ou oral); 
• Cruzam a barreira placentária e são secretados 
pelo leite materno. 
benzodiazepínicos em idosos 
BZD em idosos: não pode! 
Em idosos, o aumento da lipossolubilidade e a redução 
da depuração do fármaco podem resultar em maior 
sedação e grau de comprometimento psicomotor, 
causando elevações das concentrações plasmáticas da 
droga no organismo. 
 
 
BiancaLouvain 
 
 
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Se for prescrever, não pode ser usada a mesma dose 
que um adulto porque o idoso, pelo aumento da 
lipossolubilidade, absorve mais e, dessa forma há 
maior risco de quedas, sonolência exagerada, confusão 
mental e amnésia. 
toxicidade por benzodiazepínicos 
Seu índice terapêutico é alto, sendo difícil a 
intoxicação. Normalmente gera sono prolongado. 
Se a intoxicação for por BZD + outro depressor do SNC 
(álcool e barbitúricos), isso pode ser letal por 
depressão das funções cardíacas e depressão das 
funções respiratórias. 
Nesses casos, usamos o antagonista competitivo dos 
receptores GABA-A (flumazenil), que vai reverter os 
sintomas. 
• Indicação: reversão dos efeitos inibitórios centrais 
dos benzodiazepínicos. Utilizado para reverter os 
efeitos sedativos em pequenos procedimentos e 
para reverter efeitos potencialmente perigosos 
dos benzodiazepínicos, como a depressão 
respiratória. 
Apesar de ser antagonista, não é recomendado para o 
tratamento de dependência de benzodiazepínicos nem 
para o tratamento da síndrome de abstinência de 
benzodiazepínicos. 
Os BZD podem ser usados como indutor de sono, sem 
que passe 4 semanas, já que não pode ser usado de 
maneira crônica. 
hipnóticos 
O sono segue uma arquitetura, onde há 2 
componentes, o sono NREM e o sono REM. Fazemos de 
4 a 6 ciclos NREM e REM (cada ciclo dura em torno de 
90 minutos, mas o sono REM tem duração de 20 
minutos). 
 
A dissonia é a insônia com dificuldade para dormir ou 
para permanecer dormindo, o que afeta a qualidade 
e/ou quantidade do sono, levando a prejuízos no dia 
seguinte, como indisposição, cansaço e dificuldade de 
concentração. 
Alguns critérios para o diagnóstico de insônia: 
• Insatisfação com a quantidade ou qualidade do 
sono associada a dificuldade para iniciar, 
dificuldade para manter ou despertar precoce; 
• Prejuízo no funcionamento de diversas áreas, seja 
social, profissional, acadêmico ou 
comportamental; 
• Ocorre pelo menos 3x por semana, permanecendo 
por pelo menos três meses; 
• Não é atribuída a efeitos de substâncias; 
• Não há outra comorbidade que explique a insônia. 
O tempo de sono não é indicativo de qualidade de 
sono. 
Uma característica muito importante é que os 
fármacos para tratamento de insônia não podem 
interferir com o sono REM. Mas, maioria dos fármacos 
hipnóticos reduz a proporção do sono REM (zolpidem 
afeta menos). A interrupção artificial do sono REM 
causa irritabilidade e ansiedade, mesmo que a duração 
total do sono não tenha sido reduzida. 
Apresentam tolerância e dependência (maior para os 
BZDs do que para os fármacos Z) e sua interrupção 
pode levar a insônia a rebote. 
A vigília é regulada pela histamina e o sono é regulado 
pelo GABA. Enquanto um está alto, o outro está baixo. 
Esse circuito é regulado pela melatonina. 
• ↑ histamina ↓ GABA: acordado; 
• ↑ GABA ↓ histamina: dormindo. 
benzodiazepínicos 
• BZD de ação curta: lorazepam e temazepam. 
Reduzem o tempo de latência para o sono e aumentam 
a duração do sono no estado natural ao aumentar a 
frequência de abertura do canal de cloreto. 
• Diminuem a latência do sono, o número de 
despertares e o tempo gasto no estágio 1. 
Aumentam o tempo gasto no estágio N2 (o que 
permanecemos mais tempo). Diminuem sono 
REM, porém o número de ciclos de sono REM 
aumenta. 
Causam tolerância/dependência e levam a insônia 
rebote. 
 
 
 
 
 
 
 
BiancaLouvain 
 
 
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Fármacos Z 
• Zolpidem, zopiclona, zaleplona e eszoplicona 
(usado no tratamento prolongado de insônia com 
mais de 12 meses. Meia vida: 6h) 
São fármacos agonistas seletivos dos receptores de 
GABA-A. Mecanismo semelhante, mas com estrutura 
não-BZD, ou seja, interagem seletivamente com os 
receptores GABA-A que contém subunidades α1 e 
modula a abertura do canal de Cl. 
É tratador como um agonista, mas é um modulador da 
abertura do canal de cloreto. 
• Ações: diminuem a latência do sono, prolongam a 
fase 2 do sono e reduzem as outras fases, reduzem 
o número de despertares noturnos e aumentam o 
tempo total de sono, melhorando a sua qualidade 
como um todo. Na dosagem recomendada, tem 
menor interferência no estágio N3 e no sono REM 
do que os BZDs. 
• Efeitos adversos: são raros, mas pode ter insônia 
de rebote quando há interrupção abrupta, a 
administração muito tarde à noite dá sedação 
matutina, retardo dos tempos de reação e amnésia 
anterógrada e sonambulismo (se administrar e não 
se deitar). 
A maioria dos efeitos adversos está relacionada à dose. 
Grandes superdosagens não provocam depressão 
respiratória grave. 
Tem pouco efeito sobre os estágios do sono nos 
indivíduos normais (sem distúrbio do sono). 
São hipnóticos de ação ultra-curta, não são ansiolíticos. 
Seu início da ação é em torno de30 minutos 
Causa tolerância e dependência menor que os BZDs. 
barbitúricos 
Barbitúricos aumentam o tempo que o canal de cloreto 
fica aberto e, em altas concentrações, ativam direto o 
receptor GABA-A. 
• Fenobarbietal e tiopental. 
BZD aumenta a frequência de abertura e o barbitúrico 
aumenta o tempo. 
Assim como os BZDs, apresentam efeito ansiolítico e 
hipnótico. 
Foram os primeiros ansiolíticos usados, mas, hoje em 
dia, são pouco usados como hipnótico e ansiolítico. São 
mais usados para tratamento da epilepsia e indução de 
anestesia geral. 
agonistas de receptores MT1 e MT2 
O benefício não é produzir sono imediatamente e sim 
regular o ciclo de dormir e acordar. 
• Rameleona, melatonina e tasimelteona. 
 
BiancaLouvain