Antidepressivos

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Antidepressivos
DEPRESSÃO
· Depressão maior (unipolar)
· Depressão bipolar (maníaco-depressiva)
ANSIEDADE
· Transtorno da ansiedade generalizada (TAG)
· Transtorno obsessivo-compulsivo (TOC)
· Transtorno do pânico 
· Transtorno do estresse pós-traumático (TEPT)
· Fobia social
· Fobias específicas
· Estresse agudo 
FISIOPATOLOGIA DA DEPRESSÃO MAIOR
HIPÓTESE AMINÉRGICA
· Teoria monoaminérgica: depressão associada com a deficiente da serotonina, noradrenalina e dopamina
· Deficiência no córtex e sistema límbico
· Déficit de monoaminas seriam responsáveis pelos sintomas de depressão responsáveis pelo humor deprimido
· Imipramina usada para esquizofrenia, foi observada que elevava o humor dos pacientes bloqueio do sistema de recaptação da serotonina; produz um metabolito desipramina (bloqueio da bomba de recaptação da noradrenalina); aumenta os neurotransmissores serotonina e noradrenalina no espaço extracelular tem capacidade maior de ativar os receptores da serotonina e noradrenalina
· Iproniazida: utilizada pra tuberculose, efeitos + no humor, inibe a MAO e impede a degradação da serotonina/noradrenalina/dopamina melhora dos sintomas depressivos 
· Antihipertensivo reserpina: desenvolviam sintomas da depressão inibe o transportador vesicular monoaminas, impedem que a S/N/D entrem na vesícula sináptica e sejam armazenadas; ficam no citosol da célula e são degradadas pela MAO mitocondrial depleção de monoaminas; efeitos depressivos nos pacientes hipertensos
· Achados sugerem que os sistemas monoaminérgicos estão envolvidos na patogenia da depressão
· DROGAS que aumentam a concentração de S/N melhoram os sintomas da depressão
· Terapia de efeito continuo demora ¾ semanas para apresentar melhora: efeitos terapêuticos tardios
· Antidepressivos: aumentam os níveis de neurotransmissores na fenda diminuição da descarga neuronal da liberação do neurotransmissor (retroalimentação inibitória); inibem bomba de recaptação; ativação de receptores pré-sinápticos (5-HT1A e ALFA2 ADRENERGICOS) enviam mensagens para o neurônio parar de mandar neurotransmissor; promove uma diminuição da síntese de N/S
· Com o tempo ocorre uma diminuição da expressão desses receptores pré-sinápticos (autorreceptores): sensibilidade
· Antidepressivos atuam aumentando neurogênese: hipótese neurotrófica
· SERT: recaptação da serotonina
· NET: recaptação da noradrenalina
· DAT: recaptação da dopamina
· Autorreceptores inibitórios: controle/regulação do neurotransmissor 5-HT1A/ALFA2-ADRENÉRGICOS
HIPÓTESE NEUROTRÓFICA
· Importante no papel dos fatores de crescimentos neuronal (fatores neurotróficos): BDNF (fator neurotrófico derivado do encéfalo) regulação da plasticidade e da neurogênese
· Depressão pode estar associada a perda do suporte neurotrófica: terapias antidepressivas estimulam a transcrição de genes que sintetizam BDNF
· Depressão geram perda do volume do hipocampo
· BDNF: aumentam o hipocampo com a administração de antidepressivos (que aumentam o BDNF)
· Glicocorticoides diminui os genes que levam a síntese do BDNF indivíduos com depressão tem um aumento nos níveis de glicocorticoides/ esteroides pós parto (depressão)
A sinalização das monoaminas aumenta a liberação de BDNF, que modifica a inervação monoaminérgica.
	CLASSES DE ANTIDEPRESSIVOS	
· TRICÍCLICOS 
· ISRS 
· IRSN 
· ISRN 
· IR DE MONOAMINAS (BUPROPIONA) 
· ANTAGONISTAS E AGONISTAS DE RECEPTORES 5-HT 
· AGONISTAS DE RECEPTORES MELATONINÉRGICOS
ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS
· Tratamento da depressão
· Não são considerados como primeira alternativa terapêutica pra depressão: muitos efeitos adversos
· Só serão utilizados quando não houver resposta significativas de outras classes
· Imipramina: desenvolvido para tratamento da esquizofrenia (antipsicótico) mas se mostrou eficiente pra depressão
· INIBE A CYP
REPRESENTANTES
· Amitriptilina
· Imipramina: preferencia S
· Clomipramina
· Desipramina
· Nortriptilina: específico da NE
· Maprotilina
· Doxepina 
OUTRAS INDICAÇÕES
· Ansiedades: transtorno de fobia, síndrome do pânico
· Profilaxia da enxaqueca: neurotransmissão da serotonina (envolvida na enxaqueca)
· Dor crônica neuropática neuropatia periférica, viral
MEDICAÇÕES ESPECIFICAS – INDICAÇÃO
· Clomipramina: tratamento do TOC
· Imipramina: tratamento enurese noturna
MECANISMO DE AÇÃO
· Inibem a bomba de recaptação de serotonina e noradrenalina
· Bloqueio da recaptação pelo bloqueio de transporte, sem ação na dopamina
· Permanência maior do neurotransmissor na fenda sináptica, ocorre maior ativação dos receptores respostas pós-sinápticas aumentadas 
· GRUPOS SECUNDÁRIOS: desipramina e nortriptilina bloqueiam preferencial a NET (noradrenalina)
· AMINAS TERCIÁRIAS: amitriptilina, Imipramina, Clomipramina bloqueiam preferencialmente SERT (serotonina) mas tambem NET
· Triciclos: possuem biodisponibilidade baixa; possuem metabolismo ativo; tempo de ação longa;
EFEITOS ADVERSOS MAIS SIGNIFICATIVOS
· Devido a sua capacidade se ligar a outros receptores gerando efeitos adversos
· São antagonistas a receptores H1, muscarínicos e alfa1
· RECEPTORES H1 (HISTAMINA) efeitos anti-histamínicos
· Antagonistas/bloqueiam a ação da histamina; 
· Geram: sedação, ganho de peso e confusão mental
· Indicados a serem tomados a noite pois podem causar sedação
· RECEPTORES MUSCARÍNICOS
· Efeitos atropina
· Boca seca; taquicardia; retenção urinaria; confusão; alucinação, ânsia 
· RECEPTORES ALFA 1 ADRENÉRGICOS
· Sonolência, tontura, taquicardia
· Hipotensão ortostática: queda da PA em posição ortostática 
· Cuidado com pacientes idosos
· EFEITOS CARDIOTÓXICOS
· Devido a atuação sobre os canais de sódio, em doses maiores efeitos antiarrítmicos retardo da condução de impulsos
· Arritmias 
· SOBREDOSE Convulsão; coma; cardiotoxicidade
· INIBIÇÃO DO CITOCROMO P450 (enzima) influencia no metabolismo de diversas drogas
· TCAs (tricíclicos) + drogas metabolizadas pelo citocromo p450 (ex: BZD) terão sua velocidade de eliminação diminuída (efeitos mais prolongados)
· Cuidado com a associação 
· TCA + ETANOL OU SEDATIVOS HIPNOTICOS perigoso; depressão do SNC e respiratória que pode levar a morte
EFEITO COLATERAL GRAVE – RARO
· Síndrome Serotoninérgica 
· Outras drogas que atuam bloqueando a recaptação da serotonina acumulo de serotonina
· Elevação rápida dos níveis de serotonina overestimulação do SNC
· ASSOCIAÇÃO: TCAs + Outro antidepressivo que aumentam os níveis de serotonina (serotoninérgicos)
· MANIFESTAÇÃO CLÍNICA
· Aumento da temperatura
· Rigidez muscular
· Convulsão 
· Rosto avermelhado
· Agitação
· Coma
· TRATAMENTO CIPROEPTADINA ANTAGONISTAS RECEPTORES H-HT2 drogas que bloqueiam os receptores pós-sinapticos da serotonina (5-HT2)
INIBIDORES DA MAO
· Utilizados para tratamento da tuberculose foi observada melhora de humor Iproniazida
· Diminui a ação as MAO responsável pela oxidação das monoaminas (degradação metabólica) de forma a aumentar a concentração das monoaminas 
· MAO A: cérebro, intestino, placenta e fígado
· Serotonina e noradrenalina (principal substrato)
· Dopamina também, mas menos
· MAO B: cérebro, fígado, plaquetas
· Dopamina (principal)
· TRATAMENTO DA DEPRESSÃO MAIOR
· Segunda ou terceira linha, não são os principais
SÃO DIVIDIDOS QUANTO SUA SELETIVIDADE
NÃO SELETIVO (antidepressivos)
· Isocarboxazia; fenelzina; tranilcipromina
· Inibem MAO A e MAO B
· Aumentam os níveis de serotonina, noradrenalina e dopamina
· Somente esses serão utilizados antidepressivos
SELETIVO (Parkinson)
· Razagilina e seleginina
· Inibem a MAO B
· Aumentam os níveis de dopamina 
· Inibidores reversíveis 
· Usados para tratamentos de Parkinson 
EFEITOS ADVERSOS
· Hipotensão ortostática
· Ganho de peso
· Inibidores irreversíveis: efeitos sexuais
· Anfetaminas: insônia, inquietação
· Inibem a MAO central e no trato gastrointestinal função de metabolizar a tiraminas (proveniente de alimentos – queijos, vinhos); tiramina sera absorvida entrando no neurônio dopaminérgico aumentando a liberação de noradrenalina crise hipertensiva
· Crise hipertensiva: associação alimentares alimentosricos em tiraminas 
· Hipertermia 
· Aumento da PA
· Taquicardia 
· Arritmias
· Agitação 
INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTAÇÃO DE SEROTONINA – ISRS
· Terapia de primeira linha 
· Efeitos colaterais mais brandos 
· Maior afinidade pelo transportador de serotonina do que ao de noradrenalina (+SERT) maior seletividade
· Inibem a SERT
· AUMENTAM NÍVEIS DE 5-HT: dessensibilizam e param a inibição do feedback negativo (serotonina antes inibida sua produção agora passa a ser produzida novamente) 
· Usados para síndrome do pânico, TOC, ejaculação precoce, TEPT, ansiedade, transtornos alimentares
· Doses mais altas para tratar ansiedade, toc, transtorno do pânico...
REPRESENTANTES
· Fluoxetina: tempo de meia vida longo
· Sertralina
· Paroxetina
· Fluvoxamina
· Citalopram
· Escitalopram
EFEITOS ADVERSOS
· Sem efeitos anticolinérgicos, antimuscarínicos e antiadrenérgicos 
· ANSIEDADE: dosagem inicial
· INSÔNIA: dosagem inicial (agitação)
· DISTÚRBIOS GI: náusea, diarreia 
· DISFUNÇÃO SEXUAL: disfunção erétil, problema no orgasmo, diminuição da libido; tende a persistir durante todo o tratamento (reversível)
· SÍNDROME DA LIBERAÇÃO INAPROPRIADA DO HORMONIO ANTIDIURÉTICO 
· IDEAÇÃO SUICIDA (<25 anos)
· SÍNDROME SEROTONINÉRGICA: aumento das concentrações de serotonina geralmente quando associados
· ISRS + TRICICLICOS
· ISRS + INIBIDORES DA MAO
· Retirada de forma gradual para que não haja abstinência tempo de meia-vida curta (Tonturas, náuseas, vômitos, cefaléia)
· CITALOPRAM: aumenta intervalo QT (cardíaco)
· MUITOS SÃO CATEGORIA C: POTENCIAIS RISCOS TERATOGENIA
· CATEGORIA D PROBLEMAS CARDÍACOS CONGÊNITOS PAROXETINA
· OBSERVAÇÃO tricíclicos, inibidores das MAO e ISRS
· Podem causar mudança do estado de humor depressivo para mania em pacientes com transtorno bipolar
· FLUOXETINA, FLUVOXAMINA E PAROXETINA:
· Inibem citocromo p450 afetam metabolismo de diversas drogas diminuindo sua velocidade de eliminação
· Aumentam os níveis dessas drogas podendo causar toxicidade
INIBIDORES DA RECAPTAÇÃO DE SEROTONINA E NORADRENALINA – IRSN
· Não seletivos
REPRESENTANTES
· Sibutramina 
· Duloxetina 
· Venlafaxina 
· Desvenlaxina (metabólito da Venlafaxina)
· Milnaciprano: fibromialgia
· Levomilnaciprano
TAMBÉM USADOS PARA
· ANSIEDADE 
· PÂNICO 
· TEPT 
· TOC 
· DOR NEUROPÁTICA: fibromialgia 
· DULOXETINA: Incontinência urinária e Fibromialgia 
EFEITOS COLATERAIS
· Alta concentração de serotonina
· Insônia
· Náusea
· Disfunção sexual
· Inibição da recaptação da NE
· Dor de cabeça
· Aumento da pressão arterial 
· Sudorese
· Efeitos cardiovasculares
· PERIGO
· Síndrome serotoninérgica
A serotonina liga-se a vários receptores (como o 5HTA) e vai agir sobre o trato gastrointestinal, plaquetas, sistema cardiovascular, músculos esqueléticos, sistema nervoso central e comportamento.
· confusão,
· desorientação,
· agitação,
· irritabilidade,
· insônia 
· tremor
· ataxia
· hipotensão
· alucinações
· tonturas
· Indução suicida
· VENLAFAXINA inibição da enzima citocromo p450
· Diminui a velocidade de eliminação de drogas que são metabolizadas por essas enzimas quando administradas concomitantemente 
· Exemplo: BZD
· DULOXETINA hepatotoxicidade 
ANTIDEPRESSIVOS ATÍPICOS
· Usados quanto o paciente não responde a outras classes
· ANTAGONISTAS E AGONISTAS DE RECEPTORES 5-HT
REPRESENTANTES
· MIRTAZAPINA 
· TRAZODONA
· NEFAZODONA
· VILAZODONA
· VORTIOXETINA
· MIANSERINA
· BURPOPIONA
MIRTAZAPINA
· Especificidade maior pra subtipos de receptores
· Antagonista do autorreceptor alfa-2 pré-sináptico: sinalização inibitória para diminuir a liberação de neurotransmissor, como a mirtazapina inibe esse receptor ocorre um aumento de NE e S
· aumenta a liberação de NA e S
· 5-HT2A: antagonista MELHORA DISFUNÇÃO SEXUAL
· 5-HT3A: antagonista reduz náusea e vomito
· HISTAMINA H1: antagonista efeito de grande sedação pela ação bloqueadora
· INIBIÇÃO DOS ALFA2-RECEPTORES: 
· EFEITOS
· Boca seca
· Aumento do apetite
· Ganho de peso
TRAZODONA E NAFAZODONA
· Bloqueio do receptor 5HT2A: responsáveis pelos maiores efeitos colaterais (ansiolíticos e antidepressivos)
· Inibe receptor H1 HISTAMINA Anti-histamínico: tratamento da insônia (TRAZODONA)
· TRAZODONA: efeito maior de inibição da recaptação da S em relação a NE
· Inibe alfa 1: hipotensão ortostática 
· Nafazodona: antagonista 5-HT2A e agonista 5-HT1A leve ação nas bombas de recaptação de NE e S (aumentando seus níveis)
· Pode causar danos hepáticos 
VILAZODONA E VORTIOXETINA
· Mecanismos mistos
· Ambos inibidores da recaptação de serotonina
· Agonista do receptor 5-HT1A
· VORTIOXETINA: agonista pleno
· VILAZODONA: agonista parcial (atividade mais moderada)
BUPROPIONA
· Não apresenta efeitos serotoninérgicos
· Inibidor da recaptação de monoaminas
· Inibição da recaptação de NE e Dopamina: aumenta NE e D na fenda
· Semelhante a anfetamina
· Menores efeitos sexuais por isso é associada a outros antidepressivos como (ISRS) para diminuir os efeitos de disfunção sexual (causada pelo excesso de serotonina)
· Tratamento de tabagistas ação NE bloqueia receptores nicotínicos (Ach)
· Tratamento de TDAH devido sua função dopaminérgica
· Efeitos colaterais: excitatórios taquicardia, insônia, convulsões (diminui o limiar convulsivante – contraindicado pra quem tem convulsão); perda de peso; dor neuropática 
BUSPIRONA
· AGONISTA PARCIAL DE RECEPTORES 5-HT1A 
· SOMENTE USADO EM TAG (não em síndrome do pânico) 
· SEM EFEITOS SEDATIVOS, MOTORES, SEXUAIS E DE RETIRADA 
ESTABILIZADORES DO HUMOR
· LÍTIO
· ANTICONVULSIVANTES
· ANTIPSICÓTICOS
· LÍTIO: reduz função renal
· CARBAMAZEPINA: induz CYP450
LÍTIO
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