Hematologia T1 - Hematopoese

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Hematopoese 
 
Sangue: único tecido líquido presente no organismo. 
-Localização: o sangue é transportado pelo sistema circulatório e chega a todos 
os outros tecidos onde é necessário. Gerado pela célula tronco hematopoiética e 
sofre renovação constante e auto-regulação. 
-Função: transporte de gases (hemácias), defesa (leucócitos), hemostasia e 
homeostasia. 
➔ Hemostasia: em casos de danos a vasos sanguíneos as plaquetas vão 
promover o primeiro fechamento da ferida e também liberar sinais para 
ativação de algumas proteínas, além da ativação da cascata de coagulação. 
➔ Homeostasia: Manutenção do pH e manutenção da temperatura. 
-Componentes: 
Fração líquida: 55% volume, 90% água, 10% proteínas, hormônios e nutrientes. 
Fração celular: hemácias, leucócitos, plaquetas (elementos figurados). 
 
 
 
 
 
Elementos figurados: 
-Hemácias: 
➔ Células anucleadas. 
➔ Disco bicôncavo (gera um alo 
branco no meio por conta da 
concentração das hemoglobinas 
- coloração vermelha) nas 
extremidades. 
➔ 100-120 dias de meia-vida. Após 
o tempo de meia vida, essas 
células ficam envelhecidas e são 
retiradas pelo baço. 
➔ 7-9 um. 
➔ Transporte de gases 
respiratórios. 
 
Leucócitos: existem 5 tipos. Com exceção do linfócito, todos os leucócitos após 
seu tempo de meia vida na circulação, eles saem em direção aos tecidos para 
realizarem suas funções celulares e não retornam à circulação. 
 
-Neutrófilos: 
➔ Polimorfonucleares. 
➔ Multilobulados/segmentados. (núcleo 
único com vários lóbulos) 
➔ Granulação primária e secundária. 
➔ 12 horas de meia-vida. 
➔ 12-15 um. 
➔ Resposta inflamatória (fagocitose). 
-Eosinófilos 
➔ Polimorfonucleares. 
➔ Multilobulados/segmentados. 
➔ Granulação secundária (grânulos maiores e 
mais intensos) 
➔ 18 horas de meia-vida. 
➔ 12-17 um. 
➔ Infecções por parasitas e alergias. 
(reações de hipersensibilidade) 
-Basófilos 
➔ Polimorfonucleares (mas não dá para ver 
por conta dos grânulos) 
➔ Multilobulados/segmentados. 
➔ Granulação secundária. 
➔ 18 horas de meia-vida. 
➔ 15-17 um. 
➔ Infecção por parasitas, bactérias 
(principalmente gram-negativas) e vírus, 
além de alergias. 
 
Monócitos 
➔ Mononucleares (sofre invaginação). 
➔ O citoplasma é rico em lisossomos. 
➔ 1 dia de meia-vida. 
➔ 12-15 um. 
➔ Resposta imune inata e adquirida (apresentação 
de antígeno). 
 
 
-Linfócitos 
➔ Mononucleares. 
➔ Heterogeneidade morfológica. 
➔ Meses e anos de meia-vida. (Após saírem 
em direção aos tecidos, os linfócitos 
podem ser absorvidos pelo sistema 
linfático e voltar para a circulação) 
➔ 6-15 um. 
➔ Resposta imune celular e humoral. 
 
 
 
-Plaquetas 
➔ Fragmentos de célula, do 
megacarócito. 
➔ Mitocôndrias, grânulos de 
glicogênio, ⲁ e elétron-densos. 
➔ 7 dias na circulação. (retiradas 
no baço quando envelhecidas 
assim como os hemáceas) 
➔ 1,5 - 3,5 um. 
➔ Hemostasia primária. 
 
 
 
 
 
 
-O organismo produz cerca de 5x1011 células/dia. (1x1011 hemácias e plaquetas, 
2-2,5x1011) 
 
Essa alta taxa de renovação serve para manter um número constante de 
células, levando em conta a meia-vida das células. 
 
-Em caso de necessidade metabólica do aumento dessa produção o aumento 
pode chegar a 5-10x o valor normal. 
-Esse processo de produção das células sanguíneas é chamado de Hematopoese. 
O sistema é complexo e organizado e vai ser regulado por moduladores de 
produção que podem ser estimuladores ou inibidores. 
-A quantidade de células na circulação vai se basear na balança entre produção e 
destruição (retirada). 
 
 
Célula tronco hematopoiética 
 
 
 
-De forma geral as células tronco têm alto potencial de diferenciação e 
reprodução. 
-Uma CÉLULA TRONCO TOTIPOTENTE é capaz de originar todas as células 
produzidas no organismo (o zigoto é a única existente). 
- Uma célula tronco pluripotente é capaz de originar células de vários 
tecidos dentro do tecido germinativo, mas não de todos eles. 
- Uma célula tronco multipotente é capaz de produzir somente células do 
próprio tecido. 
 
- Célula totipotente pode originar todos os tecidos orgânicos. 
- Célula tronco pluripotente é capaz de originar diversos tecidos dentro do 
tecido germinativo, mas não todos! 
- Célula tronco multipotente só produz células do próprio tecido! 
 
 
- Da gástrula se origina a ectoderme, mesoderme, endoderme 
 
-Derivada da mesoderme, a célula tronco 
hemangioblasto é pluripotente e origina a célula 
tronco hematopoiética que por sua vez é 
multipotente. 
 
-A célula tronco hematopoiética adulta tem as 
seguintes características: 
➔ Células indiferenciadas morfologicamente. 
➔ Auto-renovação. 
➔ Alta-capacidade mitótica. 
➔ Capacidade de diferenciação. 
➔ Renovação do tecido lesado. 
➔ Regulação de todas essas funções. 
➔ A caracterização é feita pela imunofenotipagem por citometria de fluxo. 
-CTH - Imunofenotipagem: procura por antígenos de membrana que agem como 
um RG. 
➔ Funções conhecidas ou não. 
➔ Estruturas diferentes 
➔ Expressão variada. 
-Conforme essas células vão se diferenciando, elas perdem os marcadores 
(antígenos) da célula tronco até se tornar uma célula madura e expressar os 
marcadores da célula diferenciada. 
 
 
 
 
 
PRINCIPAL PAPEL DA FENOTIPAGEM SANGUÍNEA É DIAGNOSTICAR 
LEUCEMIAS, POIS OS ANTÍGENOS DE SUPERFÍCIE PERMITEM 
DISTINGUIR ENTRE AS CÉLULAS E SEUS GRAUS DE DIFERENCIAÇÃO! 
 
 
 
 
Ontogenia do sistema hematopoiético 
-Durante a fase embrionária as células tronco hematopoiéticas se localizam na 
região para-aórtica no saco vitelino. Conforme ocorre o desenvolvimento fetal 
essas células migram para o fígado, e algumas no baço onde permanecem por boa 
parte da gestação. No final dessa gestação a célula tronco migra para o interior 
dos ossos (medula óssea) onde permanece até o fim da vida. O timo também 
passa a sediar a diferenciação final dos linfócitos. 
 
-Hematopoese fetal primitiva: período onde as células tronco estão localizadas 
no saco vitelino e no eixo para-aórtico. No saco vitelino ocorre a formação de 
células eritróides. Leucócitos não são necessários no começo 
-Hematopoese fetal definitiva: Quando ocorre a migração para o eixo AGM 
(aorta-gônado-mesonéfron), que se dá a partir do 18° dia da gestação, a célula 
tronco começa a se diferenciar e gerar precursores e progenitores que vão 
originar as células sanguíneas. A maior parte se passa no fígado e baço (hepática 
e esplênica) e a partir do ⅘ mês até o nascimento vai ocorrer na medula óssea, e 
persistir até a fase adulta. Após o nascimento somente a hematopoese medular 
ocorre, e é capaz de gerar todas as linhagens celulares. 
 
 
 
Hematopoese: sítios de produção 
-Crianças: todo o esqueleto é hematopoeticamente ativo. 
-Adolescência: medula vermelha (ativa) inicia restrição aos poucos, 
concentrando-se no esqueleto axial. 
-Adultos: restringe-se ao esqueleto axial; parte da medula vermelha (50%) é 
substituída por medula amarela (composta por adipócitos). 
-Velhice: medula amarela. 
 
Órgãos linfo-hematopoiéticos 
-Órgãos primários: medula óssea e timo (só considerado pois é onde acontece a 
maturação final dos linfócitos). 
-Órgãos secundários: baço, linfonodos e tecidos linfóides dispersos. nesses 
locais ocorre a 
proliferação de 
linfócitos maduros por 
contato antigênico. 
-Medula óssea: 
No meio das trabéculas 
ósseas se instalam 
todas as células do 
sistema hematopoiético. 
As células 
hematopoiéticas são: a 
célula-tronco 
hematopoiética, todas 
as etapas maturativas 
por qual ela passa e as 
células maduras. 
 
 
Dentro da medula óssea ocorre a formação do microambiente medular que é 
o conjunto de todas as características celulares e extracelulares que 
interagem entre si permitindo a produção de células sanguíneas. 
Cada linhagem de células sanguíneas é produzida dentro do microambiente 
medular, mas como cada linhagem não é produzida da mesmaforma, existem os 
nichos medulares que são regiões histo-anatômicas que suportam a 
hematopoese, que é diferencial para cada linhagem e depende de 
características fenotípicas e funcionais. 
 
Células tronco são produzidas em intimo contato com a parte mais interna do 
osso, no endóstipo. 
Leucócitos são produzidos ao longo das trabéculas, pois os leucócitos realizam 
diapedese, assim migram através da matriz da medula chegando aos vasos e indo 
para a circulação. 
Hemácias e plaquetas são produzidas na região perivascular, de vasos e capilares, 
isso pois não tem capacidade de migração, assim é mais fácil que cheguem a 
circulação. 
 
 
 
-As células estromais regulam a hematopoese pelo contato direto entre as 
células. 
➔ Célula hematopoética - célula hematopoética. 
➔ Célula hematopoética - célula estromal. 
➔ Célula estromal - célula estromal. 
-A Matriz extracelular ajuda a regular a hematopoese pela interação célula-
matriz: 
➔ Parênquima de sustentação. 
➔ migração celular. 
➔ Localização de fatores de crescimento. 
-Os fatores solúveis auxiliam na produção das células sanguíneas e permitem a 
essas células-tronco a se diferenciar, proliferar até gradativamente gerar as 
outras células sanguíneas. Algumas citocinas são responsáveis pela produção de 
uma linhagem específica. 
 
-Coleta de medula óssea: 
➔ A medula óssea pode ser coletada por uma punção da crista ilíaca, na qual 
é feito um aspirado da medula óssea, que nos permite avaliar o próprio 
aspirado da medula e o aspecto morfológico das células precursoras 
hematopoéticas, assim como uma biópsia que permite a avaliação 
histológica da medula óssea. 
 
 
-Timo: 
➔ recém nascido chega a 
cerca de 30g, aumenta 
até a puberdade, e 
começa então a 
regredir até chegar a 
10g no idoso. 
➔ maturação dos 
linfócitos T até o 
estágio de pró-
linfócitos, que migram 
para outros tecidos 
linfóides, onde se 
tornam ativos para a resposta imune. 
➔ da origem a linfócitos T maduros, que vão fazer o reconhecimento do 
organismo para saber identificar o que é próprio do organismo (self) ou 
material estranho (non self). 
➔ produção de fatores de desenvolvimento e proliferação de linfócitos T 
(timosina alfa-1, timopoetina, timulina e o fator tímico humoral). 
 
-Baço: 
➔ cerca de 150g. 
➔ “filtro” do sangue 
(recolhe hemáceas 
e plaquetas 
envelhecidas). 
➔ polpa branca 
(constitui um 
quarto do órgão): 
tecido linfóide. 
➔ polpa vermelha: 
tecido vascular, 
eritrócitos e leucócitos. 
➔ Importância no sistema imune: contato de linfócitos com ags estranhos - 
linfócitos B. 
 
-Linfonodos: 
➔ “filtram” a linfa, removendo 
bactérias, vírus, restos 
celulares. 
➔ drenam o líquido intersticial. 
➔ revestidos de cápsula de tecido 
conjuntivo, que emite ramos 
internos, dividindo os linfonodos 
em lóbulos incompletos. 
➔ dividido em zona cortical, 
paracortical e medular. 
➔ córtex e paracórtex: folículos 
ricos em linfócitos B em 
processo de maturação; alguns 
possuem um centro germinativo. 
➔ paracórtex: região de linfócitos T. 
➔ região medular: linfócitos B e T, plasmócitos e macrófagos. 
 
CTH - Célula-tronco hematopoética 
-Sabendo que a célula é morfologicamente indiferenciada, é possível fazer sua 
identificação pela sua fenotipagem (antígenos) e pela sua função. 
 
-A função é Célula capaz de restaurar a linfo-mielopoesede (hematopoese 
como um todo) um animal letalmente irradiado. Embasamento do transplante 
de medula. 
 
 
 
A CTH tem algumas características intrínsecas como: auto renovação, 
comprometimento, diferenciação e maturação. 
 
 
-Auto renovação: Proliferação da CT originando outra célula igual a ela. 
➔ Divisão simétrica: CTH sofrendo mitose originando células filhas iguais a 
ela. 
➔ Divisão assimétrica: CTH prolifera entrando em mitose gerando duas 
células filhas das quais uma é igual a ela e a outra não. 
 
Potencialidade: capacidade 
da célula de gerar qualquer 
uma das linhagens sanguíneas. 
Mediante a sinais internos, a 
célula vai saber se precisa se 
diferenciar ou proliferar. 
Porém isso só acontece 
mediante aos sinais externos. 
De forma geral, a CTH tem 
capacidade de fazer tudo mas 
precisa receber a ordem. 
 
 
 
É possível uma célula tronco proliferar e não diferenciar, mas 
toda vez que a célula diferencia ela prolifera! 
 
➔ a CTH tem alta capacidade de proliferação e diferenciação mas na 
maior parte do tempo a célula se encontra em G0 (quiescente). 
 
➔ Por conta dessa alta capacidade de 
proliferação, a mitose e o ciclo 
celular da CTH são grandes alvos 
para o diagnóstico de doenças 
hematológicas como leucemias. A 
identificação diagnóstica é feita a 
partir do cariótipo, ou seja, o 
conjunto de cromossomos da CTH. 
Para fazer o cariótipo convencional, 
os cromossomos obrigatoriamente 
têm que estar em metáfase. 
Quando os cromossomos estão em qualquer fase do ciclo celular, o 
cariótipo pode ser avaliado por uma técnica FISH (hibridização 
fluorescente em situ). 
 
Comprometimento: comprometimento gênico - ativação e/ou silenciamento 
gênico sem necessariamente ocorrer alteração fenotípica. Baseado nos 
estímulos recebidos pelo microambiente a CTH já sabe pra que linhagem ela 
vai se diferenciar sem começar a fazer as alterações fenotípicas. 
 
-DIFERENCIAÇÃO Após o recebimento dos sinais e o comprometimento. 
Variações QUALITATIVAS no fenótipo celular que surgem em decorrência da 
síntese de novos produtos gênicos. Diferenciação terminal: a célula já possui 
todas as características de uma certa linhagem e desse ponto em diante a célula 
não se diferencia mais. 
 
-MATURAÇÃO: variações QUANTITATIVAS no fenótipo celular ou de 
proteínas constituintes e que permitem a competência funcional da célula. 
Quando a célula atinge a diferenciação terminal ela só vai amadurecer, pois não 
tem capacidade de gerar células de outras linhagens, somente daquela. A 
maturação é um aumento nas proteínas expressas que permitem a célula a ganhar 
função. 
 
-Todos esses processos de diferenciação são gradativos e dessa forma se 
perdem marcadores para se ganharem outros das células de linhagens alvo. 
Porém, alguns marcadores são comuns a mais de uma linhagem, dessa forma, não 
é possível ter certeza para qual linhagem a célula em diferenciação vai seguir. 
 
-A produção de células sanguíneas obedece uma hierarquia. A CTH recebe 
estímulos do microambiente e se compromete. Essas células comprometidas por 
sua vez vão se diferenciando em células progenitoras dessa linhagem, que vão 
resultar na diferenciação terminal. Gerando então as células maduras que 
realizam as funções. A hierarquia significa que todas essas etapas são seguidas 
nessa sequência, de uma forma que a etapa seguinte é sempre subordinada à 
etapa anterior, ou seja, nenhuma etapa pode ser pulada. Somente em leucemias 
agudas que ocorre a perda dessa hierarquia e do escalonamento maturativo. 
Cada etapa da pirâmide tem uma maior quantidade de células existentes que 
a anterior (escalonamento 
maturativo). É um sistema 
plástico e responde 
rapidamente aos estímulos. 
 
-A hematopoese pode ser 
dividida então em 3 
compartimentos: 
➔ Células-tronco 
➔ Células progenitoras 
(células comprometidas 
e em diferenciação). 
➔ Células em maturação (proliferam e amadurecem) e células maduras 
(funcionais - maturação implica no ganho de função). 
 
-O controle da hematopoese é feito por uma interação de estímulos externos 
e programas reguladores intracelulares. Esses estímulos externos são 
entregues pelo microambiente indutor da hematopoese, pelo contato célula-
célula, interação com a matriz extracelular e interação com fatores 
solúveis. Esse controle molecular é bem definido e rigoroso e é feito por 
citocinas e fatores de crescimento, assim como por fatores de transcrição. 
-Fatores de transcrição são proteínas que se ligam a elementos responsivosno interior das células que promovem ou inibem a transcrição de genes. 
 
 
 
Rotina laboratorial: 
-Hemograma permite analisar 
as células maduras. 
-Aspirado de medula óssea: 
análise de células 
precursoras (células em 
diferentes etapas de 
maturação) 
-Para uma avaliação mais 
profunda é feito um ensaio 
de formação de colônias que 
vai analisar as células 
progenitoras. 
-Para avaliar o funcionamento das CTH é feito um ensaio em modelos animais 
(irradiação para destruição das células sanguíneas do animal, implantação da CTH 
e observar se ocorre o repovoamento das células sanguíneas que indica CTH 
funcional.