P2 FARMACO 2

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HIPNÓTICOS E SEDATIVOS
Receptores GABA: canal iônico permeável a íons Cl-, onde o GABA se liga entre
subunidades alfa e beta, deixando o potencial de membrana hiperpolarizado, inibindo o
neurônio que dispara menos, com frequência menor, deprimindo a atividade elétrica.
GABA-A-alfa1: efeito sedativo e anticonvulsivante
GABA-A-alfa2: ansiolítico (amígdala cerebral) e relaxante muscular (medula espinhal)
GABA-A-alfa3: relaxante muscular (medula espinhal)
GABA-A-alfa5: memória (hipocampo)
Fármacos Gabaérgicos: potencializam a neurotransmissão gabaérgica ou inibitória no SNC.
● Barbitúricos: se ligam aos receptores GABAa e fazem aumentar a afinidade do
GABA pelo receptor, além de aumentar o tempo de abertura dos canais de Cl, ou
seja, entrando mais Cl, potencializando o efeito depressor do SNC.
Em baixas doses são moduladores alostéricos positivos do receptor GABAa (se
ligam no sítio alostérico, e são capazes de modular atividade do receptor, mas nao
compete com o agonista) e em altas doses se liga também ao sítio ortostérico (onde
o agonista se liga) além de agir em receptores AMPA e NMDA (de glutamato) como
antagonista. Logo, eles bloqueiam a excitabilidade e aumentam a inibição do SNC,
então, não são seguros, são depressores inespecíficos.
Uso prolongado causa tolerância, abuso (por ativarem via da recompensa) além de
causar intoxicação, coma e morte.
Efeitos adversos: sonolência, tremor, náusea e vertigem.
Ex: Fenobarbital (sedativo-hipnótico-ANTICONVULSIVANTE de ação longa)
Tiopental (anestésico geral IV)
Primidona (anticonvulsivante - análogo barbitúrico de baixa potência)
● Benzodiazepínicos: São moduladores alostéricos positivos do GABAa mas se
ligam no sítio entre subunidade alfa e gama (receptor benzodiazepínico), logo,
quando se liga nao abre os canais, mas na presença de gaba, aumenta a frequência
de abertura dos canais (número de vezes que abre/segundo), aumentando assim, a
entrada de Cl- na célula, hiperpolarizando e causando maior depressão do SNC,
além de aumentar a sensibilidade ao neurotransmissor inibitório GABA no SNC.
Induzem efeito ansiolítico, desinibição paradoxal, sedação e hipnose.
Como não tem afinidade ortostática, em baixas e altas doses sempre fazem a
mesma coisa, continuam como moduladores alostéricos GABAa.
São lipofílicos então têm alta absorção no TGI e boa passagem na BHE e
metabolizados pela CYP450.
Interações: depressores do SNC, anti-histamínicos, anestésicos gerais, cimetidina,
omeprazol, antifúngicos azólicos - inibem enzimas citocromo CYP450, aumentando
concentração circulante dos benzodiazepínicos, assim como indutores da CYP3A4
(biotransformação) que aceleram metabolismo dos benzodiazepínicos, ácido
valproico podendo causar crises psicóticas, fisostigmina inibidora da ACHase, que é
antagonista parcial de benzodiazepínicos e benzodiazepínicos diminuem efeitos da
levodopa.
Contraindicados: gestação e lactação pois retarda o desenvolvimento motor do feto
(passam pela placenta e excretados no leite materno).
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A duração da sedação está relacionada ao tempo de ½ vida de eliminação e
número de metabólitos ativos formados. (ex: oxazepam não gera nenhum, pois sua
OH 3’ é fácil de conjugar com ácido, o que impede a passagem na BHE e sua ½
vida é de 4h, curta duração de ação; já diazepam tem metila no N 1’, sofrendo
desmetilação hepática que gera nordiazepam, que cruza BHE, depois é hidroxilado
na 3’ formando oxazepam, só depois conjuga com ácido e não passa e sua ½ vida é
30h, nordiazepam 100h).
Desmame do Diazepam: tira primeiro, para que possa ser totalmente eliminado,
assim como seu metabólito de ½ vida maior para poder começar um novo fármaco.
Conforme a concentração plasmática de diazepam cai, a de nordiazepam aumenta,
pois um está sendo transformado no outro.
Num período de 18 dias, mantendo a dose de diazepam, há acúmulo de
nordiazepam, mesmo que haja um platô na concentração plasmática de diazepam, o
segundo fica subindo e demora a cair após a interrupção.
Clordiazepóxido: sofre N-desmetilação, oxidacao, reducao gerando nordiazepam e
oxazepam, logo, tem efeito de duração mais longo, sem pico de concentração
plasmática, é usado como adjuvante para desintoxicar alcoólico, ele causa um platô
e é eliminado lentamente.
Midazolam facilita a amnésia em cirurgias. (Efeito rápido e ½ vida curta).
Reações Adversas: sedação residual (demora para eliminação - preconiza para
insônia os de curta duração), tontura, confusão mental, amnésia, náusea, perda
de coordenação motora, depressão, convulsões.
Causam amnésia anterógrada (enquanto está sob uso), tolerância, dependência
física e psicológica.
Potencializam efeitos do álcool por ele ser um depressor inespecífico do SNC.
Estazolam - curta duração
Usado para pegar no sono e sem sintomas de ansiedade ou idosos e pode causar
ansiedade no dia após, despertar precoce e amnésia.
Flurazepam, Clonazepam, Diazepam - longa duraçao
Usado para pacientes com insônia e ansiedade, cobertura ao longo do dia causa
sedação residual, prejuízo cognitivo (afeta memória - dificulta o sono REM).
Se a queixa é insônia, é usado por apenas 1 mês, até que o paciente entre numa
terapia cognitivo-comportamental.
Antagonista: Flumazenil (iv)
Compete com os agonistas pela ligação com GABAa, revertendo efeitos dos
benzodiazepínicos.
Por ter uma ½ vida de 2h, deve-se repetir a dose, pois o paciente pode perder a
consciência. Tem ação rápida.
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Em pacientes dependentes de benzodiazepínicos, pode causar abstinência.
Efeitos Adversos: Náuseas, tontura, vômito, agitação.
Barbitúricos e Benzodiazepínicos prolongam a fase 2 do sono leve (despertar leve) e
diminui a fase de sono profundo ou REM.
● Família Z: Moduladores alostéricos positivos do GABA-A, são mais seletivos que
benzodiazepínicos para GABA-A-alfa1 então eles mantêm efeito
sedativos-hipnóticos-amnésico, mas tem efeito ansiolítico e relaxante muscular.
Tem potencial de abuso, principalmente doses elevadas é igual a benzodiazepínicos,
mas são mais seguros. A maioria tem curta duração, e ½ vida curta.
Não geram metabólitos ativos diminuindo chances de sedação residual ou amnésia
Mas, tem alta incidência de tontura o que pode gerar quedas e fraturas, declínio
cognitivo.
Contra Indicações: Gestação
Indicações: insônia inicial (pegar no sono)
Antídoto: Flumazenil
Zolpidem - ação curta de ½ vida 2,5h seletivo GABA-alfa 1 e alfa 5 (efeito
amnésico mais pronunciado)
Indicações: insônia inicial (formas de liberação imediata), insônia intermediária
(liberação prolongada).
Uso somente ao deitar e demora de 5-15 min para o efeito, caso acordar no meio da
noite não repetir pois aumenta o risco de sedação residual no dia seguinte.
Mulheres usam a dose menor (5mg) do que homens (10mg) pois elas metabolizam
de forma mais lenta, pois a meia vida é maior nelas, então a duração do efeito é
maior.
Ajuste de dose é necessário caso haja dano hepático ou renal pois é
biotransformado no fígado e eliminado por filtração glomerular.
Reações Adversas: gosto metálico, confusão, tontura, sonolência diurna e
parassonias (pesadelos e sonambulismo), alucinações e pensamentos suicidas.
Zopiclona - ação intermediária de ½ vida 6h, seletivo GABAA-alfa1 e a
GABAA-alfa2 (leve efeito ansiolítico), é mais seguro que o zolpidem.
Indicações: indução e manutenção do sono
Pode ser usada para tratamento de longa duração (1 ano)
Reações Adversas: gosto metálico, tontura, sedação residual, tontura e cefaléia.
Família Z tem efeito maior nas fases 3 e 4 (prolongação do sono profundo).
● Sistema Melatonina-Orexina: A melatonina é produzida quando a luminosidade
diminui e isso é percebido pelo núcleo supraquiasmático que aumenta a produção e
liberação de melatonina que produz o estado de sono.
O núcleo supraquiasmático também bloqueia a liberação de melatonina e estimula
neurônios orexígenos.
A orexina liga a cadeia de neurônios monoaminérgicos para induzir o estado de
alerta.
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À noite, diminui a ativação do núcleo que aumenta a liberação de melatonina que
inibe mais o núcleo diminuindo a liberação de orexina.
Os fármacospodem ser agonistas de melatonina ou antagonistas de orexina.
Melatonina: agonista de receptores MT1 e MT2, há um efeito na qualidade do sono
que se torna mais reparador.
Usos: principalmente idosos com dificuldade de iniciar o sono.
Ramelteona: agonista dos receptores MT1 e MT2 de origem sintética.
Tem pico de efeito de absorção de 30 minutos, ½ vida 1,5h e não deve ser repetida
ao longo da noite. Tem eficácia menor no manejo da insônia grave.
Uso: insônia inicial
Reações adversas: tonturas e fadiga.
Suvorexant: antagonista do receptor de orexina - OX1 e OX2
Aumenta a duração do sono REM com longo tempo de dissociação do receptor
(demora a desligar).
Usos: insônia inicial e intermediária - menor dose possível 30 minutos antes de
deitar, não repetir caso acorde.
Reações adversas: narcolepsia (sonolência repentina), sedação residual (>7h),
dores de cabeça, pensamentos suicidas, parassonias não motoras (pesadelos).
Lemborexant: antagonista do receptor de orexina - OX1 e OX2.
Se desliga mais rápido do receptor, então é mais seguro.
Aumenta a duração do sono REM.
Usos: insônia inicial e intermediário. - 5mg, 30 minutos antes de deitar e não repetir
caso acordar.
Reações Adversas: sonolência, dor de cabeça, pesadelos.
Diferença Farmacocinética dos antagonistas:
Quando são administrados se concentram no primeiro compartimento (cérebro) e
depois de distribuem ao longo do corpo (½ vida de redistribuição)
O tempo que vai demorar para sair do SNC e se redistribuir
A duração do efeito depende do tempo de ½ vida alfa.
Suvorexant ½ vida beta 14h e Lemborexant 55h, mas alfa o Suvorexant 9h e
Lemborexant 4; logo, o efeito do último termina mais rápido, pois ele sai mais rápido
do SNC e é eliminado lentamente.
ANTICONVULSIVANTES
Crises convulsivas: alterações transitórias do comportamento causadas por hiperativação
desordenada, sincronizada e ritmada de populações de neurônios cerebrais.
Epilepsia: transtorno neurológico caracterizado por aparecimento periódico e imprevisível de
crises.
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Precisamos ter um equilíbrio no balanço excitatório (sinapses glutamatérgicas) e inibitório
(sinapses gabaérgicas).
Se temos o descontrole inibitório, temos graus crescente de depressão do SNC.
Se temos descontrole excitatório, os neurônios disparam rapidamente, sincronizadamente,
de forma excessiva e ocasional.
As manifestações das crises dependem de onde acontecem e qual o tamanho da população
de neurônios acometidas.
As crises podem ser:
● Focais: crise onde se identifica o foco convulsivo (onde o disparo começa) e
acometem apenas um hemisfério cerebral. Que pode ser:
Focal perceptivas: não perde a consciência, podem ser
a) início motor: automatismos, contrações involuntárias de músculos, mioclônico
(torções de grandes músculos perceptiva ou não, comum na adolescência)
b) não motor: autonômicas (enjoo), sensoriais. Se tiver foco no lobo occipital, pode ver
raios de luz, bolinhas ou zumbidos.
Focais disperceptiva: essa deve ser tratada, pois tem parada comportamental que coloca o
indivíduo e outros em risco. Ex: dirigindo inconsciente
● Epilepsia do Lobo Temporal: é focal e secundariamente generalizada (inicia no lobo
temporal e espalha pro córtex)
● Generalizada: Não identifica o foco e parece que todo córtex começa a disparar
desordenadamente e o indivíduo fica inconsciente.
● Atônicas: Perda do tônus muscular. ex: perda do equilíbrio e cai
● Ausência: Perda da expressão facial, fica olhando pro nada, e volta a falar como se
nada houvesse em alguns segundos, tem início talâmico (generalizada) e é comum
em crianças.
Causas de epilepsia:
1. Idiopática
2. Genética (mutação nos canais)
3. Doenças Vasculares (isquemias)
4. Traumas
5. Tumores Cerebrais ou meninges
6. Doenças Neurodegenerativas
7. Doenças Infecto Contagiosas (toxoplasmose, cisticercose)
Mecanismos:
● Potencialização da inativação de canais de Na dependentes de voltagem
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Alguns anticonvulsivantes tem mais afinidade pela confirmação inativada de canais de Na,
ao potencializarem sua inativação, eles prolongam o período refratário, freando o início da
convulsão.
Eles agem nas populações de alta frequência de disparo, quando as crises convulsivas ou
generalizadas começarem a se manifestar.
Ex: Fenitoína, Carbamazepina, Oxcarbazepina, Lamotrigina, Valproato, Topiramato.
Lacosamida, Rufinamida, Zonisamida, Eliscarbazepiba, Felbamato e Bivaracetam.
Fenitoína tem absorção por VO errática, alguns pacientes com micromol conseguem atingir
a janela terapêutica e outros não conseguem chegar até uma dose tóxica.
Muito lipofílica, logo, não dissolve bem em água, é absorvida lentamente no TGI e varia de
acordo se o paciente está de estômago vazio ou cheio e a quantidade de líquido ingerido.
Tem um amplo efeito de primeira passagem - metabolismo hepático.
Auto indutor enzimático; ou seja, induz seu próprio metabolismo. Quanto maior a dose
ingerida, mais rápido é a eliminação, ou seja, demora a atingir a concentração plasmática
estável.
Recomenda-se individualizar a dose, além de fazer uma dosagem periódica (semanal) para
saber se de fato está na janela terapêutica.
Pode demorar pra fazer efeito (início de ação lento): Necessário dose de ataque ou começa
fazendo 25% até 100%.
Evitar a via IM pois causa muita dor e precipita no músculo.
Alternativa: fosfenitoína é um éster que permite a solubilidade em água. Não tem no Brasil.
Carbamazepina também é um auto indutor enzimático, mas ao contrário da fenitoína, não
usa dose de ataque.
Usar 2x/dia com alimentos para aumentar a absorção.
Oxcarbazepina menos potente que a carbamazepina, porém mais tolerado e tem menor
indução de enzimas hepáticas.
Eslicarbazepina é um isômero S (+), um pró fármaco ester, que deve ser tomado 1x/dia.
Lamotrigina causa uma reação adversa grave: Síndrome de Stevens Johnson 's
(idiopática) que leva a inflamação e descamação da pele e deve ser tratada como
queimaduras.
Valproato revestido porque é irritante ao TGI, causando náusea e deve ser administrado
junto com o alimento para proteger mucosa gástrica.
Felbamato, Topiramato e Zonisamida titulação lenta - dose reduzida e ir aumentando.
● Potencialização da inibição da neurotransmissão gabaérgica (ou do receptor
GABA-A)
São os barbitúricos e benzodiazepínicos: moduladores alostericos positivos de GABA-A,
o fenobarbital (epilepsias infantis) e primidona.
Midazolam e Diazepam (benzo) usados para emergência por IV.
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Topiramato, Felbamato e Zonisamida.
Estiripentol: crises infantis, Síndrome de Dravet com associação a outros
anticonvulsivantes (Clobazam ou Valproato). Tem eficácia menor mas potencializa a ação
de outros fármacos que permite doses menores destes.
Tiagabina inibe a GAT (transportador de GABA) que na membrana do neurônio ou
astrólogo recapta o GABA da fenda, inibindo-o o GABA fica mais na fenda e se liga mais
vezes ao receptor.
Valproato e Vigabatrina inibe a gaba transaminase que degrada gaba nos neurônios e
astrócitos.
Valproato tem sua ação sobre expressão gênica, inibindo a acetilação de histonas
(epigenética) e aumenta a expressão da GAD - glutamato descarboxilase que sintetiza
gaba, ou seja, ele aumenta síntese e diminui degradação do gaba (efeito dual),
aumentando o turnover ou disponibilidade do gaba no SNC.
● Inibição do glutamato
O glutamato é um aminoácido sintetizado nos astrócitos e neurônios pela glutamina
carboxilase, liberado na fenda e recapturado por transportadores EEAT que é
biotransformado em glutamina. Ele atua em receptores ionotrópicos (NMDA - mais
permeável a Ca do que Na, e AMPA e CAINATO permeáveis a Na).
Quando o glutamato é liberado tem maciça entrada de Na e Ca na célula, atinge novo limiar
e dispara potencial de ação.
Perampanel, Fenobarbital, Primidona, Topiramato são antagonistas de AMPA,
diminuindo a excitabilidade neuronal.
Felbamato e Valproato antagonistas NMDA, diminuindo a excitabilidade neuronal.
Alguns atuam na maquinaria pré-sináptica diminuindo a liberação de glutamato, atuando no
neurônio pré-sináptico.
Para haver fusão das vesículas, precisa entrar Ca na célula(canais do tipo L) expressos
nos neurônios glutamatérgicos que são formados por tetrâmeros, principalmente
subunidade alfa 2 delta e a pregabalina e Gabapentina são seletivas a esses canais,
diminuindo a entrada de Ca e liberação de glutamato.
Lamotrigina e Topiramato são bloqueadores de canais de Ca mais inespecíficos, incluindo
do tipo L.
Levetiracetam e Brivaracetam impedem a fusão das vesículas com a membrana pré
sináptica.
Complexo SNARE responsável por acelerar a fusão e o Ca também acelera.
Uma das proteínas do complexo, a SV2a, os dois fármacos se ligam a essas proteínas
impedindo fusão das vesículas impedindo liberação de glutamato.
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Retigabina promove abertura de canais de K+ que sai da célula, são os canais de KV7 ou
KNQ, eles mantêm o potencial de repouso, são os canais de vazamento de K (sempre que
entra Na ou Ca eles casam para manter o potencial de repouso). Eles potencializam essa
abertura mais K vaza e o potencial de membrana cai (hiperpolariza) diminuindo atividade
neuronal.
● Bloqueio de canais de Ca tipo T
Etossuximida e Valproato: usados em crises de ausência que tem início generalizado no
tálamo e é importante para comunicação do córtex com o resto do SNC (pois o tálamo filtra
o que passa para o córtex). O tálamo apresenta canais de Cá tipo T de baixo limiar de
ativação, ativos quando neurônio hiperpolariza mas quando fecha tem o controle da
excitabilidade neuronal (mecanismos para impedir que neurônios fiquem superativados).
Canabidiol tem 500 mecanismos diferentes
1. Aumenta liberação de adenosina que atua como neuromodulador e se liga em
receptor P2X e causa depressão do SNC. antagonista: cafeína
2. O receptor GPR55 está envolvido com controle da excitabilidade neuronal.
3. Receptores de transiente de membrana, que altera transitoriamente o potencial.
Quando Ajustar as Doses:
1. Insuficiência Renal
2. Doença Hepática
3. Queimaduras
4. Gravidez
5. Desnutrição
6. Idade
Interações Medicamentosas
1. Oxcarbazepina, Carbamazepina, Fenobarbital, Fenitoína e Primidona: são
indutoras de enzimas do citocromo P450
2. Valproato inibe UGT - se for administrado com Lamotrigina que é metabolizada por
glicononidacao.
3. Topiramato inibe CYP2C19
Reações
1. Sedação ou sonolência (os que agem em canais de Na não sedam tanto)
2. Desconfortos no TGI (valproato)
3. Ganho de peso (valproato em adolescentes)
4. Diplopia
5. Nistagmo (mov involuntário do globo ocular)
6. Declínio cognitivo (fenobarbital e topiramato e zonisamida)
7. Tontura (por hipotensão ortostática e região central - Levetiracetam, Gabapentina e
zonisamida)
8. Hirsutismo (crescimento de pelos de padrão masculino - fenitoína)
9. Hiponatremia que causam tonturas, confusão mental em idosos (baixo Na no
sangue - carbamazepina) e acne
10. Displasias (carbamazepina)
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11. Déficit de atenção (valproato em crianças)
12. Hepato e Nefrotoxicidade (Valproato abusivo)
13. Síndrome de Stevens Johnson (lamotrigina)
14. Letargia e dor de cabeça (etossuximida)
15. Perda de peso (topiramato) + fentermina = obesidade *
Uso na Gravidez
Malformações graves: valproato - lábio leporino, fenda palatina, espinha bífida,
mielomeningocele, autismo.
Fenobarbital e Etossuximida: lábio leporino e fenda palatina
Fenitoína e Carbamazepina: síndrome hidantoína fetal
(Baixo peso ao nascer, microcefalia, “síndrome alcoólica” afastamento dos olhos,
malformações de dedo e unhas)
Associações: O risco é triplicado.
Aborto, natimorto: Primidona, topiramato e valproato
Clobazam: baixo peso ao nascer, parto prematuro
Maioria excretado no leite (em maior quantidade primidona, topiramato, valproato)
Gravidez aumenta depuração renal de alguns fármacos (Lamotrigina, oxcarbazepina,
fenitoína, Levetiracetam)
Quando tirar anticonvulsivantes:
Está no mínimo 2 anos sem crise
EEG e exame neurológico estão normais
Retirada gradual
ANTIDEPRESSIVOS
Transtorno depressivo maior é caracterizado pela ocorrência de um episódio depressivo
de longa duração (no mínimo 2 semanas ininterruptas) onde pelo menos cinco sintomas
afetam a qualidade de vida do indivíduo.
São: humor deprimido e irritado, falta de motivação ou iniciativa, interesse diminuído por
atividades prazerosas (anedonia), alterações de peso e sono, agitação ou retardo
psicomotor (fadiga), pouca valia e culpa, pensamentos de morte e suicidio.
Quando após 2 anos, houve melhora de alguns sintomas mas não curou; o diagnóstico
passa a ser transtorno depressivo persistente.
Transtorno perturbador do humor: para adolescentes
Transtorno disfórico pré menstrual: mulheres durante tpm
O que pode desencadear: genética, fatores psicológicos como perdas, luto, fatores
biológicos como deficiência nutricional, desequilíbrio nas monoaminas.
Teoria monoaminérgica: hipótese tem como base a diminuição dos neurotransmissores
(dopa, nora e sero)
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Na depressão as bombas de receptação e enzimas continuam funcionando normalmente,
então, os neurônios receptores recebem menos neurotransmissores.
Serotonina: sintetizada a partir de triptofano que é hidroxilado a 5 hidroxitriptofano que é
descarbonizados pela descarbonizada de aminoácidos aromáticos gerando 5
hidroxitriptamina ou serotonina (5 HT) que é vesiculares por VMAT e com o potencial de
ação, chega Ca e e serotonina é liberada.
Para interrompermos a transmissão serotoninérgica: receptação.
Receptores
Maioria acoplado a proteína G (exceção 5 HT3 - permeável a Na)
5HT1: acoplado a Gi - Autoreceptor
● 5HT1A: no corpo do neurônio. Diminui a frequência de disparo e sintese de 5 HT.
● 5HT1B
● 5HT1D: terminal do axônio. Diminui a liberação de 5 HT
5HT2A: acoplado a Gq11 aumentando Ca e a excitabilidade neuronal, receptores de 5HT
pós sináptico
● 5HT2A: no córtex
● 5HT2B: não está no cérebro
● 5HT2C: no hipotálamo
Eixo Hipotálamo-Hipófise-Adrenal
Responsável por síntese e liberação de cortisol (hormônio de estresse e ritmo circadiano).
Ativado por ativação sináptica (situação de estresse) que aumenta a liberação de cortisol
pelo córtex da supra renal.
O paciente com depressão grave apresenta aumento das concentrações de cortisol no
plasma e urina e de CRH (hormônio liberador de corticotrofina) no liquor. Ou seja, o eixo
está hiperativo nesses indivíduos, há uma hipertrofia da supra-renal e hipófise.
Quando recebem injeção IV de ACTH (hormônio cortical estimulante) que se liga a medula
da supra-renal para liberar cortisol, logo, eles tem liberação de cortisol maior.
Ou seja, há uma falha dos mecanismos de feedback negativo (o cortisol é liberado na
corrente sanguínea chegando ao córtex e hipotálamo fazendo feedback negativo inibindo a
liberação de ACTH e cortisol para diminuir a própria liberação).
Hipocampo é dividido em posterior (responsável pela parte cognitiva, memória) e anterior
(límbico emoções)
Hipótese neurotrófica da depressão: mais válida nos dias atuais.
No indivíduo normal, o hipocampo tem neurônios saudáveis, piramidais bem arborizado;
onde na árvore dendrítica temos as espinhas que são protuberâncias nesses dendritos
onde ocorrem as sinapses.
A alta concentração de receptores de CRH (liberado pelo
Hipotálamo).
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Em estresse crônico, há um aumento dos níveis de glicocorticóides, ativando o feedback
negativo e estimulando esses neurônios até que esse mecanismo comece a falhar, tendo
uma supra regulação de receptores de CRH diminuindo a síntese de BNDF.
A diminuição de BNDF, diminui a saúde dos neurônios levando a atrofia do corpo neuronal e
diminuição da arborização dendrítica e das espinhas sinápticas, dificultando a comunicação
da parte do hipotálamo com outras regiões do cérebro envolvidas com o sistema límbico.
Então, a atrofia ou morte neuronal no hipotálamo causada pela desregulação do eixo, está
relacionada diretamente ao aumento do tratamento do transtorno depressivo maior.
Evidência clínica: neuroimagens mostram que pacientes com transtorno depressivo grave
tem diminuição do volume do hipocampo anterior.
Sempre tentar, inicialmente, terapias não farmacológicas, principalmente em casos leves a
moderados.
Inibidores da MAO
Usados apenasem depressão refratária, onde o paciente não respondeu a outros
tratamentos, por conta dos riscos.
Alta latência: tempo para o início do aparecimento de melhora terapêutica. Em média 6
semanas.
Reações adversas já começam a aparecer na primeira dose, então o paciente pode ter uma
má adaptação.
Orientar a necessidade de manter o tratamento mesmo que não enxergue melhoras.
MAO-A é responsável pela degradação das monoaminas do sistema límbico (NA, 5 HT,
DA).
Ela é encontrada em neurônios periféricos (intestino, sistema nervoso mesentérico, fígado e
placenta).
Difícil dissociar os fármacos das ações adversas periféricas.
MAO-B é responsável pela degradação da dopamina, e em menor grau da serotonina e da
histamina.
Encontrada pouco nos tecidos periféricos (20%), no cérebro é expressa na parte motora.
A tranilcipromina tem anel de 3 átomos ciclopropanos. É um inibidor irreversível da MAO
(faz ligação covalente com a enzima). Não seletiva, inibe as duas MAOs, então, tem maior
incidência de reações adversas.
A moclobemida é a mais prescrita, é um inibidor reversível da MAO (ligação covalente com
a enzima), mais seletiva MAO-A, então é mais segura, porém ainda tem reações perifericas,
a maioria ligada ao excesso de noradrenalina.
Reações: ativação neuromotora, agitação, insônia, crises convulsivas, alucinações, náusea
(excesso serotonina), cefaleia, tremores, frio, hipotensão ortostática, hipertensão,
xerostomia (excesso de nora), ganho de peso, distúrbios sexuais (dificuldade de ejaculação
e anorgasmia).
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Os inibidores da MAO interagem com alimentos com tiramina (queijo, cerveja, defumados,
fígado, vinho, café, frutas cítricas, enlatados, vagens largas, feijão de corda, chocolate).
A tiramina é uma monoamina com efeito anfetamina like - aumenta liberação de
noradrenalina nas sinapses noradrenérgicas), quando ela é absorvida, chega ao terminal do
neurônio simpático, é recaptada pelo transportador de noradrenalina (NET) para o interior
do neurônio no lugar da noradrenalina e permanece mais na fenda, potencializando seus
efeitos.
No momento que entra no neurônio e se acumula, pode ser vesiculada no lugar de nora e
há um acúmulo de nora na fenda.
O NET funciona por gradiente de concentração, isso significa que vai transportar nora do
mais concentrado para o menos, independente de onde for, e a tiramina inverte essa
função. Ao invés dele recaptar a nora, ele vai liberá-la por causa do acúmulo de nora no
citoplasma, causando uma crise hipertensiva, hipertermia, e risco de AVE e IAM.
Em indivíduos saudáveis, a MAO vai degradar a tiramina antes de ser absorvida no
intestino, então ela não chega na circulação sistêmica em concentrações relevantes.
Mas, se fizer uso de inibidor da MAO, a tiramina não vai ser degradada pela MAO.
Interagem também com ISRS ou qualquer serotoninérgico, o que pode causar crise
serotoninergica.
Leve: hipertensão e taquicardia
Moderada: hipertermia (>42), hiperreflexia (sensível a estímulos), agitação, tremor,
salivação, diarreia, dilatação pupilar.
Grave: rabdomiólise (ruptura da musculatura), falência renal e convulsões.
Com a crise moderada, já deve-se procurar emergência para medidas de suporte.
● Resfriamento corporal (banheira de gelo)
● Benzodiazepínicos (tremores e crises convulsivas)
● Antagonistas de 5 HT não seletivo - ciproeptadina
Antidepressivos Tricíclicos
Todos tem nitrogênio básico que ligam aos transportadores na sua forma ionizada.
Algumas são aminas terciárias (imipramina, amitriptilina e clomipramina) que são mais
potentes na recaptação de serotonina.
Outros são aminas secundárias (desipramina e nortriptilina) que são mais potentes na
recaptação de noradrenalina.
As aminas terciárias sofreram N-desmetilação e formaram os metabólitos ativos (aminas
secundárias).
Latência de 2 a 6 semanas.
Inibem a recaptação de serotonina (pelo SERT) e noradrenalina (pelo NET), logo, os
neurotransmissores ficam mais na fenda sináptica e podem se ligar mais vezes aos seus
receptores, potencializando a neurotransmissão monoaminérgica.
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Também se ligam aos receptores de histamina (H1) atuando como antagonista,
anti-histamínico.
Reações adversas: sono, aumento de peso
Bloqueiam alfa 1, causando hipotensão ortostática, tontura e risco de queda.
Bloqueiam os receptores muscarínicos (M1 a M5) causando constipação, visão turva,
xerostomia, sono, retenção urinária.
Sobredosagem pode ser fatal, causando:
● Hipertensão (bloqueia recaptação de nora)
● Arritmias (bloqueia canais de Na dp)
● Agitação, manias, delírios, alucinações, convulsões (diminuindo limiar)
● Depressão respiratória e bloqueio cardíaco progressivo
Interagem com anticolonergicos, anti-histamínicos, anti hipertensivos, IMAO.
A interrupção deve ser gradual pois senão causa rebote colinérgico, ou seja, pode ter
bradicardia intensa que pode ser fatal.
Inibidores seletivos da recaptação de serotonina ou ISRS
O primeiro foi a fluoxetina (Prozac)
Latência 3 a 8 semanas
A remissão completa dos sintomas é mais frequente do que com tricíclicos.
Adesão melhor ao tratamento, pois tem menos reações adversas.
Sobredosagem não é tão perigosa.
Primeira escolha para transtornos de ansiedade
No começo pode causar alguma náusea, pelo excesso de serotonina.
Também pode causar crises de ansiedade no começo.
Sonolência no começo.
A nível prolongado, insônia - deve tomar pela manhã ou na hora do almoço.
Distúrbios sexuais - perda de libido, dificuldade de ereção, ejaculação,
Anorexia (perda de apetite)
Hiponatremia em idosos (confusão mental, tonturas)
exs: paroxetina, fluvoxamina, sertralina, fluoxetina, citalopram, escitalopram.
Interagem com CYP2D6 (principalmente fluoxetina)
Interagem com IMAO: causam Síndrome Serotoninérgica
A síndrome de retirada é caracterizada por alterações do tipo insônia, náusea, aumento da
ansiedade, tonturas, agitação, sintomas de resfriado (edema, coriza), não é grave mas o
prescritor pode confundir com recaída dos sintomas e voltar a medicar sem necessidade.
Por isso, preconiza a retirada gradual para que não haja essa confusão.
Com exceção da fluoxetina que tem um metabólito ativo (norfluoxetina) que tem ½ vida de
60h, logo, não há necessidade.
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Inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina ou
IRSN
As reações adversas são as mesmas dos ISRS mas tem adicional de taquicardia e aumento
da pressão arterial, pelo aumento da recaptação de noradrenalina.
Exs: Venlafaxina, desvenlafaxina, duloxetina, milnaciprana, levomilnaciprana.
Utiliza-se mais a desvelafaxina pois a venlafaxina tem maior risco de cardiotoxicidade,
porque aumenta o intervalo QT.
Interagem com IMAO
Inibem a biotransformação de outros fármacos (CYP2D6)
Síndrome de retirada.
Inibidores da Recaptação de Noradrenalina
Segunda escolha
Reações adversas mais leves
Maprotilina e Reboxetina
Tem baixa afinidade por M1, alfa 1 e H1
Pode melhorar memória e TDAH
Reações; boca seca, constipação, sudorese, insônia
Ligantes de receptores de 5 HT: antagonistas de 5 HT2A/C
Bloqueiam receptores de 5 HT2A/C no neurônio pós sináptico (bloqueio adicional), e, como
não são seletivos, inibem recaptação de 5 HT.
O principal receptor alterado na depressão é o 5HT1, bloqueando o receptor 5HT2 favorece
que a serotonina aja no receptor 5HT1A/D, logo, tem eficácia diferenciada.
Trazodona bloqueia 5HT2A e a recaptação de 5HT e é antagonista de alfa 1 , então ela é
muito sedativa, o que pode ser usado em pacientes com depressão e insônia.
Nefazodona tem relação com hepatotoxicidade
Reações: náusea, letargia, disfunção sexual.
Vortioxetina: é agente serotoninergica de ação ampla.
Age como agonista 5HT1A
Agonista parcial 5HT1B
Inibidor da recaptacao de 5 HT
Antagonista de 5HT3, 5HT7 e 5HT1D
Melhora na atenção
Metabolizado por CYP2D6
Pode causar síndrome serotoninérgica
Reações: náusea, diarreia, disfunção sexual
Vilazodona: inibidor da recaptacao de 5HT
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Agonista parcial de 5HT1A
Parece causas menos disfunção sexual
Reações: náusea, diarreia, cefaleias, vômito, boca seca, tontura, insônia
Antidepressivos Atípicos
Bupropiona ageinibindo a recaptação de noradrenalina e dopamina (potente
cardioestimulante).
É modulador alostérico negativo de receptores nicotínicos (auxilia no tratamento do
tabagismo)
Não está associada a disfunção sexual e sedação;
Reações: agitação, insônia, perda de peso, boca seca, constipação, cefaleia, tremor,
convulsões, taquicardia, aumento da pressão arterial.
Associação de naltrexona + bupropiona = tratamento obesidade.
Potente inibidor CYP2D6
Mirtazapina é um antagonista de alfa 2 adrenérgico.
Potencializa a neurotransmissão noradrenérgica
Potencializa a neurotransmissão serotoninérgica em vias específicas do SNC.
Alfa 2 é heteroreceptor.
Faz o feedback negativo, diminuindo liberação de 5HT, logo, ao bloquear alfa 2 nos
neurônios serotoninérgica também aumenta a liberação de 5HT aumenta a serotonina em
determinadas regiões (sistema límbico).
É mais eficaz, mas pouco tolerada, por ser muito sedativa (antagonista H1) de alta potência.
Muito usado na hora de dormir
Não causa disfunção sexual.
Agomelatina agonista de receptores de melatonina (MT1 e 2)
Antagonista de 5HT2C
Usado para depressão leve a moderada e sazonal.
Normaliza o ritmo circadiano (pacientes que trabalham à noite, depressão durante inverno)
Não causa síndrome serotoninérgica, efeitos cardiovasculares, ganho de peso e disfunção
sexual.
Reações: tontura, cefaléia, náusea, boca seca, diarreia, sonolência.
Hypericum perforatum é um fitomedicamento usado em depressão leve a moderada e
sazonais.
Colhida as subunidade floridas de julho a agosto, onde elas possuem maior nível de
naftodiantronas como hipericina e pseudohipericina, além de xantonas (mangiferina),
floroglucinois (hiperforina e adiperforina) e flavonoide.
Inibem a MAO (flavonóides e hipericina)
Inibem recaptação de nora, dopa e gaba (hiperforina)
Inibem COMT
Inibem liberação de IL-6 (antiinflamatorio)
Reações: sintomas TGI, fotossensibilidade, alergias, fadiga, síndrome serotoninérgica,
efeito cardíaco discreto.
Induz CYP3A4, contraceptivos orais, inibe PgP.
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Antidepressivos de Ação Rápida
Cetamina é eficaz na resolução de pensamentos suicidas (sintoma residual comum em
outros antidepressivos), mas só deve ser usada em hospitais com pacientes refratários por
conta do seu alto potencial de abuso, a dose é sub anestésicas (0,5mg/kg iv 40min) e já
pode se observar efeitos em 4h que dura até 72h.
Pode causar efeitos dissociativos, psicotomiméticos (delírios, alucinações), perda de
coordenação motora, náusea, tonturas.
Lista B1, receita azul e tarja preta.
Mecanismo: é um antagonista de receptor NMDA de glutamato, que em doses baixas tem
afinidade por receptores NMDA gabaérgicos.
O glutamato ativa NMDA, que leva a liberação de gaba que inibe outros neurônios no córtex
e hipocampo diminuindo a atividade da célula.
A Cetamina tem efeito desinibitório, diminuindo a liberação de gaba, a excitabilidade do
neurônio e desinibindo o neurônio piramidal do hipocampo levando ao aumento da liberação
de glutamato que age preferencialmente em receptores do tipo AMPA que são canais
iônicos (entra Cá) e leva a abertura de canais de Na dependentes de voltagem,
aumentando Ca que mobiliza os estoques celulares de BNDF.
Aumentando a dose age como um depressor não tem mais esse mecanismo.
Ela aumenta de forma rápida a liberação de BNDF contribuindo para efeito antidepressivo
rápido.
Escetamina 84 mg 2x/semana de forma intranasal.
Indicado para depressão refratária ou paciente com ideias suicidas.
Restrito a hospitais pois causam muitos problemas motores e não necessariamente os
pacientes conseguem borrifar as 4 vezes, então devem ser monitorados por 2h.
Lista B1
Reações adversas: efeito dissociativo, náusea, tontura, gosto desagradável, dor de cabeça.
A vantagem é que tem efeito antidepressivo em 24h e é muito eficaz na redução de ideias
suicidas.
Associação dextrometorfano 45mg + bupropiona 105mg (1x/dia e depois 2x/dia)
O dextrometorfano é um antagonista NMDA,
Agonista sigma 1 **
Agonista parcial mi opioide
Antagonista nicotínico
Metabolizado por CYP2D6
½ vida = 4h , bD = 11%
** receptor sigma 1: presente na membrana plasmática que são translocados para o núcleo
quando ativados e aumentam a liberação de serotonina.
Bupropiona é antidepressivo atípico
Potente inibidor de CYP2D6
Inibindo a biotransformação do dextrometorfano, aumentando a biodisponibilidade VO e a
passagem para BHE, além de aumentar níveis de noradrenalina e potencializar o efeito
antidepressivo do dextrometorfano.
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Reações: tonturas, náuseas, cefaléia, diarréia, sonolência.
Depressão Refratária
1. Substituir o antidepressivo
após 6 meses, se graves 2 meses, mas esperar o período de latência. Sempre priorizamos
outro mecanismo de ação do que o primeiro. Tirar primeiro antes para não ter crise
serotoninérgica, mas com o desmame rápido (2 dias) e titulação rápida da dose.
2 dias pois não tem problema de ocorrer síndrome de retirada.
2. Aumentar o esquema terapêutico
Fármaco de outra classe farmacológica para associar eficácia, então:
Antipsicóticos de 2ª geração
Estabilizadores do humor
Bupropiona
3. Associar com outro antidepressivo
Classes distintas, Geralmente mirtazapina ou nefazodona
Cuidado com Síndrome serotoninérgica
4. Escetamina i.n
5. Eletroconvulsoterapia
Realizada em pacientes no ambiente hospitalar
Bupropiona como antitabagismo.
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Fármacos Antipsicóticos e Estabilizadores do Humor
Psicose: O paciente perde o senso de realidade ou distorce, caracterizada por:
Delírios: atribui significados fantasiosos a coisas que existem.
Alucinações: alterações na percepção onde o cérebro cria algo (escutar vozes, ou ver
vultos).
Pensamento desorganizado, prolixos, sem conexão
Comportamento desorganizado e alterações motoras (catatonia).
Os transtornos se diferenciam em relação a cronicidade e gravidade dos sintomas
psicóticos.
● Transtornos Delirantes: essencialmente presença de delírios
● Transtorno Esquizotípico: delirante mais leve
Estes dois devem ter duração de no mínimo 1 mês para o diagnóstico.
● Transtorno Psicótico Breve: episódio psicótico com duração inferior a duas
semanas, pode ter um episódio e nunca mais.
● Transtorno Esquizofreniforme: tem delírio, alucinações e outros sintomas.
● Esquizofrenia: o indivíduo permanece com sintomas residuais maiores que 6
meses.
● Transtorno Esquizoafetivo: características do aspecto psicótico e humor
deprimido.
A esquizofrenia é caracterizada por 3 subtipos de sintomas:
● Positivos: sintomas psicóticos clássicos como delírios, alucinações, agitação motora
e fala desorganizada.
● Negativos: embotamento afetivo, falta de iniciativa, anedonia (falta de prazer) e
isolamento social.
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● Prejuízos cognitivos: déficit de atenção, problemas de memória, fluência verbal
comprometida.
Fases:
● Pré Mórbida: ainda não apresentam alterações comportamentais, mas tem
alterações no desenvolvimento do cérebro, como por exemplo a formação excessiva
ou poda excessiva de sinapses, alterações no balanço excitatorio inibitório para o
desenvolvimento do SNC, desde antes do nascimento.
● Pró Crônica: apresenta sintomas atenuados relacionados a maturação de sinapses e
conexões cerebrais e não havendo mais nada para balancear os prejuízos que se
instalam, apresentando sintomas psicóticos atenuados, além de negativos e
prejuízos cognitivos.
● Fase Crônica: tem sintomas residuais e recebe o diagnóstico. Geralmente ocorreu
um gatilho de estresse intenso e se deu o primeiro episódio, que, se não for
adequadamente manejado tem recaídas com novos episódios.
São transtornos multifatoriais:
● Genética
● Fatores Ambientais
em períodos mais precoces do neurodesenvolvimento.
Ex: infecção viral no pré natal
Complicações no trabalho de parto
Ex: hipóxia
Abuso de drogas na adolescência quando as conexões sinápticas ainda estão aparecendo,
especialmente em derivados da maconha com alto teor de THC
Ex: haxixe, novos canabinóides.
Hipótese Dopaminérgica
Atualizada: os sintomas positivos são causados por aumento da liberação e síntese de
dopamina no estriado associativo, e osnegativos e cognitivos são consequências da
redução de dopamina na via mesocortical.
Receptores
D1 e D5: família D1-like, acoplados a Gs
D2, D3, D5: família D2-like, acoplados a Gi
D2 é autoreceptor
A dopamina no cérebro está majoritariamente no mesencéfalo:
● Substância Nigra
● Área Tegumentar Ventral VTA
Ambas áreas são ricas em neurônios que produzem dopamina e se projetam para outras
regiões formando as vias dopaminérgicas, que são:
● Mesolímbica: corpos dos neurônios estão na área tegmentar ventral e se projetam
até o sistema límbico. Relacionada com emoções, motivação, recompensa.
● Mesocortical: corpos na VTA e se projetam para o córtex frontal. Relacionada com a
cognição (atenção, memória)
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● Nigroestriatal 1 e 2: os corpos dos neurônios estão na substância nigra e se
projetam para o estriado que se divide funcionalmente em dois: a via nigroestriatal 1
ou associativa (parte mais ventral do hipocampo) e a via nigroestriatal 2 ou motora
(parte dorsal do hipocampo).
● Túbero Infundibular no hipotálamo. Relacionada com o controle hormonal. A
dopamina inibe a síntese e liberação de prolactina. Os fármacos desinibem a
liberação de prolactina desenvolvendo hiperprolactinemia, que causa galactorreia
(produção de leite), amenorreia (mulheres), ginecomastia (homens), perda de libido.
Antipsicóticos de Primeira Geração ou Neurolépticos
Todos são antagonistas D2
Quanto maior a afinidade (IC50) pelo receptor, menor a dose utilizada.
O bloqueio D2 eles controlam bem os sintomas positivos (por conta do excesso de
dopamina no estriado associativo), mas para os sintomas negativos que são causados por
falta de dopamina, pode causar até um agravamento, já que o bloqueio D2 nas regiões
corticais e sistema límbico faz com que não sejam eficazes.
Classificados em 3 categorias de acordo com estrutura química:
● Fenotiazínicos
Análogos estruturais dos antidepressivos tricíclicos, então as reações adversas são
parecidas (bloqueio alfa1, muscarínicos, H1), são mais sedativos. Ex: clorpromazina
● Tioxantênicos
Semelhantes aos primeiros. Ex: tiotixeno
● Butirofenonas
Ex: haloperidol
Reações adversas: Efeitos Extrapiramidais
Distonia aguda: movimentos involuntários de pequenos músculos como por ex, estamos
na língua, garganta, face, mandíbula, olhos, pescoço, costa. Pode causar torcicolos, e
caretas. Geralmente ocorre de 24h a 1 semana.
Acatisia: inquietação, inabilidade de sentar quieto, urgência de movimentação. Ocorre de 1
a 2 semanas.
Parkinson Farmacológico: bradicinesia, rigidez muscular, ausência de expressão facial,
tremor em repouso. 1 semana
Discinesia tardia: protusão da língua, enchimento de bochechas, movimentos
mastigatórios, movimentos involuntários de membros e tronco. 3 meses a 2 anos.
- reduzir a dose no caso da tardia, pode agravar pois já ocorreram alterações no
estriado, com excesso de dopamina tentando compensar a presença do
antipsicótico.
- Monitorar e evitar o desenvolvimento
- Trocar para um antipsicótico atípico:
- Se já estiver em uso, não tem muito o que fazer
- Inibidores VMAT (EUA)
Para todos os outros sintomas: diminuir a dose
Parkinson farmacológico: Antiparkinsoniano
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Antipsicóticos de Segunda Geração ou Atípico
Também são antagonistas D2, mantendo eficácia para sintomas positivos.
Exceto: brexpipazol e aripiprazol (agonistas parciais)
Possuem maior janela terapêutica, ou seja, tem uma margem maior para ajuste de dose
sem afetar parâmetros motores. (Ausência de efeitos extrapiramidais em dose terapêutica)
- tratam os sintomas positivos em doses bem menores do que aquelas em que eles
causaram o parkinson farmacológico, pois eles tem menos ocupação dos receptores
do estriado em doses terapêuticas, prejudicando menos a movimentação do
paciente.
Causam menores alterações de níveis séricos de prolactina.
Eles causam menos reações adversas motoras, por conta dos seus efeitos adicionais que
afetam menos o estriado motor.
Modulação de receptores 5HT2A (antagonismo)
O antipsicótico bloqueia o receptor D2 nos neurônios estriados, além de bloquear os
receptores de 5 HT, aumentando assim a dopamina no estriado motor.
Dissociação rápida
Os de segunda geração tem sua velocidade de dissociação mais rápida.
Ex: sulpirida e amisulprida
Agonistas Parciais D2
Partindo de uma alta concentração de dopamina, os antagonistas vão aumentando sua
concentração, ativando o receptor e caindo até zero.
Para aripiprazol e brexpreazol, o efeito cai mas para no efeitos deles (30%) e isso previne
os efeitos extrapiramidais.
Ou seja, nas regiões de muita dopamina (estriado associativo) bloqueia os efeitos do
excesso de dopamina, mas com pouca dopamina (córtex) ativa os receptores e compensa a
falta de dopamina.
Reações
● Hiperprolactinemia: geralmente causada por haloperidol (1a geração) e
Risperidona e Paliperidona (2a geração)
● Síndrome Metabólica: com os de 2a geração, é mais grave (bloqueio H1, 5HT2C e
M3) causando aumento de apetite, ganho de peso, aumento de triglicerídeos,
resistência insulina, pré diabetes, diabetes, eventos cardiovasculares, morte
prematura.
● Síndrome Neuroléptica Maligna: é idiopática e não tem como prever. Está associada
ao bloqueio dos receptores de dopamina e serotonina. Causa hipertermia, rigidez
muscular, coreoatetose (torções musculares), tremores, confusão mental, sudorese,
pressão lábil, disritmias.
Manejo: resfriamento, hidratação, benzos.
Bromocriptina, Amantadina, Dantroleno
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- Pacientes com nível de confusão mental associado a febre e usam antipsicóticos
devem ser encaminhados o mais rápido possível a emergência. (Mais comum com
haloperidol)
● Alteração do Intervalo QT: contraindicada para cardiopatas. ex: ziprasidona,
amissulprida, Risperidona, olanzapina, quetiapina
● Bloqueio H1 causando sedação. Em pacientes com insônia é uma vantagem. ex:
zuclopentixol, clozapina, zotepina, clorpromazina, quetiapina, ziprasidona
● Antimuscarínicos: visão borrada, xerostomia, constipação, retenção urinária. ex:
quetiapina, tioridazina, zotepina e clorpromazina. * obs: clozapina age em M4
nas glândulas salivares então aumenta sedação (baba).
● Bloqueio alfa 1: hipotensão ortostática, impotência. ex: clozapina, clorpromazina,
tioridazina
● Disfagia (dificuldade de deglutir) causando risco de pneumonia, principalmente em
idosos. ex: clozapina, olanzapina, quetiapina, Risperidona, haloperidol
Interações
● Depressores do SNC - sinergia
● Antidepressivos - potencializa efeitos antimuscarínicos, inibição metabólica
● Antiparkinsonianos - antagoniza efeitos
● Lítio - síndrome neuroléptica maligna (+haloperidol)
● Indutores CYP4503A4
● Antiácido, cimetidina - diminuem absorção
Como selecionar antipsicótico
● Histórico do paciente (já teve? Já tratou? Funcionou? Familiar teve?)
● Necessidade de evitar alguns efeitos adversos por exemplo, no caso de obesos,
diabéticos, evitar as pinas
● Alterações cardíacas
● Outros transtornos como insônia (usar mais sedativos)
● apenas deve ser usada em última hipótese quando já houve falha terapêutica
Clozapina
● Agranulocitose: ela gera metabolitos tóxicos para as células do sistema imune
quando sofre biotransformacao hepática. É a diminuição dos neutrófilos circulantes
que torna o indivíduo propenso a infeções. Deve ser monitorado por hemograma de
3/3 meses, se estiverem reduzidos, devemos reduzir a dose ou suspender.
● Aumenta a salivação e causa disfagia aumentando o número de casos de
pneumonias aspirativas.
● Parada cardíaca: aumenta muito o intervalo QT.
● Miocardite: inflamação no miocárdio, devemos monitorar proteína C reativa e
troponina; podendo modular a dose ou retirar
● Ílio paralítico
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● Crises convulsivas: ela diminui o limiar convulsivo
Manejo de Crises
● Primeira crise: controlar manifestação aguda, então usar um fármaco por via IM de
liberação imediata. Ex: haloperidol, clorpromazina, , ziprasidona. Com haloperidol
é comum a sobredosagem e pode levar a desenvolver Parkinson farmacológico,
então usar um antiparkinsoniano. O paciente deve melhorar a sua socialização,
hábitos, cuidadospessoais e humor. A terapia oral em casos leves é feita com
titulação rápida de dose no intervalo de 48h, exceto (feita com titulação lenta). Se o
paciente não ficar bem de 4 a 6 semanas, aumentar a dose e sobrepor para troca,
se ficar bem em 6 meses, reduzir.
● Terapia de Manutenção: no mínimo durar 18 meses (episódio único) e 2 a 5 anos
(vários episódios). Ex: decanoato de haloperidol, palmitato de paliperidona (IM)
que são ésteres de ácido graxo que vão precipitar no tecido muscular para absorção
lenta de antipsicóticos. É muito útil para pacientes com baixa adesão ao tratamento,
pois é feito geralmente de mês em mês ou mais.
● Esquizofrenia Refratária: diagnosticada após usar pelo menos 2 farmacos por no
mínimo 6 semanas cada e continuar com sintomas residuais. Ex: .
● Resistente a : após 3 meses continuar apresentando sintomas, devemos associar
outro fármaco que vai depender de qual sintoma estamos tratando.
ex: positivos ou agressividade: amissulprida e aripiprazol
negativos: antidepressivos ou estabilizador do humor
muitos sintomas: eletroconvulsoterapia, cuidando para diminuir o limiar do choque já que
a diminui o limiar convulsivo.
Estabilizadores do Humor
Transtornos bipolares são caracterizados por flutuações de humor que oscilam de humor
deprimido ou maníaco.
● Ciclotímico: oscila depressão leve e hipomania
● Bipolar tipo 1: depressão grave e mania
● Bipolar tipo 2: depressão grave e hipomania
Episódio Maníaco
● Humor elevado, expansivo
● Excesso de auto estima
● Prolixo
● Fuga de ideias
● Menor necessidade de sono
● Dispersão
● Inconsequências como situações de risco (abuso de drogas, jogos de apostas,
promiscuidade)
● Leves sintomas psicóticos (delírio de grandeza)
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Fármacos
● Valproato é a primeira escolha, principalmente episódios manjados e manutenção.
Agindo pelo mecanismo epigenético de acetilação de histonas.
● Carbonato de Lítio principalmente na fase de manutenção, mas ajuda em ambas
as fases
● Lamotrigina em pacientes que não respondem aos dois.
O carbonato de lítio tem maior eficiência em pacientes com sintomas clássicos, e ausência
de sintomas psicóticos leves, pois na presença destes pode exacerbar. (Calcular risco X
benefício).
Tem eficácia cruzada com membros da mesma família (ex: valproato).
Lento início de ação.
Toxicidade alta: passa por qualquer canal iônico permeáveis a cátions, logo, tem um grande
volume de distribuição. (Vantagem: muito eficaz, desvantagem: muitas reações adversas).
Requer monitoramento de níveis séricos para manter dentro da janela terapêutica, o exame
é feito por espectrometria de chama.
A dose para os efeitos da eficácia é próxima da que induz efeitos de toxicidade (janela
terapêutica estreita - índice terapêutico pequeno).
Sinais de intoxicação: zumbido no ouvido, sonolência, vômito, boca seca, dor abdominal,
tremores finos, letargia, tontura, fala dificultada.
Reações Adversas: náuseas, tolerância, tremores finos das extremidades (se for
incapacitante = propranolol), acnes.
Uso crônico: diabetes insipidus (aumenta expressão de aquaporinas no túbulo renal,
aumentando mais a eliminação de água causando poliúria, ocasionando muita sede ao
mesmo tempo que ocorre retenção de sódio que já foi reabsorvido causando edema nas
extremidades).
Hipotireoidismo: desequilíbrio da captação de iodo pela tireoide, causando uma diminuição
do metabolismo que está relacionado ao ganho de peso.
Hiperparatireoidismo (hipercalcemia): levando a disfunções renais.
Teratogênese (anomalia de Einstein): causa um alargamento do átrio direito, redução do
volume do ventrículo direito, redução na parte esquerda do coração levando a má formação
cardíaca grave (rara menos de 1%)
Mecanismo: parece equilibrar vias de sinalização neuronais para uma neuroproteção ou
sobrevivência neuronal em detrimento de mecanismos de apoptose, morte e atrofia
dendrítica.
Via AKT GSK3B: o lítio aumenta a atividade de AKT e diminui a atividade de GAK3B e
inativa ela desinibe a expressão gênica de neurotrofinas como BDNF, aumentando a saúde
neuronal.
Inibe a reciclagem de PIP2 ocasionando acúmulo de IP3 no meio intracelular, melhorando
a função mitocondrial e prevenção de apoptose.
Sobredosagem: náusea e vômito persistentes, sincinesias faciais, síncopes, convulsões,
sintomas psicóticos, falência circulatória aguda, coma, conclusões generalizadas e morte.
Conduta: lavagem gástrica e hemodiálise
Outros fármacos
● Antipsicóticos de 2ª geração: para os pacientes que não respondem bem a valproato
e lítio. Eles causam menos efeitos motores. Ex: aripiprazol, , quetiapina,
olanzapina, Risperidona, ziprasidona.
26
● Anticonvulsivantes: carbamazepina, Valproato e lamotrigina
Episódio agudo de Mania
Se estiver fazendo uso de antidepressivo: suspender para não agravar sintomas de mania.
Investigar histórico de sintomas psicóticos.
1ª escolha: valproato ou antipsicóticos 2ª geração
2ª escolha: lítio, carbamazepina, haloperidol
Associações: lítio ou Valproato + antipsicótico
Se for uma gestante, priorizar um antipsicótico de baixa teratogenicidade; se ela já está em
tratamento com lítio devemos manter, não se deve retirar quando o paciente cicla.
Manter pelo menos 2 meses após estabilizar.
Episódio agudo de depressão
1ª escolha: quetiapina ou lurasidona
2ª escolha: olanzapina
Associação: olanzapina + fluoxetina, olanzapina + Lamotrigina ou lítio + lamotrigina +
fluoxetina
Não usar antidepressivo como monoterapia, há risco de episódio mandado e suicidio.
Associar com terapia cognitivo comportamental.
Mínimo de 6 meses após estabilizar.
Terapia de Manutenção ou profilática
considerando a polaridade dominante
1ª escolha: lítio
Predominância maníaca: aripiprazol, olanzapina, paliperidona, quetiapina, Risperidona
Predominância depressiva: fluoxetina ou lamotrigina
Associar com a terapia cognitivo comportamental.
Associações: lítio + carbamazepina, quetiapina + lítio ou Valproato, lítio ou Valproato +
olanzapina ou aripiprazol
A transição é gradual com titulação lenta de dose.
Doença de Parkinson e Antiparkinsonianos
O Parkinson é uma doença neurodegenerativa com caráter progressivo que vai à
musculatura respiratória e causando o óbito. Os sintomas não motores antecedem os
motores na progressão da doença.
Sintomas: anosmia (perda de olfato), constipação, alteração do humor deprimido,
alterações do sono REM, sensoriais e declínio cognitivo.
Alteração motora é essencial para diagnosticar.
Tremor em repouso é o início da perda do tônus da musculatura esquelética; evolui para
bradicinesia (lentidão nos movimentos), rigidez muscular que acarreta alterações posturais,
coluna mais encurvada, distúrbios da marcha que se torna arrastada, o início do movimento
é difícil, e os passos são curtos, levando também a perda progressiva da expressividade
facial.
O tratamento é feito para melhorar a qualidade de vida do paciente, tentando reverter ou
retardar o desenvolvimento de alterações motoras.
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O que leva as alterações motoras: morte progressiva dos neurônios dopaminérgicos na
substância nigra na via nigroestriatal 2, responsável pelo controle motor, diminuindo a
liberação de dopamina no estriado motor dificultando a movimentação no indivíduo.
Os corpúsculos de Lewy de localização intracelular são formados por alfa-sinucleína que
tem tendência a ter alterações na conformação tridimensional e forma filamentos que são
neurotóxicos. A agregação dos filamentos acontece nos neurônios dopaminérgicos devido
ao estresse oxidativo.
Dopamina é degradada pela MAO, que forma DOPAC e H2O2. Se a célula não estiver com
suas defesas antioxidantes equilibradas o H2O2, pode acumular causando estresse
oxidativo, podendo assim, reagir com cátions divalentes como Fe +2, levando a oxidação a
Fe +3, formando OH- , contribuindo para acelerar a agregação da alfa-sinucleína e a morte
desses neurônios.
Sistema Extrapiramidal
Controla a movimentação voluntária.
É formado por gânglios da base que incluem: o estriado motor (núcleo caudado e putâmen),
globo pálido, núcleo subtalâmico e substância nigra.
O estriado comoum todo (não só o motor) é uma das poucas regiões do cérebro que
existem neurônios de projeção gabaérgica.
Vias de controle de movimentação:
● Via direta: faz ligação direta dos neurônios gabaérgicos do estriado com o globo
pálido interno ou freio do tálamo. O estriado libera GABA no globo pálido interno,
inibindo-o; logo, ele diminui a liberação de GABA no tálamo. A atividade no tálamo
aumenta pois fica desinibido, se comunicando com o córtex motor através de
projeções excitatórias liberando mais glutamato no córtex motor e a atividade deste
aumenta causando hipercinesia (facilidade de movimento ou involuntários).
Na via direta o receptor para dopamina é o D1 acoplado a Gs (ou seja, dopamina estimula a
via, facilitando a movimentação).
● Via indireta: sai do estriado e passa por outras estruturas antes de chegar no globo
pálido interno. O estriado é estimulado liberando GABA no globo pálido externo,
diminuindo a atividade e consequentemente diminuindo a liberação de GABA,
aumentando a atividade no núcleo subtalâmico que fica desinibido, liberando mais
glutamato, diminuindo a liberação de GABA, aumentando a atividade do globo pálido
interno, diminuindo a atividade do tálamo e a liberação de glutamato caindo
hipocinesias (bradicinesia, instabilidade postural e rigidez)
Na via indireta o receptor de dopamina é o D2 acoplado a Gi, ou seja, dopamina inibe a via,
facilitando a movimentação.
- Se for estimulado, causa dificuldade de movimentação.
Na via indireta, faz sinapses levando a ativação de receptores M1 acoplados a Gq 11 ,
aumentando o cálcio, estimulando a via indireta, dificultando a movimentação.
A acetilcolina faz o oposto da dopamina na via indireta.
A dopamina é capaz de controlar a liberação de acetilcolina, pois uma vez que temos a
liberação de dopamina, ela se liga a D2 acoplado a Gi no neurônio colinérgico, diminuindo
os níveis de Ach.
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Ambas as vias atuam no equilíbrio para que haja movimentação de forma coordenada.
No Parkinson os neurônios dopaminérgicos morrem, logo, a via direta fica inibida e a
indireta desinibida ou estimulada, ocasionando uma tendência a rigidez muscular e o
excesso de Ach no estriado motor (dopamina deixa de regular os níveis de Ach).
TEMOS: MUITA ACH E POUCA DOPAMINA
Terapia Farmacológica
● Levodopa é um aminoácido precursor biossintético da dopamina que atravessa a
BHE por difusão facilitada e é descarbonizada pela dopa descarboxilase, gerando
dopamina, aumentando os níveis desta no SNC. (Por que não administrar
dopamina? Não atravessa BHE, está protonada no pH fisiológico).
Problema: O SN SIMPÁTICO também tem dopa descarboxilase, então, ela pode ser
biodegrada em outros locais como por ex: 70% no intestino, 27 a 29% em outros órgãos
como o fígado e terminações nervosas. Apenas 30% atinge a circulação sistêmica e 1-3%
da dose atinge o SNC.
Interações: alimentos, diminuindo ainda mais sua biodisponibilidade pois compete pelos
transportadores com aminoácidos da dieta.
Tem uma ½ vida curta de 4h, o que mostra um perfil não muito adequado para idosos
polimedicados.
Reações adversas: náusea e vômito (muita dopamina no SNC Mesentérico), diminuição do
apetite (efeito central), hipotensão ortostática, arritmias (noradrenalina), fadiga e sonolência.
Solução: associar com carbidopa ou benserazida pois estas inibem a dopa
descarboxilase e tem como função aumentar a biodisponibilidade da levodopa e a chegada
dela no SNC onde é biotransformada. Como elas têm baixa penetração no SNC pela sua
polaridade, facilita a ação da levodopa no SNC. Reduzem em até 10x a dose de levodopa,
diminuindo as reações adversas periféricas, aumentando a adesão do paciente, segurança
e eficácia do fármaco, e permite maior espaçamento das doses pois retarda a degradação.
Contra Indicações: glaucoma de ângulo fechado, pacientes com sintomas psicóticos.
Complicações de uso prolongado:
1. Sintomas psicóticos - com a morte dos neurônios dopaminérgicos da via motora, a
levodopa é convertida em dopamina em regiões como estriado associativo.
Solução: antipsicóticos de 2ª geração com menores efeitos motores.
2. Deterioração do final de dose (wearing off) - Próximo da próxima dose o paciente
apresenta sintomas, isso significa que a dose não está sendo mais suficiente pois a
capacidade dos neurônios de converter levodopa em dopamina vai sendo reduzida
com o tempo.
Solução: aumentar a frequência de administração.
3. Flutuações rápidas (on/off) - onde a presença do efeito fármaco/ausência efeito
que pode correr em qualquer momento, como os neurônios continuam morrendo,
eles não dão conta de biotransformação levodopa de forma constante e na
velocidade adequada para manter a qualidade de vida do paciente.
4. Congelamentos (freezings) - rigidez muscular muito alta.
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5. Discinesia de pico de dose - movimentos involuntários logo após administração, já
que houve pico de dopamina no estriado. o neurônio dopaminérgicos não recapta
dopamina já que está morrendo, então a velocidade de retirada da dopamina do
meio extracelular diminui com o tempo
A janela terapêutica de levodopa vai estreitando, diminuindo a capacidade de melhorar a
qualidade.
Inibidores da COMT
Em associação levodopa + carbidopa
Inibem a biotransformação se levodopa periférica, aumentando o acesso dela ao SNC.
Usados para flutuações rápidas on/off.
No caso das discinesia podem agravar, aumentando o período on.
Tolcapona tem maior duração de ação, cruza a BHE podendo inibir a biotransformação da
dopamina no cérebro ficando ativa por mais tempo. Porém, é hepatotóxica.
Entacapona tem menor duração de ação, não cruza a BHE, então só tem efeitos
periféricos.
Inibidores MAO B
Associação com levodopa ou com levodopa + carbidopa
Eles têm ação central, atuam diminuindo a biotransformação oxidativa da dopamina
(neuroproteção).
Usados para flutuações rápidas on/off
Selegilina, Rasagilina, Safinamida