Anticonvulsivantes - Resumo

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anticonvulsivantes
resumo
Anticonvulsivantes
→ tratamento de epilepsia
→ cessação de crises convulsivas
→ transtorno bipolar
→ tratamento profilático da enxaqueca.
→ crise convulsiva (ou epiléptica): expressão clínica de
descargas neuronais sincrônicas, anormais e excessivas
partindo primariamente do córtex cerebral
● Podem ser de diversos tipos, como, por
exemplo, focais ou generalizadas, e ocorrerem
de maneira isolada, uma ou duas vezes, em um
mesmo indivíduo durante a vida. Isso não
caracteriza epilepsia.
○ No entanto, no caso de um mesmo
indivíduo apresentar um quadro de
duas ou mais crises convulsivas por dia,
caracterizando corretamente a repetição
dessas ocorrências, seu tipo e possível
causa, pode haver o diagnóstico de
epilepsia.
→ epilepsia: duas ou mais crises num intervalo igual ou
inferior a 24 horas, sem um claro fator precipitante.
Condição decorrente de uma variedade de distúrbios
corticais intrínsecos, como doenças genéticas.
● Epilepsia genética;
● Epilepsia Estrutural ou Metabólica
○ causas: uso de fármacos, tumores,
traumatismo encefálico, hipoglicemia,
infecção meníngea e retirada rápida do
álcool em um indivíduo alcoólatra…
○ Em casos em que a causa de uma
convulsão pode ser determinada e
corrigida, pode não ser necessária a
medicação. Por exemplo, a convulsão
que é causada por reação a fármaco não
é epilepsia e não requer tratamento
crônico.
○ Causas Desconhecidas:
■ A maioria dos casos de
epilepsia deve-se a causas
desconhecidas.
■ Os pacientes podem ser
tratados cronicamente com
antiepiléticos ou estimulantes
vagais1 (em último caso).
1 um dos 12 pares de nervos cranianos que se originam
no cérebro e se estendem até órgãos específicos no
■ pode ter causa emocional
Classificação das crises:
→ Focal
● Parcial Simples: Quando não há perda de
consciência. Esse tipo de crise pode provocar
alterações no cheiro, sabor ou som, movimentos
involuntários em determinadas partes do corpo
e sintomas sensoriais, como tontura e
formigamento.
● Parcial Complexa: Comprometimento da
consciência durante 30 s a 2 min, geralmente
associado a movimentos despropositados como
estalar dos lábios ou contorção das mãos.
→ Generalizadas
● Crises de Ausência: Início abrupto de
comprometimento da consciência associado a
olhar fixo e interrupção das atividades que o
indivíduo estava realizando, geralmente com
duração menor que 30s.
● Crises Mioclônicas: Essas crises consistem em
episódios curtos de contração muscular que
podem recorrer por vários minutos. Em geral,
elas ocorrem após o despertar e se revelam
como breves contrações espasmódicas dos
membros.
● Crises Tônico-Clônicas: há perda de consciência,
rigidez e tremor pelo corpo e, em alguns casos,
perda do controle da bexiga e da língua. É o
tipo de crise mais conhecido, quando o paciente
fica se debatendo. É também um dos tipos mais
frequentes, junto com a crise de ausência.
Diagnóstico de uma nova epilepsia: Considere iniciar o
tratamento a partir da segunda crise (independente do
tempo de intervalo entre as duas)
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SELEÇÃO DO FÁRMACO
Se baseia no tipo específico de crise e nas variáveis do
paciente:
corpo, como o coração, pulmões e sistema digestivo. O
nervo vago é responsável por muitas funções
importantes no corpo, incluindo a regulação do ritmo
cardíaco, a respiração, a digestão e a resposta do
sistema nervoso autônomo. Ele também ajuda a
controlar a pressão arterial, a temperatura corporal e a
sensação de dor.
→ idade;
→ condições mórbidas simultâneas;
→ estilo de vida;
→ preferências pessoais (custo, forma farmacêutica,
horários de administração, efeitos adversos…)
Fármaco de primeira escolha:
→ Deve ser considerado a toxicidade dos fármacos e as
características do paciente (conferir se a pessoa tem
alguma questão renal, estomacal…)
→ Titular a dosagem gradualmente ao máximo tolerado
e/ou que produz o controle ideal das crises.
Caso as crises não desapareçam:
→ Fármaco de segunda escolha
● O segundo fármaco é titulado até a
concentração que controla as convulsões antes
de reduzir e interromper o fármaco
anticonvulsivante original.
● Se o primeiro fármaco está associado com
efeitos adversos significativos, ele deve ser
reduzido gradualmente enquanto o segundo
fármaco está sendo introduzido
Caso as crises não desapareçam:
→ Associação racional de dois fármacos: dois
medicamentos com mecanismos de ação diferente (ex:
que agem em diferentes canais iônicos)
→ se ainda assim as crises não desaparecerem,
considerar a estimulação do nervo vago por
implementação de um dispositivo que manda os sinais
de modo controlado
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MECANISMO DE AÇÃO
Potencialização da ação inibitória do GABA:
→ Aumento da frequência de abertura do receptor
GABAa, facilitando a abertura dos canais de cloreto2
mediados pelo GABA:
● Ex.: Diazepam
→ Inibição Irreversível da enzima GABA transaminase:
possibilita efeito prolongado, permitindo posologia de
1x ao dia
2 desempenham um papel importante na regulação do
potencial de membrana e na excitabilidade neuronal no
sistema nervoso central. Em neurônios, a entrada de
íons cloreto pode inibir a atividade neuronal. Por outro
lado, o bloqueio ou fechamento dos canais de cloreto
pode aumentar a excitabilidade neuronal.
● Ex.: Vigabatrina
→ Inibe a captação de GABA pelos neurônios e células
da glia, provocando aumento extracelular do GABA
potencializando sua ação.
● Ex.: Tiagabina
→ Bloqueio do canal de Ca+2 3: usado no tratamento de
crises de ausência.
● Ex.: Ácido Valpróico, Etossuximida
→ Bloqueio do canal de Na+4
● Ex.: Fenitoína, Carbamazepina e Oxcarbazepina,
Ácido Valproico, Lamotrigina
→ Outros mecanismos:
● Atua fortemente no receptor NMDA5 e efeito
fraco no canal de Na+ e efeito fraco sobre o
GABA
○ Ex.; Felbamato
5 importante para a função neuronal normal, incluindo a
aprendizagem e a memória. O glutamato é o principal
neurotransmissor excitatório no cérebro e atua em
diversos tipos de receptores, incluindo o receptor
NMDA.
4 Os canais de sódio são responsáveis por iniciar o
potencial de ação, que é um impulso elétrico que viaja
ao longo do axônio do neurônio e é fundamental para a
comunicação entre os neurônios. Sem os canais de
sódio, os neurônios não seriam capazes de transmitir
sinais elétricos efetivamente, o que afetaria
negativamente a função do SNC.
3 são responsáveis pela entrada de íons cálcio nas
células nervosas, o que é crucial para a liberação de
neurotransmissores na fenda sináptica. A entrada de
cálcio é um evento chave para a ativação do processo
de exocitose, que leva à liberação de
neurotransmissores dos terminais nervosos na fenda
sináptica. Isso permite que os sinais sejam transmitidos
de um neurônio para outro e é essencial para a
comunicação do sistema nervoso. Os canais de cálcio
também desempenham um papel importante na
regulação da atividade neuronal, modulando o potencial
de membrana e influenciando a excitabilidade neuronal.
Por exemplo, a entrada excessiva de cálcio pode levar à
ativação de vias de morte celular, enquanto a redução
da entrada de cálcio pode afetar negativamente a
função neuronal.
● Bloqueio do canal de Na+ , Ca+2, limita a
ativação do receptor de glutamato GABAa6
pós-sináptico.
○ Ex.: Topiramato
● Inibe canais de Ca+2 e inibe a liberação de
vários moduladores e neurotransmissores.
○ Ex.: Gabapentina e Pregabalina
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Valproato de sódio e Divalproato de sódio
(Depakene® e Depakote®)
→ Qual a diferença entre os dois fármacos?
R: mudança na estrutura química. o divalproato é a
forma ativa do fármaco
Ambos são medicamentos que no final irão liberar o
princípio ativo Ácido Valpróico.
→ Um tem “vantagem” sobre o outro?
R: Depakene é o ácido valpróico simples que já é
liberado diretamente no estômago, e o Depakote é o
Divalproato de Sódio que é liberado de forma mais
tardia, já no intestino e isso diminui a chance do efeito
irritativo gastrointestinal dadroga.
● ambos são o mesmo medicamento, com as
mesmas funções, só que o Depakote tem menor
chance de ter o efeito colateral gastrointestinal.
Sobre o medicamento:
→ Os mecanismos variados oferecem um amplo
espectro de atividade contra crises epilépticas.
→ São eficazes para o tratamento de epilepsias focais e
primárias generalizadas.
→ Os produtos comerciais estão disponíveis em
formulações com múltiplos sais e dosagens e com
liberação prolongada. Por isso, o risco de erros de
medicação é elevado, sendo essencial estar
familiarizado com todas as preparações.
→ teratogenicidade
6 Ele é ativado pelo neurotransmissor ácido
gama-aminobutírico (GABA), que é o principal
neurotransmissor inibitório no cérebro. O receptor
GABAa é uma proteína transmembrana com várias
subunidades que forma um canal iônico em forma de
poro, permitindo a entrada de íons cloreto na célula
nervosa. A ativação do receptor GABAa resulta na
hiperpolarização da célula nervosa, o que a torna
menos propensa a disparar um potencial de ação. Os
receptores GABAa estão amplamente distribuídos no
SNC e estão envolvidos em várias funções, incluindo a
regulação da ansiedade, sono e sedação, relaxamento
muscular e controle motor.
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Carbamazepina
→ bloqueia os canais de sódio, inibindo a geração de
potenciais de ação repetitivos no foco epilético e
evitando seu alastramento.
→ tratamento de crises focais, convulsões
tônico-clônicas generalizadas, neuralgia do trigêmeo e
os transtornos bipolares.
→ Pode ser notada hiponatremia7 em alguns pacientes,
especialmente em idosos, o que requer a troca de
medicação.
● Outros efeitos adversos: sonolência, fadiga,
tonturas e visão turva. O uso também está
associado à síndrome de Steven-Johnson8.
Discrasias do sangue: neutropenia, leucopenia,
trombocitopenia, pancitopenia9 e anemias
→ A carbamazepina não deve ser prescrita para
pacientes com crises de ausência, porque pode
aumentá-las.
Etossuximida
→ reduz a propagação da atividade elétrica anormal no
cérebro provavelmente inibindo os canais de cálcio tipo
T.
→ eficaz apenas no tratamento de crises de ausência.
→ Efeitos adversos: Sonolência, hiperatividade,
náuseas, sedação, distúrbios TGI, aumento de massa
corporal e erupções. Podem ocorrer discrasias do
sangue; deve ser feito HGM completo periódico. A
interrupção abrupta pode causar convulsões
Ezogabina
→ Utilizada em crises focais.
→ Efeitos adversos: Retenção urinária, sintomas
neuropsiquiátricos, tonturas, sonolência, prolongamento
QT, relatos de coloração azulada da pele e alterações na
retina
Felbamato
→ amplo espectro de ação anticonvulsivante
→ múltiplos mecanismos propostos, incluindo o
bloqueio de canais de sódio voltagem-dependente,
competindo com o local de ligação do coagonista glicina
9 redução das três linhagens hematopoiéticas
8 Doença rara e grave da pele e das membranas
mucosas.
7 ocorre quando o nível de sódio no sangue está muito
baixo. Com essa condição, o corpo retém muita água.
Isso dilui a quantidade de sódio no sangue e faz com
que os níveis fiquem baixos.
no receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) glutamato,
bloqueando canais de cálcio e potencializando a ação
do GABA.
→ reservado para uso em epilepsias refratárias10
(particularmente a síndrome Lennox-Gastaut11) devido
ao risco de anemia aplástica e insuficiência hepática.
● Outros efeitos Adversos: Insônia, tonturas,
cefaléia, ataxia, aumento de massa corporal e
irritabilidade.
→ Requer o consentimento do paciente por escrito
autorizando o uso.
Fenitoína e Fosfenitoína
→ A fenitoína bloqueia os canais de sódio
voltagem-dependentes, ligando-se seletivamente ao
canal no estado inativo e tornando lenta a sua
recuperação.
● tratamento de crises focais e tônico-clônicas
generalizadas e no tratamento do estado
epilético.
● biotransformação por enzima saturável,
resultando em propriedades farmacocinéticas
não lineares (pequenos aumentos na dose
diária podem produzir grandes aumentos na
concentração no plasma, resultando em
toxicidade induzida por fármaco).
● Ocorre depressão do SNC, particularmente no
cerebelo12 e no sistema vestibular13, causando
nistagmo14 e ataxia15.
○ Os idosos são muito suscetíveis a este
efeito.
● Hiperplasia gengival
● O uso prolongado pode levar ao
desenvolvimento de neuropatias periféricas e
osteoporose.
● Embora a fenitoína seja vantajosa por seu baixo
custo, o preço real do tratamento pode ser
15 Equilíbrio ou coordenação motora prejudicados
14 movimentos involuntários e repetitivos dos olhos
13 responsável por detectar e enviar informações sobre a
posição e movimento da cabeça e do corpo ao cérebro.
Ele está localizado no ouvido interno, juntamente com o
sistema auditivo.
12 localizado na parte inferior do cérebro, logo acima do
tronco cerebral. Ele é responsável por coordenar o
movimento voluntário, o equilíbrio e o tônus muscular.
11 encefalopatia epiléptica severa da infância
10 também conhecida como epilepsia
farmacorresistente, é uma forma de epilepsia em que as
convulsões não podem ser controladas ou tratadas
adequadamente com medicamentos antiepilépticos
convencionais.
muito maior, considerando o potencial de
toxicidade grave e os efeitos adversos.
→ A fosfenitoína é um pró-fármaco que rapidamente é
convertido em fenitoína no sangue (em poucos
minutos).
→ Ao passo que a fosfenitoína pode ser administrada
por via intramuscular (IM), a fenitoína sódica nunca deve
ser administrada por essa via, pois causa lesão tecidual
e necrose.
● A fosfenitoína é o fármaco de escolha e padrão
quando se precisa do efeito da fenitoína por via
intravenosa ou intramuscular.
→ Devido a denominações com sons e apresentações
similares, há risco de ocorrerem erros de prescrições. A
denominação comercial da fosfenitoína é Cerebyx®, que
pode ser confundida facilmente com Celebrex®, um
inibidor da cicloxigenase-2, ou com Celexa®, um
antidepressivo.
Fenobarbital e Primidona
→ A primidona é biotransformada a fenobarbital
(principalmente) e feniletilmalonamida, ambos com
atividade anticonvulsivante.
→ O mecanismo de ação primário do fenobarbital é a
potenciação dos efeitos inibitórios dos neurônios
mediados por GABA.
→ O fenobarbital é usado principalmente no tratamento
do estado epilético quando outros fármacos falham
Gabapentina (Neurontin®)
→ é um análogo do GABA. Contudo, ela não atua nos
receptores GABA, potencializa as ações do GABA nem
se converte em GABA. O mecanismo de ação preciso é
desconhecido.
→ Ela é aprovada como tratamento auxiliar para crises
focais e tratamento da neuralgia pós-herpética
→ excretada inalterada pelos rins. É necessário diminuir
sua dosagem em caso de doenças renais.
→ A gabapentina é bem tolerada pelos idosos com
crises parciais, devido aos seus efeitos adversos
relativamente leves. Ela também é boa escolha para os
pacientes idosos porque tem poucas interações com
fármacos.
→ Leve sonolência, tonturas, ataxia, aumento de massa
corporal e diarreia. Poucas interações de fármacos.
Lacosamida (Vimpat®)
→ afeta canais de sódio disparados por voltagem,
resultando na estabilização de membranas neuronais
hiperexcitáveis e na inibição de disparos neuronais
repetitivos.
→ tratamento auxiliar de convulsões focais.
→ injetável e oral.
→ Efeitos Adversos: Tonturas, fadiga e cefaléia.
→ Poucas interações de fármacos
Lamotrigina
→ bloqueia os canais de sódio, bem como os canais de
cálcio alta voltagem-dependentes.
→ eficaz em uma variedade de tipos de crises, incluindo
focais, generalizadas, de ausência e de Lennox-Gestaut.
É também usada para tratar o transtorno bipolar.
→ É necessário cuidado com a administração de
lamotrigina (principalmente quando se acrescentar
lamotrigina a regime que inclui valproato) devido ao
risco de urticária, que pode evoluir para reação grave,
ameaçando a vida.
Levetiracetam
→ tratamento auxiliar de crises focais, mioclônicas e
tônico-clônicas primárias generalizadas em adultos e
crianças.
→ O mecanismo exato de ação anticonvulsivante é
desconhecido, mas é sabido que o fármaco temalta
afinidade por uma proteína vesicular sináptica (SV2A).
→ pouca ou nenhuma interação com fármacos.
→ pode causar alterações de humor que podem exigir
diminuição da dosagem ou alteração do fármaco.
Oxcarbazepina
→ A oxcarbazepina é um pró-fármaco que é
rapidamente reduzido ao metabólito 10-monoidróxi
(MHD), responsável pela atividade anticonvulsivante.
→ O MHD bloqueia canais de sódio, prevenindo o
alastramento das descargas anormais.
→ Uso em adultos e crianças com crises de ataque
focal.
→ A oxcarbazepina é a indutora menos potente do
CYP3A4 e do UGT do que a carbamazepina.16
→ Efeitos Adversos: Náuseas, urticária, hiponatremia
(limita seu uso em idosos), cefaleia, sedação, tonturas,
vertigens, ataxia e diplopia17
17 Visão dupla
16 A carbamazepina é um indutor bem estabelecido
desses sistemas enzimáticos, o que pode afetar o
metabolismo de outros medicamentos, levando a
interações medicamentosas.
Pregabalina
→ Mecanismo múltiplo de ação.
→ eficácia em crises de início focal, neuropatia periférica
diabética, neuralgia pós-herpética e fibromialgia.
→ Mais de 90% da pregabalina é eliminada por via
renal.
● São necessários ajustes de dosagens em casos
de disfunções renais.
→ poucas interações com fármacos.
→ Efeitos Adversos: Aumento de massa corporal,
edema periférico, sonolência, tonturas, cefaleia, diplopia
e ataxia
Topiramato
→ mecanismos de ação múltiplos.
→ bloqueia os canais de sódio voltagem-dependentes,
diminui as correntes de cálcio de alta voltagem, inibe a
anidrase carbônica18 e pode atuar em locais do
glutamato (NMDA).
→ uso em epilepsias parciais e primárias generalizadas.
e tratamento da enxaqueca.
→ Efeitos adversos: Sonolência, perda de massa
corporal e parestesias19. Cálculos renais, glaucoma,
oligoidrose (sudorese reduzida) e hipertermia também
foram registrados
Benzodiazepínicos
→ se ligam aos receptores do GABA, que são
inibitórios, para reduzir a taxa de disparos.
→ A maioria dos benzodiazepínicos é reservada para
emergências ou tratamento de crises agudas, devido à
sua tolerância.
→ Contudo, clonazepam e clobazam podem ser
prescritos como auxiliares no tratamento em tipos
particulares de crises.
→ O diazepam também está disponível para
administração retal para evitar ou interromper
convulsões tônico-clônicas generalizadas, prolongadas
ou agrupadas, quando a administração oral não é
possível.
19 Sensação de formigamento, geralmente temporária,
ocorrendo muitas vezes nos braços, nas mãos, nas
pernas ou nos pés.
18 catalisa a conversão do dióxido de carbono (CO2) e
água (H2O) em ácido carbônico (H2CO3), que é um
composto importante para a regulação do pH do corpo.
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SAÚDE DA MULHER E EPILEPSIA
→ Mulheres em idade fértil com epilepsia precisam de
avaliação de seus medicamentos antiepiléticos em
relação à contracepção e ao planejamento da gravidez.
→ vários antiepilépticos têm potencial de afetar o
desenvolvimento fetal e causar malformações. 38
→ Vários antiepiléticos aumentam a biotransformação
dos contraceptivos hormonais com possibilidade de
torná-los ineficazes, incluindo fenitoína, fenobarbital,
carbamazepina, topiramato, oxcarbazepina, rufinamida e
clobazam.
● independentemente do sistema de
administração usado (p. ex., adesivo, anel,
implante ou pílula oral).
→ Ácido Valpróico e os barbitúricos devem ser evitados.
Se possível, as mulheres medicadas com ácido valpróico
devem receber outro tratamento antes da gestação e
ser informadas sobre o potencial de defeitos genéticos,
incluindo anormalidades comportamentais e cognitivas
e defeitos de tubo neural.