FARMACOLOGIA DOS ANESTÉSICOS GERAIS E LOCAIS

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FARMACOLOGIA DOS ANESTÉSICOS GERAIS E LOCAIS
Anestésicos locais: Supressão temporária da sensibilidade dolorosa de uma determinada
área do organismo.
Anestésicos gerais: Depressão reversível do SNC com perda de percepção e de resposta a
estímulos.
● ANESTÉSICOS GERAIS
Inalatórios
1800: óxido nitroso – gás hilariante (risco de depressão respiratória)
1846: Willian Morton: Éter para extração dentária (inflamatório)
1853 – Clorofórmio para indução do parto (lança perfume)
1929 - Ciclopropano
1956 - Halotano
Os anestésicos podem ser INALATÓRIOS ou ENDOVENOSOS e devem oferecer:
Sedação e diminuição da ansiedade
Perda da consciência e amnésia
Relaxamento da musculatura esquelética
Supressão dos reflexos indesejados
Analgesia
Para isso não é só um medicamento que será administrado.
- Anestésico ideal:
Ação previsível
Indução e recuperação rápida
Poucos efeitos adversos
Estabilidade química
Monitoramento da concentração plasmática (inalatórios são mais fáceis)
Fácil administração
Possibilidade no controle do nível de profundidade anestésica
Possibilidade de utilização como agente único
Pequeno custo operacional em baixo fluxo
Rápida recuperação pós anestésica, principalmente nos anestésicos de baixa solubilidade
● MECANISMO DE AÇÃO
Pouco esclarecido
Teoria de alvos moleculares em múltiplos níveis do SNC
Efeito nas sinapses (pré – liberação dos neurotransmissores; pós – frequência dos
impulsos)
Transmissão excitatória é mais afetada que inibitória
Ação pré-sináptica pode alterar a liberação de neurotransmissores, ao passo que um efeito
pós-sináptico pode modificar a frequência ou a amplitude dos impulsos que saem da
sinapse.
A transmissão excitatória é mais fortemente afetada pelos anestésicos, em comparação
com a potencialização dos efeitos inibitórios.
Inibitória – AN aumentam sensibilidade dos receptores GABA e glicina, aumenta influxo de
Cloreto e saída de K hiperpolariza a celula, fica mais dificil a despolarização o que reduz
excitabilidade neural
Excitatória = inibição de receptores nicotínicos (despolarização) e muscarinicos, de
glutamato, NMDA, serotonina
● ESCOLHA DO ANESTÉSICO
A prática moderna também faz associação de fármacos intravenosos e inalatórios para
minimizar efeitos colaterais. Escolhidos para obter uma anestesia segura e eficiente
baseada no tipo de procedimento e nas características do paciente, como função dos
órgãos, condições médicas e medicação concomitante. Pode ser necessário o uso de
drogas vasoativas.
Sistema cardiovascular: suprimem função cardiovascular; hipotensão; redução da pressão
de perfusão. Associar a drogas vasoconstritoras se necessário.
Sistema respiratório: deprimem a respiração; inalatórios promovem broncodilatação.
Fígado e rins: influenciam a distribuição de longo prazo e a depuração. Flúor, bromo e
outros metabólitos dos hidrocarbonetos halogenados podem afetá-los causando toxicidade.
SNC: distúrbios neurológicos (epilepsia) influenciam a escolha do fármaco.
Gestação: Efeitos na organogênese fetal: benzodiazepínicos (distúrbios SNC).
Os anestésicos IV e os opioides deprimem a respiração influenciando a ventilação e a
oxigenação adequada durante a cirurgia. Anemia aplástica – deixa de produzir novas
hemácias. No SNC causa taquicardia, gritos, gemidos, agitação
● ANESTÉSICOS INTRAVENOSOS
Amplamente usados para facilitar a rápida indução da anestesia e substituíram a inalação
como método preferido de indução na maioria das circunstâncias, exceto na anestesia
pediátrica. Mas sozinhos não atendem às 5 exigências para anestesia.
Os anestésicos intravenosos empregados para indução da anestesia geral são lipofílicos e
têm partição preferencial nos tecidos lipofílicos altamente perfundidos (cérebro, medula
espinal), o que explica seu rápido início de ação.
- CARACTERÍSTICAS GERAIS
Rápida indução – “circulação braço-cérebro”.
Parte ligado às proteínas plasmáticas, parte livre. Moléculas livres, não ionizadas e
lipossolúveis atravessam a barreira hematoencefálica mais rapidamente.
Usado como agente único ou em combinação com anestésicos inalatórios para:
Suplementar anestesia geral
Manter anestesia geral
Promover sedação
Controlar a pressão sanguínea
Recuperação – o fármaco se difunde para tecidos com menor suprimento sanguíneo;
concentração no plasma cai; deixa o SNC
Redução do DC (hipotensão, choque) - prolonga circulação cerebral
❖ Propofol
Entram rapidamente no SNC e deprimem sua função, em geral em menos de 1 minuto.
Contudo, a difusão para fora do cérebro também pode ocorrer rapidamente, devido à
redistribuição para outros tecidos.
O suposto mecanismo de ação do propofol consiste na potencialização da corrente de
cloreto mediada pelo complexo receptor de GABAA. Como é lipossolúvel é formulado com
emulsão contendo óleo ou glicerina
Hipnótico-sedativo usado na indução (30s) ou manutenção da anestesia; T1/2 2 a 4 min
Pouca ação analgésica (associar a opióides); Potencialização das sinapses inibitórias
(GABA);
Podem ocorrer fenômenos excitatórios, como fasciculações musculares, movimentos
espontâneos, bocejos e soluços
Reduz P.A. – vasodilatação e inibição de barorreceptores. Potente depressor respiratório
❖ Fospropofol
Pró-fármaco hidrossolúvel
❖ Etomidato
Hipnótico sem ação analgésica, usado na indução. Potencializa as sinapses inibitórias
(GABA). Útil para pacientes com doença coronariana, disfunção cardíaca, sob risco de
hipotensão = poucos efeitos hemodinâmicos
Menor depressão respiratória
Efeitos colaterais: contrações involuntárias durante a infusão, dor no local da infusão,
náuseas, vômitos
Etomidato diminui níveis de cortisol e aldosterona
A dexmedetomidina é um potente agonista alfa-2 adrenérgico, oito vezes mais seletivo que
a clonidina. Foi demonstrado que seu efeito analgésico espinhal é decorrente da ativação
de receptores alfa-2a e alfa-2c em neurônios pós-sinápticos da substância gelatinosa,
porém sem afetar a liberação de glutamato.
❖ Cetamina (Quetamina)
Não diminui a pressão arterial como os demais fármacos. É considerada “anestesia
dissociativa”, em que os olhos do paciente permanecem abertos com nistagmo lento.
Pode ocorrer estado eufórico, sendo usada como droga de abuso. Ação cardíaca por
estimulação simpática, não é indicado para hipertensos e que sofreram AVE.
Sabe-se que os receptores glutamatérgicos (NMDA) possuem papel importante em doenças
mentais como ansiedade e depressão. Estudos pré-clínicos em ratos mostraram que
antagonistas desse receptor causam efeitos ansiolíticos e antidepressivos. Entre esses
antagonistas, a cetamina vem se destacando como potencial fármaco antidepressivo;
estudos clínicos mostram que a administração desse medicamento é capaz de aliviar as
manifestações clínicas da depressão dentro de poucas horas
Potente analgésico; de rápida e curta ação;
Inibição do receptor de NMDA (estudos para utilização como anti-depressivo)
Induz estado dissociativo, sedação, amnésia, imobilidade, alucinações e delírios = Droga
de abuso.
Causa estimulação cardíaca - útil para pacientes sob risco de hipotensão, choque.
Menor efeito depressor respiratório, potente broncodilatador
Efeitos colaterais – aumento da PA e da pressão intracraniana
● ANESTÉSICOS INALATÓRIOS
- VANTAGENS
Ação previsível
Indução e recuperação rápida (gás dissolvido no sangue)
Poucos efeitos adversos
Não inflamável com estabilidade química
Monitoramento da concentração plasmática
Fácil administração
Possibilidade no controle do nível de profundidade anestésica
Possibilidade de utilização como agente único
Pequeno custo operacional em baixo fluxo
Rápida recuperação pós anestésica, principalmente nos anestésicos de baixa solubilidade
- AÇÃO
O sangue é um reservatório farmacologicamente inativo, quando o anestésico é muito
solúvel no sangue ele demora mais para atingir o coeficiente sangue/gás. Quando ele é
menos solúvel no sangue, pouco se dissolve no sangue, atinge equilíbrio mais rápido, induz
mais rápido.
Os anestésicos inalatórios redistribuem entre os tecidos (ou entre o sangue e o gás) até que
ocorra equilíbrio, obtidoquando a pressão parcial do gás anestésico é igual nos dois
tecidos. Quando uma pessoa respira um anestésico inalatório por tempo suficientemente
longo para que todos os tecidos estejam equilibrados, a pressão parcial do anestésico em
todos os tecidos será igual à sua pressão parcial no gás inspirado. Embora sua pressão
parcial possa ser igual em todos os tecidos, a concentração de anestésico em cada tecido
será diferente.
PORTANTO
Depende do coeficiente de partição sangue: gás
+ solúvel no sangue = + lenta a indução e a recuperação
O halotano é o protótipo com o qual os novos anestésicos inalatórios são comparados.
Quando o halotano foi introduzido, sua rápida indução e pronta recuperação o tornaram o
anestésico de escolha. Devido aos efeitos adversos e à disponibilidade de outros
anestésicos com menos complicações, o halotano foi substituído na maioria dos países.
HALOGENADOS
Isoflurano – odor pungente e estimula reflexo respiratório = não é usado em indução
inalatória, mais usado.
Sevoflurano – baixa solubilidade sangue; pouco pungente; usado em indução inalatória,
nefrotóxico.
Halotano – potente anestésico, fraco analgésico; oxidação em hidrocarbonetos
hepatotóxicos; broncodilatação (pouco usado).
Desflurano – baixa solubilidade sangue; estimula reflexo respiratório = não é usado em
indução inalatória.
- AÇÕES
A pressão arterial média tipicamente diminui cerca de 20-25% nas concentrações
equivalentes à CAM (concentração alveolar mínima) de halotano, principalmente como
resultado da depressão miocárdica direta, levando à redução do débito cardíaco e
atenuação da função reflexa barorreceptora.
Atividade hipnótica, analgésica, amnésica e relaxante muscular
Cardiovascular: vasodilatação e bradicardia – risco de insuficiência
Respiratório: depressão
*** Hipertermia maligna - esse estado hipermetabólico gera calor e leva à hipoxemia,
acidose metabólica, rabdomiólise e um rápido aumento da temperatura corporal, que pode
ser fatal se não reconhecida e tratada precocemente. O processo de contração consome o
ATP, o esgotamento dos estoques de ATP resulta no rompimento da membrana do músculo
esquelético e há um extravasamento dos constituintes celulares, que incluem potássio,
creatina, fosfatos e mioglobina. A perda do potássio a partir de células do músculo resulta
em acidose metabólica e arritmias cardíacas. Um aumento potencial no consumo de
oxigênio por meio da glicólise e do metabolismo aeróbico descontrolados leva a hipóxia
celular, acidose láctica progressiva e excesso de geração de dióxido de carbono
NÃO HALOGENADO
- Óxido nitroso
Não deprime respiração, não causa relaxamento muscular, efeito moderado a nulo no
sistema cardiovascular, menos hepatotóxico = mais seguro
Não irrita vias aéreas. Deve ser usado com outros anestésicos pois não produz hipnose
(anestesia) profunda. Confusão mental.
Age inibindo os receptores NMDA – inibe exocitose de neurotransmissores
Anestésico geral fraco, potente analgésico
Usado muito em odontologia
Pouco solúvel no sangue
Bloqueia os canais de NMDA e impede entrada de Ca2+, não ocorre despolarização e
liberação dos neurotransmissores
CONCENTRAÇÃO NECESSÁRIA → 105%
● FASES DA ANESTESIA
A anestesia geral segue 4 estágios:
Indução – Propofol i.v. (inconsciência em 30/40 s); Sevoflurano.
Profundidade – 4 estágios causados por depressão crescente do SNC.
Manutenção – anestésicos inalatórios + opióide ou outros i.v. Monitorar sinais vitais e
resposta a estímulos.
Recuperação - respiração espontânea, P.A. e F.C. aceitáveis, reflexos intactos e sem
depressão respiratória.
● CLASSES DE FÁRMACOS ASSOCIADOS NA ANESTESIA GERAL
- SEDATIVO: promove a sedação do SNC, inconsciência, sono, perda de memória
- ANALGÉSICO: promove a analgesia (opióides- fentanil tem potência alta e rápido
início)
- RELAXANTE MUSCULAR: evita contratura muscular reflexa durante o procedimento
operatório
● ADJUVANTES
Adjuvantes podem colaborar e ser indicações caso seja necessário.
Diminuição de ansiedade: benzodiazepínicos (Midazolan)
Diminuição de secreção gástrica: bloqueadores H2 (Ranitidina)
Evitar reações alérgicas: anti-histamínicos (Difenidramina)
Evitar aspiração de conteúdo estomacal e êmese pós-operatória: antieméticos
(Ondansetrona)
Evitar bradicardia e secreção de líquidos no trato respiratório: anticolinérgicos (Atropina)
- BARBITÚRICOS (Tiopental)
Hipnótico-sedativo potente, fraco analgésico de rápido indução (~ 1min) e ação ultracurta
Substituídos pelo propofol como indutor
Aumentam neurotransmissão inibitória e reduzem a excitatória
Vasoconstritores cerebrais – reduzem fluxo e volume sanguíneo e PIC
Reduzem P.A. (dose dependente) – vasodilatação periférica transitória
Depressores respiratório – apneia, tosse, broncoespasmo
- BENZODIAZEPÍNICOS (Midazolam)
Usados no pré-operatório como sedativo, ansiolítico e amnésico
Rápido início de ação
Pouca ação cardiovascular e potentes depressores respiratórios
Benzodiazepínico + propofol + opióides = melhor sedação e analgesia
Ações interrompidas pelo antagonista flumazenil
- AGONISTA ADRENÉRGICO ALFA-2 (Dexmedetomidina / Clonidina)
Usado em UTI e cirurgias.
Efeito sedativo, analgésico, simpatolítico e ansiolítico (potente agonista α-2)
Reduz a necessidade de anestésico volátil, sedativos e analgésicos
Produz sedação sem depressão respiratória
● ANESTÉSICOS LOCAIS
Promovem a supressão temporária de toda sensibilidade de uma área específica. Não
promovem perda de consciência. Impedem, de modo reversível, a gênese e a condução de
impulsos nas fibras nervosas sensitivas.
Bloqueio de canais de sódio pelo lado de dentro, pela afinidade. Portanto, para a sua ação é
necessário que atravesse a membrana (ser lipossolúvel, não iônico). Até o equilíbrio a
anestesia “não pega”. A inflamação acidifica o meio, o que altera a capacidade de
dissolução.
A forma catiônica sem carga do fármaco penetra na membrana, após isso ocorre ligação
com cátion e ação no receptor dos canais de NA, bloqueando e prevenindo o aumento
transitório na permeabilidade da membrana do nervo ao Na+, o que é necessário para o
potencial de ação.
A propagação dos potenciais de ação é bloqueada, a sensação não pode ser transmitida
desde a fonte do estímulo até o cérebro. Aumento da concentração, aumento do limiar de
excitação, condução de impulsos mais lenta, amplitude do PA cai até ficar abolida.
Mecanismo semelhante ocorre com alguns venenos como de plantas, escorpiões, sapos,
baiacu.
- FATORES QUE INTERFEREM NA ANESTESIA LOCAL
★ pKa do fármaco (maioria base fraca) e pH do tecido
★ Lipossolubilidade do fármaco
★ Tempo de difusão da ponta da agulha – nervo (início de ação)
★ Tempo de difusão para fora da fibra (duração) uso de vasoconstritores (epinefrina)
★ Característica da fibra – mielinizadas são bloqueadas mais rapidamente
A maioria tem pKa de 7.5 a 9 – bases fracas sem carga (catiônicas) que são mais ativas no
receptor e penetram mais nas membranas.
PH baixo favorece a forma com carga, menos penetração na membrana pode cair em locais
infectados, retardando o início da ação ou mesmo impedindo-o.
Quanto mais lipossolúvel + potente, mais duração, e demora + para produzir efeito clínico
Os anestésicos locais causam vasodilatação, levando à rápida difusão para fora do local de
ação e diminuindo a duração quando esses fármacos são administrados sozinhos.
Acrescentando o vasoconstritor epinefrina, a velocidade de absorção e de difusão do
anestésico local diminui. Isso minimiza a toxicidade sistêmica e aumenta a duração de
ação.
● CLASSIFICAÇÃO
Butirilcolinesterase pode ser encontrada no intestino, plasma e em outros tecidos em menor
quantidade. Amidas metabolizadas principalmente no retículo endoplasmático liso hepático,
por isso, deve-se evitar o uso externo de anestésicos locais amídicos a pacientes com
grande lesão hepática.
Prilocaina tem na pomada EMLA – lidocaina + prilocaina
● FARMACOCINÉTICA
● APLICAÇÃO - TIPOS DE ANESTESIA
Anestesia superficial (tópica):
A anestesia das mucosas do nariz, da boca e garganta, da árvore traqueobrônquica,do
esôfago e do trato geniturinário pode ser conseguida com a aplicação tópica. Os
anestésicos locais são rapidamente absorvidos na circulação depois da aplicação tópica
nas mucosas ou na pele exposta. Por essa razão, a anestesia tópica sempre acarreta o
risco de reações tóxicas sistêmicas.
Olho, nariz, boca, árvore brônquica, esôfago, geniturinário
Lidocaína, tetracaína, benzocaína.
Anestesia infiltrativa:
Injeção direta no tecido para alcançar os ramos terminais nervosos;
Cirurgias menores (em associação com adrenalina – não em dedos da mão ou do pé –
lesão isquêmica).
Ex. Retirada de verrugas, cistos, procedimentos odontológicos
Lidocaína, bupivacaína
Anestesia regional ou em plexos nervosos:
Ao redor de nervos periféricos ou plexos nervosos. Alcança
nervos motores somáticos (relaxamento)
Ex. Bloqueio regional – nervo trigêmio, maxilar, cotovelo, mão
Bloqueio de plexos: braquial e cervical. Derivados xilênicos e
tetracaína