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1 IMUNONUTRIÇÃO 1 SUMÁRIO 1. INTRODUÇÃO .................................................................................................... 3 2. Imunonutrição e o tratamento do câncer............................................................. 5 2.1 Imunonutrição no Tratamento ao Câncer ....................................................... 6 2.1.1 Conceito e características........................................................................ 6 2.1.2 Tempo de Administração de Dietas Imunomoduladoras e Seus Impactos nos Pacientes Oncológicos ................................................................................. 7 2.1.3 Neoplasias nas Quais Imunonutrição Está Mais Envolvida .................... 9 3. imunonutrição em dieta enteral na cirurgia do trato gastrintestinal ................... 11 3.1 Desnutrição no Câncer e Síndrome da Anorexia-Caquexia ......................... 12 3.2 Alterações Metabólicas e Imunológicas em Pacientes Oncológicos ............ 14 3.3 Imunonutrição Versus Principais Imunonutrientes na Prática Clínica .......... 16 3.3.1 Arginina................................................................................................. 16 3.3.2 Glutamina .............................................................................................. 17 3.3.3 Ácidos Graxos Ômega-3........................................................................ 18 3.3.4 Nucleotídeos .......................................................................................... 19 3.4 Efeitos da Imunonutrição Enteral em Pacientes com Câncer Gastrintestinal 20 4. O PAPEL DAS PROTEÍNAS E DAS VITAMINAS ............................................. 25 5. O PAPEL DOS MINERAIS................................................................................ 27 REFERÊNCIAS ......................................................................................................... 28 2 FACULESTE A história do Instituto FACULESTE, inicia com a realização do sonho de um grupo de empresários, em atender a crescente demanda de alunos para cursos de Graduação e Pós-Graduação. Com isso foi criado a FACULESTE, como entidade oferecendo serviços educacionais em nível superior. A FACULESTE tem por objetivo formar diplomados nas diferentes áreas de conhecimento, aptos para a inserção em setores profissionais e para a participação no desenvolvimento da sociedade brasileira, e colaborar na sua formação contínua. Além de promover a divulgação de conhecimentos culturais, científicos e técnicos que constituem patrimônio da humanidade e comunicar o saber através do ensino, de publicação ou outras normas de comunicação. A nossa missão é oferecer qualidade em conhecimento e cultura de forma confiável e eficiente para que o aluno tenha oportunidade de construir uma base profissional e ética. Dessa forma, conquistando o espaço de uma das instituições modelo no país na oferta de cursos, primando sempre 3 1. INTRODUÇÃO Os avanços na pesquisa em nutrição têm mostrado que os nutrientes exercem funções além do seu papel fisiológico, mas podem também modular o funcionamento do sistema imune. Surge assim, um novo termo: a imunonutrição. A imunonutrição consiste no efeito farmacológico e benéfico dos nutrientes no tratamento de pacientes críticos (cirúrgicos, oncológicos, traumatizados ou com infecções) modulando processos imunológicos, metabólicos e inflamatórios, situações em que ocorre a depleção do estado nutricional e complicações clínicas. Dentre os nutrientes imunomoduladores mais estudados, destacam-se: os aminoácidos não essenciais, ou seja, que são produzidos pelo organismo humano, como a arginina e a glutamina, que podem se tornar essenciais em situações de estresse; as vitaminas E e C, importantes antioxidantes que previnem os efeitos agressivos do estresse oxidativo e ajudam a preservar o funcionamento adequado da imunidade; os ácidos graxos ômega-3 que participam na síntese de mediadores inflamatórios, como leucotrienos, prostaglandinas e tromboxanos, intercedendo na resposta do sistema imunológico. Entre outros, como as fibras, a cisteína, os nucleotídios e o zinco. Os estudos na área indicam o efeito dos imunonutrientes na recuperação do estado nutricional, melhora do prognóstico, diminuição de infecções e do tempo de internação. Estudos revisam o papel da imunonutrição no tratamento do câncer. Um convite dos autores na busca pela constante revisão crítica e aprofundamento do tema. O binômio dieta e nutrição tem relação com causas e consequências do câncer. O estado nutricional é afetado diretamente tanto pelo tumor, quanto pelo tratamento administrado, exigindo manejo especial. Quando há depleção do estado nutricional, associa-se diminuição da função imune, o que favorece o avanço da doença. Para isso a imunonutrição poderia colaborar com a diminuição da taxa de infecções e do tempo de hospitalização no tratamento de pacientes com câncer. 4 Pacientes com câncer gastrintestinal frequentemente apresentam desnutrição no pré-operatório, que é agravada durante a internação. As consequências são o elevado índice de morbidade pós-operatória e longo tempo de permanência hospitalar. Fórmulas enterais contendo nutrientes imunomoduladores poderiam auxiliar nos resultados da terapia cirúrgica contra o câncer. O consumo exagerado de produtos alimentícios processados, é considerado como um fator de risco para o câncer, pois estes alimentos contêm nitratos e nitritos, substâncias estas utilizadas com a finalidade de manter e melhorar o sabor de alguns alimentos enlatados como por exemplo salsichas, presunto, bacon, picles, etc. Uma alimentação baseada no consumo exagerado de açucares e gorduras e diminuição do consumo de vegetais está relacionado ao desenvolvimento do câncer de colón. Uma dieta com alto consumo de sal e alimentos com conservantes como nitritos e nitratos está ligada ao risco de câncer gástrico. Durante o tratamento muitos dos pacientes com câncer apresentam alteraçãocomo a ausência de apetite, tendo uma má ingestão alimentar devido ao desconforto no trato gastrointestinal, e isto pode ocasionar a caquexia afetando assim o bem-estar do indivíduo.A imunonutrição é definida como a utilização de fórmulas enterais contendo em sua composição imunonutrientes que tem a capacidade de recuperar a integridade do sistema imunológico, melhorar a função da barreira intestinal e ainda diminuir a intensidade dos processos inflamatórios. A eficácia da imunonutrição é devido á sua ação farmacológica e benéfica dos nutrientes no tratamento de pacientes críticos como cirúrgicos, oncológicos, traumatizados ou com infecções combatendo processo inflamatórios e metabólicos, que causam mudanças no estado nutricional e outras complicações. A imunonutrição permite que o paciente que com câncer tenha a capacidade de rejeitar o tumor através do sistema imunológico. Os principais imunomoduladores que exercem efeitos positivos no sistema imunológico e resposta inflamatória são a arginina, glutamina, ácidos graxos ômega 3 e nucleotídeos 5 2. IMUNONUTRIÇÃO E O TRATAMENTO DO CÂNCER O câncer pode ser definido como uma enfermidade multicausal crônica, caracterizada pelo crescimento descontrolado de células. Sua prevenção tem tomado uma dimensão importante no campo da ciência em virtude da redução da qualidade de vida dos pacientes. Seu desenvolvimento envolve alterações do DNA celular, que se acumulam com o tempo. Quando essas células lesadas escapam dos mecanismos envolvidos na proteção do organismo contra o crescimento e a disseminação de tais células, é estabelecida uma neoplasia. A neoplasia pode ser definida como uma doença multicausal crônica, tendo tomadouma proporção importante na comunidade científica, pois se destaca como uma das principais causas de morte do mundo. Segundo dados da Organização Mundial da Saúde (OMS), a cada ano o câncer atinge pelo menos nove milhões de pessoas, sendo hoje a segunda causa de morte por doença na maioria dos países. No Brasil, o câncer é a segunda causa de morte por doença, apenas superada pelas doenças cardiovasculares. Por isso ele precisa ser visto diferentemente da maioria dos outros desafios encontrados na nutrição clínica, em virtude da magnitude das alterações físicas e psíquicas que provoca no paciente. O manejo dessa condição patológica é determinado por muitas variáveis, como idade do paciente, localização e tipo de tumor. O sistema imune é a defesa primária do corpo contra patógenos invasores, componentes não-seguros e células cancerosas. Processo inflamatório, liberação de citocinas pró-inflamatórias e a formação de espécies reativas de oxigênio e nitrogênio, são as características envolvidas neste processo. A imunomodulação, portanto, é uma abordagem terapêutica na qual tentamos intervir nos processos de autorregulação do sistema de defesa, já a imunossupressão é o ato de reduzir a atividade ou eficiência do sistema imunológico. O estado nutricional também é afetado diretamente tanto pelo tumor, quanto pelo tratamento administrado, exigindo cuidados especiais do estado nutricional. As drogas quimioterápicas diminuem a ingestão alimentar e promovem perdas nutricionais por toxicidade renal e gastrointestinal, principalmente por vômitos persistentes e incoercíveis. Quando acontece a depleção do estado nutricional, ocorre também a diminuição da função imune, constatada por alterações de testes da função 6 imunológica. No entanto outros fatores não nutricionais também podem estar implicados causando a imunossupressão5. Um diagnóstico secundário comum em pacientes com doença neoplásica avançada é a desnutrição energético-protéica. A perda de peso e a alteração no estado nutricional são evidentes em 50% dos pacientes com câncer no momento do diagnóstico. Estudo prévio demonstrou que até as pequenas quantidades de perda de peso (inferiores a 5% do peso corpóreo) ocorridas antes da terapia foram associadas a um mau prognóstico, reforçando a importância da avaliação nutricional precoce e da intervenção como uma medida preventiva. Os objetivos da terapia nutricional em pacientes com câncer são a prevenção ou correção das deficiências nutricionais e a minimização da perda de peso. A intervenção precoce é essencial e deve ser feita a avaliação do risco nutricional no momento do diagnóstico, devendo continuar a monitoração do estado nutricional durante o tratamento. Pressupostos teóricos e resultados de estudos com animais dão base à hipótese de que o uso de dietas enterais contendo nutrientes imunomoduladores com ácidos graxos ômega-3, arginina, glutamina e os nucleotídeos, seriam benéficos aos pacientes desnutridos, especialmente àqueles acometidos por doenças críticas. Muitos estudos clínicos têm resultados encorajadores, em termos de redução do tempo de hospitalização e da taxa de infecções, em especial para pacientes oncológicos cirúrgicos que recebem dieta enteral precoce. Em virtude dos efeitos que as neoplasias podem provocar nos pacientes, da necessidade de uma nutrição adequada para diminuir os efeitos adversos e melhorar a qualidade de vida, foi delineado o presente estudo com o objetivo de revisar as evidências disponíveis sobre o papel da imunonutrição no tratamento do paciente oncológico. a. Imunonutrição no Tratamento ao Câncer 2.1.1 Conceito e características A imunonutrição foi definida por Hallay et al. como uma forma de alimentação artificial que objetiva a renovação das células para resposta imune. Isso envolve aminoácidos específicos como a glutamina, arginina e fibras. Apesar de já existirem 7 artigos versando sobre os benefícios da glutamina, ainda não há um consenso no mundo científico sobre os reais benefícios na terapia nutricional enteral. A maior parte dos pacientes que apresentam neoplasias de cabeça, pescoço, esôfago e laringe pode ser caracterizada como desnutrida e incapaz de manter adequada ingestão oral no período pré-operatório. A imunonutrição administrada via enteral, no período que antecede a cirurgia, pode ser aconselhável para esses pacientes, que, no passado, a recebiam na forma de nutrição parenteral total. A via enteral preserva a estrutura e função intestinal, além de reduzir o tempo de internação hospitalar. A glutamina é um aminoácido não-essencial, sendo também o aminoácido livre mais abundante no corpo. É um precursor de nucleotídeos e proteínas, sendo fonte de energia para enterócitos e linfócitos e participa na regulação do equilíbrio ácido- básico. Existem hipóteses de que, em circunstâncias como depleção nutricional grave ou estresse, a produção de glutamina se torna insuficiente tornando-a um aminoácido condicionalmente essencial. Os sistemas orgânicos que necessitam de glutamina, como o sistema imunológico ou intestino, podem receber aportes insuficientes de glutamina, o que aumenta as complicações nesses pacientes com depleção grave. Estudos apontam que dietas enriquecidas com glutamina aumentam a permeabilidade intestinal e melhoram o balanço nitrogenado. Quanto maior a cirurgia e o tipo de trauma, mais severas são as alterações dos mecanismos de defesa, tornando os pacientes altamente susceptíveis à sepse e a complicações inflamatórias. Por isso dietas enterais suplementadas com glutamina, arginina e ácido graxo ômega-3 têm demonstrado melhora na resposta no período que sucede operações de grande porte por reduzirem o risco de sepse e trauma. Para autores, o uso do ácido eicosapentaenóico (EPA), ácido contendo proteínas e densa energia, suplementado via oral, mostra redução da perda de peso e aumento da massa magra melhorando a capacidade funcional, o estado nutricional e a qualidade de vida. 2.1.2 Tempo de Administração de Dietas Imunomoduladoras e Seus Impactos nos Pacientes Oncológicos O que se tem demonstrado é que, para a maioria dos pacientes com tumores malignos de pâncreas, estômago e esôfago, o reforço com dieta imunomoduladora 8 reduz a incidência de complicações por infecção e permanência hospitalar. Uma metaanálise confirmou o efeito protetor da imunonutrição no combate ao desenvolvimento de infecções, mas não há estudos que demonstrem a eficácia no combate à mortalidade. Segundo autores, o uso da imunonutrição pode melhorar, mas não reverte o catabolismo e a resposta imunológica ao trauma. Iniciar com imunonutrição no pré- operatório mantém o estado nutricional e reduz complicações no pós-operatório. O tempo de início mínimo adotado para administração das dietas suplementadas com imunomoduladores varia desde 4 horas após o término da cirurgia, sendo administrados 25mL/h durante 20 horas por dia, com aumentos sucessivos de 25mL a cada dia, até 75mL/h, por período de 10 a 15 dias. Outro estudo foi iniciado com a administração de dieta via jejunostomia a 20mL/h, sendo cuidadosamente aumentado para dose máxima 80ml/h da dieta suplementada contra 100mL/h da dieta-padrão, administradas durante 10 dias de pós- operatório. Nesse estudo, a dieta-padrão foi mais bem tolerada, o que reforça a importância do monitoramento constante no momento da administração de dieta suplementada. Além disso, os pesquisadores não conseguiram demonstrar estatisticamente melhora clínica da dieta enriquecida com glutamina. Em estudo suplementaram com dieta enteral 25 pacientes, iniciando com 50mL/h, atingindo as necessidades calóricas dos pacientes em 72 horas, por um período mínimo de uma semana. Este estudo observou melhora significativa da resposta imunológica em pacientes oncológicos submetidosa procedimentos cirúrgicos, uma vez que houve aumento da maturidade de linfócitos totais. Entretanto não encontrou significância estatística em relação à melhora do estado nutricional, embora ambas as dietas tivessem sido bem toleradas. Em outro já se suplementou com arginina e ácidos graxos ômega-3 por via oral os pacientes com neoplasias de trato gastrointestinal alto durante os 5 dias que antecederam a cirurgia de ressecção dos tumores com 100mL/dia de suplemento, misturados a diferentes sabores. Após 12 horas de pós-operatório, os pacientes receberam nutrição enteral suplementada por 5 dias, quando, então, era iniciada a dieta via oral com líquidos claros. Tanto a suplementação via oral, quanto a nutrição enteral foram bem toleradas pelos pacientes. O número de pacientes que apresentaram complicações após o quinto dia de pós-operatório foi sugestivamente 9 mais baixo nos pacientes suplementados do que nos do grupo controle. Apesar dessa redução, os resultados não foram significativos. 2.1.3 Neoplasias nas Quais Imunonutrição Está Mais Envolvida Dos estudos pesquisados, observou-se a suplementação com imunonutrientes (figura 1) nos pacientes portadores de câncer de esôfago, pâncreas e estômago, com a justificativa de que esses estão predispostos a complicações sépticas no período pós-operatório. Além disso, o efeito deletério do processo cirúrgico na imunidade é combinado com a desnutrição calórico-protéica que é característica desse tipo de paciente, combinada com anorexia, variável conforme o grau e local da doença. Figura 1: Imunonutrientes 10 Fonte: Nutrir, 2020. A lesão provocada pelo procedimento cirúrgico no paciente acometido pela neoplasia gástrica causa depleção do estoque de gordura corporal e massa magra. Quanto maior a cirurgia e o tipo de trauma, mais severas são as alterações dos mecanismos de defesa tornando os pacientes altamente suscetíveis a sepse e às complicações inflamatórias. Além disso, a suplementação nos pacientes submetidos à esofagectomia total é de suma importância no período pós-operatório imediato, visando cessar o catabolismo induzido pelo procedimento cirúrgico. Os pacientes com neoplasia do trato gastrointestinal alto podem ser sujeitos de suplementação, uma vez que alguns trabalhos apontam para a hipótese de que apenas alguns dias de alimentação com 11 imunonutrição no pré-operatório já sejam benéficos por reduzirem infecções no pós operatório, embora ainda não esteja totalmente documentado. Assim, recentemente, várias abordagens foram exploradas para suprir de modo mais satisfatório as necessidades dos pacientes sem estimular de forma excessiva o crescimento do tumor. Já está bem estabelecida, na comunidade científica, principalmente de países europeus e norte-americanos, a importância do uso de imunomoduladores caracterizados pela glutamina, arginina e fibras em algumas condições patológicas. Em virtude do alto nível de variáveis envolvidas nos pacientes oncológicos que envolvem desde o tempo de descoberta da doença, localização, tipo de tumor, idade, medicação e tipo de tratamento, é extremamente difícil conduzir estudos os quais os desfechos não sejam confundidos pela ampla variedade desses fatores. Através da análise dos dados encontrados, não há um consenso nas pesquisas sobre tempo de administração de fórmulas enriquecidas com imunomoduladores e os tipos de neoplasias que mais se beneficiariam. Mas é claro o benefício do uso da dieta imunomoduladora em pacientes submetidos ao tratamento cirúrgico, no pré- operatório de cirurgias de grande porte abdominal, diminuindo complicações sépticas e inflamatórias no período pós-operatório e consequentemente associando ao tempo de internação hospitalar, mas não a mortalidade. 3. IMUNONUTRIÇÃO EM DIETA ENTERAL NA CIRURGIA DO TRATO GASTRINTESTINAL SAIBA MAIS: Acesse ao link: https://www.youtube.com/watch?v=UIbnQUYe_24 para saber mais sobre imunonutrição. 12 O câncer, caracterizado pela perda do controle da divisão celular e pela capacidade de invadir outras estruturas orgânicas, constitui a segunda principal causa de óbitos por doença no Brasil, subsequentemente às doenças cardiovasculares. O processo de carcinogênese resulta da interação entre fatores endógenos e ambientais, destacando-se a dieta que, quando inadequada, pode representar cerca de 35% das causas de tumores malignos. Outros fatores incluem: idade, hereditariedade, inatividade física, tabagismo, etilismo, contato frequente com substâncias carcinógenas, sobrepeso e obesidade. A desnutrição protéico-energética acomete entre 30% e 90% dos pacientes oncológicos e está associada ao aumento da morbimortalidade pós-operatória e menor tolerância aos procedimentos cirúrgicos, quimioterápicos e radioterápicos. A desnutrição pode ocasionar efeitos imunitários adversos por meio de diversos mecanismos, tais como: atrofia de linfonodos, redução na contagem de linfócitos, diminuição na produção de imunoglobulina A, supressão da imunidade celular, o que resulta em alta incidência de complicações graves e complicações infecciosas durante o período pósoperatório precoce e durante a permanência hospitalar. Fórmulas enterais enriquecidas com nutrientes com atividade imunomoduladora, como arginina, glutamina, ácidos graxos ômega-3, nucleotídeos e antioxidantes, tem sido associadas a efeitos benéficos em pacientes cirúrgicos, com repercussões favoráveis na redução de complicações pós-operatórias e no tempo de permanência hospitalar. O objetivo da presente revisão foi investigar, na literatura, os efeitos da imunonutrição enteral peri-operatória em pacientes submetidos à cirurgia do trato gastrintestinal por neoplasias malignas. a. Desnutrição no Câncer e Síndrome da Anorexia-Caquexia Pacientes que necessitam de cirurgia eletiva para tratamento de neoplasia do trato digestório superior apresentam frequentemente desnutrição protéico-energética grave no pré-operatório. A desnutrição também constitui um dos principais fatores relacionados ao elevado índice de complicações pós-operatórias observadas em pacientes hospitalizados. Observa-se, atualmente, elevada prevalência de desnutrição intra-hospitalar, em cerca de 20% a 50% dos pacientes hospitalizados. A ocorrência de desnutrição 13 hospitalar, no Brasil, pode atingir 49% das internações, com impacto na morbimortalidade. Os pacientes que necessitam de cirurgia eletiva por neoplasia maligna do trato digestório destacam-se entre os grupos mais vulneráveis à desnutrição. Esta, por sua vez, associa-se à depressão da função imunehumoral e celular, alterações na resposta inflamatória e dificuldades no processo de cicatrização de feridas, com consequente aumento da incidência de complicações graves no período pós- operatório imediato. O risco aumentado de desnutrição, em pacientes com câncer gastrintestinal, ocorre em decorrência de diversos fatores, tais como: obstrução mecânica, limitação da ingestão alimentar, caquexia induzida pelo tumor, obstrução pancreaticobiliar, má- absorção, perda sanguínea, uso de drogas antibacterianas, técnica asséptica, tipo de cirurgia, dentre outros10. Autores realizaram, no Brasil, o Inquérito Brasileiro de Avaliação Nutricional Hospitalar (IBRANUTRI) com a participação de 4 mil pacientes hospitalizados e constataram que pacientes oncológicos possuem três vezes mais chances de desnutrição quando comparados aos pacientes não oncológicos. Um estudo multicêntrico com mais de 3 mil pacientes constatou perda de peso significativa em mais de 50% desses pacientes. A maior frequência e gravidade foram observadas em indivíduos com câncer do trato gastrintestinal. Identificouse perda ponderal em 60% dospacientes com câncer de pulmão e 40% com câncer de mama feminino. A prevalência de desnutrição, em pacientes cirúrgicos, oscila entre 19% e 80%. A caquexia, desnutrição grave acompanhada de astenia e anorexia, é comum em pacientes oncológicos e difere da desnutrição simples pelas alterações metabólicas e inflamatórias. A anorexia-caquexia no câncer é uma síndrome metabólica que consiste de um dispêndio progressivo de energia e perda de massa magra, com ou sem perda de tecido adiposo, sendo a perda ponderal considerada o principal indicador para a caquexia em adultos. Atualmente, a caquexia pode ser definida por meio de três variáveis pré- seletivas: perda de peso e/ou ingestão alimentar reduzida e/ou proteína C-reativa (PCR). Outros estudos ainda incluem alterações em: tecido adiposo, massa magra, albumina sérica, insulina, ingestão energética diária, fator 1 de crescimento tipo 14 insulina, gasto energético, leptina, grelina, hormônio tireoidiano, fator de necrose tumoral-alfa (FNT-α), interleucina (IL)-6 (IL-6), e interferon-gama (INF-γ). As principais manifestações ou alterações presentes nessa síndrome incluem: anorexia, astenia, náusea crônica, modificações na imagem corpórea, disfagia, saciedade precoce, fadiga, falta de energia, náuseas, vômitos, perda involuntária de peso, depleção progressiva de massa magra, alterações na sensibilidade do paladar, atrofia muscular esquelética e de órgãos viscerais, miopatia, anemia, hipoalbuminemia, lactacidemia, hiperlipidemia e intolerância à glicose. A caquexia pode resultar de causas multifatoriais decorrentes de alterações metabólicas, baixa ingestão e/ou má absorção de nutrientes, aumento do gasto energético ou ambos. Essas alterações, por sua vez, compreendem a resposta inflamatória sistêmica e o aumento da síntese hepática de proteínas de fase aguda, culminando com depleção significativa de aminoácidos indispensáveis, com consequente aumento do risco de infecções, deterioração física geral, letargia, perda ponderal, entre outros. Além de esses fatores, cabe ressaltar o impacto da desnutrição e suas repercussões sobre os custos hospitalares. b. Alterações Metabólicas e Imunológicas em Pacientes Oncológicos Em pacientes oncológicos, as alterações metabólicas induzidas pelos tumores nos estádios avançados incluem: intolerância à glicose, redução da secreção de insulina, resistência periférica à insulina, aumento na síntese e no turnover de glicose, maior atividade do ciclo de Cori, aumento do turnoverprotéico, aumento na síntese hepática de proteínas, aumento no catabolismo protéico muscular, redução plasmática da concentração de aminoácidos ramificados, depleção dos depósitos lipídicos, aumento da lipólise, aumento do turnover de glicerol e ácidos graxos livres, redução da lipogênese e hiperlipidemia. Os mecanismos relacionados ao processo de oncogênese envolvem, entre outros, a secreção de citocinas, como FNT-α IL-1, IL-6 e IFN-γ (Tabela 1). Além de provocar hiporexia, o FNT-α e as IL-1 e IL-6 instigam as respostas metabólicas de fase aguda, com consequente incremento de proteínas positivas, como PCR e diminuição de proteínas negativas, como albumina, pré-albumina e transferrina. 15 As citocinas produzidas pelo tumor e pelo hospedeiro são também responsáveis pelas alterações metabólicas em pacientes oncológicos, visto que estimulam a depleção progressiva de massa magra e podem causar alterações no metabolismo de carboidratos e ácidos graxos, o que resulta, principalmente, em perda de massa corporal magra. Pacientes oncológicos sofrem a interferência de hormônios como: glucagon, cortisol, catecolaminas, hormônio de crescimento, leptina, neuropeptídeo Y, grelina, insulina, fator de mobilização lipídica, fator indutor de proteólise (Tabela 1), dentre outros que, quando desregulados, contribuem para estabelecer a síndrome da anorexia-caquexia, resultando em progressão da doença, aumento nas taxas de morbidade e mortalidade, e diminuição da qualidade de vida. Tabela 1: Mecanismo de ação de algumas substâncias envolvidas na caquexia do câncer. Fonte: Fortes RC &Waitzberg DL, 2011. A utilização de nutrientes imunomoduladores tem sido sugerida para promover a restauração da homeostase normal pós-operatória e a redução de mediadores pró- inflamatórios, como IL-6 e FNT-α. 16 c. Imunonutrição Versus Principais Imunonutrientes na Prática Clínica Desde 1990, a nutrição padrão tem sido modificada pela adição de imunonutrientes. Os imunonutrientes mais investigados e de interesse são arginina, glutamina, ácidos graxos ômega-3, antioxidantes e nucleotídeos, como o ácido ribonucléico (ARN). Entende-se por imunonutrição, as fórmulas enterais padrão suplementadas com imunonutrientes que possuem a habilidade para melhorar a defesa imunológica, a função da barreira intestinal e atenuar a resposta inflamatória. Diversos estudos têm demonstrado que a terapia de nutrição enteral ou parenteral no período pré-operatório melhora significativamente o prognóstico de pacientes gravemente desnutridos candidatos à cirurgia do trato gastrintestinal. A terapia de nutrição enteral parece ser mais efetiva que a terapia de nutrição parenteral em pacientes com desnutrição grave por estar associada a menor taxa de complicações e ser economicamente viável. Porém existem controvérsias, que avaliou os efeitos clínicos da terapia de nutrição enteral e da nutrição parenteral imunoestimulatórias em pacientes eutróficos submetidos à ressecção por câncer gastrintestinal. Não encontraram discrepâncias entre essas modalidades terapêuticas, pois ambas apresentaram eficácia, tolerância e efeitos na síntese protéica similares, exceto em relação ao custo inferior observado com o uso da terapia enteral. Fórmulas contendo nutrientes imunomoduladores podem melhorar a resposta imunológica pós-operatória e atenuar a reação inflamatória e, consequentemente, reduzir as complicações infecciosas graves em pacientes submetidos a diversos tipos de intervenções cirúrgicas. 3.3.1 Arginina A arginina é considerada um aminoácido semi-essencial, pois, em determinadas condições catabólicas, deixa de ser sintetizada pelo organismo em quantidades suficientes para suprir as suas necessidades. Estimula a secreção de vários hormônios, como hormônio de crescimento, glucagon e insulina, que possuem efeito modulatório na resposta imunitária, além de ser precursora da síntese de poliaminas e ácidos nucléicos, ambos indispensáveis para a proliferação e diferenciação celular. 17 Esse aminoácido pode reduzir a produção de mediadores pró-inflamatórios, como IL-1, IL-6 e FNT-α, no sítio da injúria, e melhorar a imunidade celular (linfócitos CD4, CD8), bem como acelerar o crescimento tecidual após trauma ou infecção. Outros estudos comprovam a sua ação na estimulação da proliferação das células T, na síntese de IL-2, nos efeitos citotóxicosdas células natural killer (NK) e na geração de células killer ativadas por linfoquina. A arginina pode ser metabolizada em óxido nítrico e citrulina, pela enzima óxido nítrico sintase, e em ureia e ornitina, pela enzima arginase. A ornitina conduz a produção de hidroxiprolina, que pode melhorar a síntese de colágeno9 e o óxido nítrico conduz a melhoria dos efeitos de macrófagos e da atividade bactericida. Dietas enriquecidas com arginina são capazes de reduzir as taxas de infecções no pós-operatório de pacientes oncológicos, melhorar o estado nutricional e a função imune celular de pacientes críticos, a produção de tumores colorretais e a proliferação celular das criptas em ratos; promover aumento no volume do timo e na função de macrófagos e células NK; melhorar a cicatrização de feridas, reduzir a excreção de nitrogênio e a perda de peso, com melhora significativa do balanço nitrogenado. 3.3.2Glutamina A glutamina, aminoácido mais abundante no corpo que exerce papel vital no transporte de aminoácidos e no balanço nitrogenado, é tida como não-essencial, porém, em situações críticas, como cirurgia, trauma e exercício extenuante, torna-se um aminoácido essencial, visto que a sua síntese não supre as necessidades orgânicas. As principais funções da glutamina incluem: proliferação e desenvolvimento de células imunitárias, equilíbrio ácido-básico, transporte de amônia entre os tecidos, doação de esqueletos carbonados para agliconeogênese, dentre outras. Esse aminoácido é sintetizado a partir do glutamato pela enzima glutamina sintetase e degradada a glutamato pela enzima glutaminase. Células imunes, renais e intestinais apresentamelevada atividade de glutaminase, ao passo que músculo esquelético, pulmões, fígado, cérebro e, possivelmente, tecido adiposo possuem alta atividade de glutamina sintetase. A glutamina é o principal combustível para linfócitos e macrófagos. É precursora da síntese de nucleotídeos e age como precursora da glutationa, 18 responsável pelo sistema de defesa antioxidativa. Linfócitos podem ter alta atividade de glutaminase e elevada utilização de glutamina, ambos aumentados após estímulo mitogênico, sendo assim, a função dos linfócitos pode ser afetada pela deficiência de glutamina. Experimentos in vitro mostram que a glutamina é necessária para fagocitose, produção de ARN e secreção de IL-1 pelos macrófagos. Células polimorfonucleares após injúria possuem função bactericida mais efetiva na presença de glutamina. Indivíduos suplementados com glutamina após cirurgia abdominal apresentam atenuação da depleção de glutationa muscular, com benefícios na recuperação dos mesmos. Em pacientes queimados ou com pancreatite aguda, a suplementação com glutamina é capaz de aumentar as concentrações de transferrina e transtiretina,associada à redução de PCR. Em pacientes críticos, estudos apontam que a glutamina é capaz de melhorar o balanço nitrogenado, reduzir a taxa de complicações infecciosas e o tempo de permanência hospitalar. 3.3.3 Ácidos Graxos Ômega-3 Os ácidos graxos ômega-3 possuem funções importantes na estrutura das membranas e nos processos vitais, visto que são capazes de melhorar a flexibilidade da membrana celular. Eles têm atividade no processo de fagocitose e para a expressão dos receptores de IL-2, e de sub-regularem a resposta imune por meio da modulação da síntese de eicosanoides e da regulação das membranas celulares. Os ácidos graxos ômega-3 competem com os ácidos graxos ômega-6 pelo metabolismo da ciclooxigenase na membrana celular e pela produção de eicosanoides; aumentam a produção de prostaglandinas da série 3 e leucotrienos da série 5 com potencial redução pró-inflamatória e; inibem a produção de prostaglandinas da série 2 e leucotrienos da série 4 que deprimem a citotoxidade de macrófagos, linfócitos e células NK, com consequente redução da síntese de IL-1, IL- 6 e FNT-α. A suplementação com ácidos graxos ômega-3 diminui a síntese de prostaglandinas (PG) e tromboxanos A2 (TXA2); aumenta a substância antiagregatóriatromboxano A3 e inibe a resposta inflamatória excessiva. Evidências clínicas e experimentais demonstram que a administração intravenosa de ácidos 19 graxos ômega-3 reduz significativamente a produção de citocinas pró-inflamatórias, como IL-1, IL-2, IL-6, IL-8 e FNT-α. Estudos demonstram efeitos favoráveis após a suplementação com ácidos graxos ômega-3 em pacientes submetidos a cirurgia de grande porte, por minimizar a magnitude da resposta inflamatória e pela modulação da resposta imune, além de promoverem a redução da agregação plaquetária, atividade de coagulação e produção de citocinas. Os principais mecanismos dos ácidos graxos ômega-3 no processo de carcinogênese propostos incluem: supressão da biossíntese dos eicosanoides derivados do ácido araquidônico; impacto na proliferação celular, apoptose, disseminação de metástases e angiogênese; influência na atividade do fator de transcrição nuclear, na expressão gênica e nas vias de transdução de sinais; alteração no metabolismo do estrogênio; aumento ou diminuição da produção de radicais livres; e envolvimento em mecanismos relacionados à sensibilidade à insulina e à fluidez das membranas. 3.3.4 Nucleotídeos Os nucleotídeos, representados pelas purinas e pirimidinas, são responsáveis pela síntese ARN e ADN (ácido desoxirribonucléico). Efeitos potentes têm atribuídos aos nucleotídeos em estudos experimentais, incluindo a promoção do crescimento da mucosa intestinal, o aumento das células ósseas marrons e a contagem de neutrófilos periféricos em ratos infectados. Os nucleotídeos são derivados de ARN na dieta e sua restrição está associada com o aumento significativo na mortalidade em modelos murinos de sepse por Candida spp. Também possuem provável ação na melhoria da síntese protéica e no aumento nas funções das células T, bem como redução da incidência de infecções fúngicas. O ARN é imprescindível para a maturação normal dos linfócitos e para a proliferação de células imunitárias envolvidas no processo de cicatrização de feridas, além de promover melhora da imunossupressão em estudos experimentais conduzidos em animais de laboratório. 20 d. Efeitos da Imunonutrição Enteral em Pacientes com Câncer Gastrintestinal A disponibilidade de dietas enterais imunoenriquecidas com arginina, glutamina, nucleotídeos e ácidos graxos ômega-3, tem estimulado a realização de estudos comparativos entre as dietas padrão e as fórmulas imunomoduladoras. Avaliaram a influência da imunonutriçãopósoperatória nos mecanismos de defesa e na resposta inflamatória de pacientes com carcinoma gástrico submetidos à cirurgia de grande porte. Os autores concluíram que a imunonutriçãoenteral exerce benefícios nos mecanismos de defesa imunitária e na modulação da resposta inflamatória após cirurgias de grande porte por carcinoma gástrico, evidenciando a superioridade das dietas imunoenriquecidas em relação às fórmulas padrão. Resultados apontam que a administração de fórmulas enterais suplementadas com arginina, ácidos graxos ômega-3 e ARN, no período pós-operatório precoce, em pacientes gastrectomizados por câncer gástrico, pode melhorar significativamente a cicatrização de feridas operatórias, com consequente redução da morbidade e do número de infecções pós-operatórias (Tabela 2). Observou-se valores significativamente maiores nos níveis séricos de albumina, três dias após a cirurgia, em um grupo em tratamento comimunonutrição. Esses achados sugerem que a imunonutrição enteral pré-operatória pode ser efetiva para prevenir a infecção no local da cirurgia em pacientes eutróficos com câncer colorretal (Tabela 2). Pacientes internados submetidos à cirurgia eletiva de grande porte e suplementados via enteral e/ou oral com uma dieta imunoenriquecida com L-arginina, nucleotídeos (ARN) e ácidos graxos ômega-3 (Impact®, Novartis, Espanha), antes e após a cirurgia, entre o suporte nutricional especializado com imunonutrientes nos períodos pré, peri e pós-operatório, bem como a morbidade em pacientes submetidos à cirurgia de grande porte. Observou-se, por meio da análise combinada dos resultados, redução significativa das morbidades perioperatórias em cirurgia eletiva; diminuição da taxa de complicações infecciosas no pós-operatório; redução do tempo de estadia hospitalar em, pelo menos, dois dias, além de redução de infecções de feridas, abscessos abdominais e deiscências com a utilização dessa formulação enteral. Também observaram, de acordo com os resultados dessa pesquisa que, embora no pós-operatório a taxa de complicações infecciosas tenha se mostrado 21 significativamente menor do que a de pacientes pertencentes ao grupo controle (aquelesque receberam fórmulas padrão isentas de nutrientes imunomoduladores), o período ótimo para administração da dieta enriquecida com imunonutrientes é o pré- operatório, especificamente entre cinco e sete dias antes da intervenção cirúrgica e na dosagem de 0,5 a 1,0 litro por dia. Resultados sugerem que fórmulas enriquecidas com nutrientes imunomoduladores no perioperatório são superiores a fórmulas enterais padrão, visto que são capazes de reduzir as taxas de infecções nas feridas incisionais e a síndrome da resposta inflamatória sistêmica no pós-operatório em pacientes submetidos a esofagectomia (Tabela 2). Observou-se, que a imunonutrição apresentou efeito positivo significativo na taxa de infecção pós-operatória e no período de permanência hospitalar, bem como na melhoria da função imune, por aumentar significativamente a contagem total de linfócitos, os níveis de CD4 e IgG, e reduzir os níveis de IL-6. Não foram encontrados efeitos adversos graves, visto que alguns estudos reportaram a vigência apenas de vômitos, diarreia, caimbras e edema. Dois estudos comprovaram menor custo hospitalar em pacientes com imunonutrição em comparação ao grupo controle. Os resultados evidenciam que a dieta perioperatória enriquecida com imunonutrientes é efetiva e segura por reduzir a infecção pós-operatória e o tempo de permanência hospitalar. Com o intuito de comparar duas fórmulas enterais imunomoduladoras com uma fórmula padrão na frequência de infecções pós-operatórias, tempo de estadia hospitalar e marcadores inflamatórios, conduziram um estudo o que sugere melhores resultados com o uso de fórmulas enterais contendo imunonutrientes comparadas às fórmulas padrão (Tabela 2). Autores concluíram a necessidade de estudos controlados adicionais para averiguar os efeitos da imunonutrição na resposta imune antitumoral, estudo identificou apenas incremento significativo nos níveis de pré-albumina com a suplementação de fórmulas enriquecidas com arginina, ácidos graxos ômega-3 e ARN (Tabela 2). Tabela 2 – Estudos em pacientes oncológicos submetidos à cirurgia do trato gastrintestinal em uso de imunonutrição enteral. 22 Fonte: Fortes RC &Waitzberg DL, 2011. Os estudos indicam que a terapia nutricional enteral suplementada com nutrientes imunomoduladores, como arginina, glutamina, ácidos graxos ômega-3 e nucleotídeos, é capaz de exercer efeitos positivos na modulação da resposta imunitária e inflamatória de pacientes submetidos à cirurgia por câncer gastrintestinal. A redução das complicações infecciosas e o tempo de permanência hospitalar pós- operatória evidenciam a vantagem das fórmulas imunomoduladoras em relação às fórmulas padrão. 1. SAIBA MAIS: Acesse ao link: https://www.youtube.com/watch?v=PPOeYBx7eDI para saber mais sobre Imunonutrição em Cirurgias Oncológicas. O que é? Como fazer? Vale a pena? 23 Existe uma relação dinâmica entre doença, nutrição e imunidade. Uma doença primária leva ao aumento do catabolismo e das necessidades nutricionais, estado denominado hipermetabolismo. Esta condição, entretanto, freqüentemente é acompanhada por anorexia. A associação destes fatores culmina com um acelerado consumo e perda das reservas nutricionais do organismo, resultando em desnutrição. Estudo em animais diz que, no doente, três fatores normalmente estão presentes favorecendo o estabelecimento da desnutrição: a) aumento do catabolismo com redirecionamento das reservas nutricionais para áreas mais importantes, como sistema imune, reparação tecidual e para atender ao ritmo metabólico mais acelerado (gliconeogênese); 24 b) aumento do anabolismo representado pela síntese de elementos do sistema imune e reparação tecidual, gastos energéticos extras que surgem em adição ao metabolismo basal; c) menor digestão e assimilação associada à perdas adicionais, representadas por diarréias, hemorragias e transudações, que carreiam nutrientes do meio interno para o meio externo. A resposta imune é dependente de replicação celular e da síntese de compostos protéicos ativos. Desta forma, é fortemente afetada pelo status nutricional, que determina a habilidade metabólica celular e a eficiência com que a célula reage aos estímulos, iniciando e perpetuando o sistema de proteção e autoreparação orgânicas. Calorias, aminoácidos, vitaminas A, D, E, piridoxina, cianocobalamina, ácido fólico, Fe, Zn, Cu, Mg e Se, são nutrientes para os quais já se estabeleceu a estreita relação existente entre seu status orgânico e o funcionamento do sistema imune. Diminuição de anticorpos humorais e da superfície de mucosas, da imunidade celular, da capacidade bactericida de fagócitos, da produção de complemento, do número total de linfócitos, do equilíbrio dos subtipos de linfócitos T e dos mecanismos inespecíficos de defesa – que incluem as barreiras anatômicas da pele e mucosas, a microbiota intestinal, as substâncias secretoras como linfocina, suco gástrico e muco, a febre, as alterações endócrinas e o seqüestro de ferro sérico e tecidual – são conseqüências de deficiências nutricionais. O sistema antimicrobiano dos neutrófilos é afetado pela desnutrição, tanto os sistemas oxigênio dependentes como os oxigênio independentes (lactoferrina, lisozimas, hidrolases e proteases). Via de regra, o sistema imune é o primeiro a sofrer alterações na desnutrição, respondendo antes mesmo que o sistema reprodutivo. A desnutrição protéico-energética é resultado de um baixo consumo de alimentos, que resulta na deficiência de calorias e aminoácidos. Seus efeitos tendem a ser específicos para cada tecido e podem se tornar generalizados quanto maior for a demora em sua correção. Longos períodos de privação alimentar culminam em grande mobilização de aminoácidos,que são utilizados na síntese de DNA e RNA, na produção de proteínas de fase aguda e de energia (gliconeogênese), agravando ainda mais o estado de desnutrição. 25 4. O PAPEL DAS PROTEÍNAS E DAS VITAMINAS A anorexia associada a mudanças endócrinas, especialmente representadas pelo aumento do glucagon, hormônio de crescimento e corticosteróides circulantes, conduz o animal doente a um balanço nitrogenado negativo. Este é decorrente do catabolismo de aminoácidos oriundos da degradação das proteínas de reserva do organismo. Várias citocinas, especialmente a interleucina-1 e o fator de necrose tumoral alfa também contribuem para este processo. Ocorre no organismo um redirecionamento dos aminoácidos, que passam a ser uma importante fonte de “combustível”, em um processo denominado gliconeogênese. Considerando-se que a expansão clonal do sistema imune depende da síntese protéica e que as citocinas são constituídas por aminoácidos, fica fácil compreender por que uma ingestão inadequada de proteínas leva à tão grande comprometimento deste sistema. 26 A deficiência de vitamina A está associada ao aumento da susceptibilidade à infecções. A metaplasia escamosa, verificada em várias mucosas na hipovitaminose A, representa uma quebra de barreira anatômica, favorecendo a penetração de agentes infecciosos. Além disso, verifica-se redução do tamanho do timo e do baço, menor atividade de células natural killer, redução da produção de interferon e da resposta de hipersensibilidade cutânea tardia, menor atividade de macrófagos e redução da proliferação linfocitária. A deficiência de vitamina E, resulta em redução do poder bactericida de leucócitos e linfócitos, menor produção de imunoglobulinas, redução da resposta imune mediada por células, menor produção e funcionamento de linfocinas e citocinas. Estudos têm demonstrado que a suplementação com doses suprafisiológicas de vitamina E aumentam o poder de fagocitosee a resposta imune humoral e celular. Este efeito é mais acentuado em populações de idosos. As deficiências de piridoxina (B6) e ácido pantotênico levam à redução da resposta antigênica, tanto humoral como celular. A falta conjunta destas duas vitaminas resultam em inibição quase completa da imunidade que é revertida com a suplementação das mesmas. Ácido fólico e cianocobalamina (B12) são essenciais à replicação celular. A deficiência destes nutrientes implica redução da formação de anticorpos e replicação de linfócitos e a de colina está associada à atrofia do timo. As vitaminas hidrossolúveis não são estocadas no organismo, sendo necessária uma ingestão constante. Além de sua interferência na imunidade, são fundamentais aos processos de produção e uso de energia, atuando como co-fatores enzimáticos em várias etapas do ciclo de Krebs. Como na doença associam-se anorexia, hipermetabolismo e catabolismo, a suplementação destas vitaminas é recomendável. 27 5. O PAPEL DOS MINERAIS A deficiência de Zinco resulta em extensivo dano aos linfócitos T, com atrofia do timo, alteração da síntese de linfócitos, resultando em marcada imunossupressão. Implica também em alterações epidérmicas associadas à maior penetração de agentes. A deficiência de Cobre, por sua vez, ocasiona redução do número de linfócitos circulantes, redução na produção de anticorpos, do poder fagocitário, atrofia do timo e menor produção de citocinas. Com relação ao ferro, a deficiência deste micro-elemento é bastante comum humanos. Induz redução no poder bactericida de fagócitos, menor proliferação linfocitária e redução da população de células. Não ocorrem prejuízos, no entanto, à resposta humoral. O ferro é necessário tanto ao ser humano quanto aos microorganismos, de modo que o organismo secreta três proteínas, a transferrina, conalbumina e lactoferrina, que possuem elevada capacidade de se ligar ao ferro, tornando este indisponível para as bactérias. Esta reduzida disponibilidade de ferro livre apresenta efeito protetor para o hospedeiro. A suplementação diária em quantidades fisiológicas em desnutrido, por outro lado, tem efeito positivo na redução da morbidade por doenças infecciosas. A deficiência de Magnésio promove alteração no funcionamento de linfócitos T e B, menor produção de imunoglobulinas, redução da capacidade bactericida de fagócitos e menor produção de citocinas. Atribuem-se estes efeitos ao fato deste microelemento ser um co-fator na síntese de DNA. O Selênio é integrante da enzima glutationaperoxidase, que é importante na estabilização dos peroxissomos dos fagócitos, tendo correlação com seu poder de inativar agentes infecciosos. Afeta a capacidade proliferativa de linfócitos, bem como todos os componentes do sistema imunológico. 28 2. REFERÊNCIAS Ana Maria PandolfoFeoli.Imunonutrição – um novo papel para os nutrientes. Revista Ciência & Saúde, Porto Alegre, v. 3, n. 2, p. 34, jul./dez. 2010. Helena Simões Dutra de Oliveira;Rochele da Silva Boneti e Alessandra CampaniPizzato. Imunonutrição e o tratamento do câncer. Revista Ciência & Saúde, Porto Alegre, v. 3, n. 2, p. 59-64, jul./dez. 2010. Fortes RC &Waitzberg DL. Efeitos da imunonutrição enteral em pacientes oncológicos submetidos à cirurgia do trato gastrintestinal. RevBrasNutrClin 2011; 26 (4): 255-63. Francisco das Chagas Araújo Sousa et al. Imunonutrição em pacientes oncológicos: revisão integrativa. Research, SocietyandDevelopment, v. 9, n. 2, e100922004, 2020. Brunetto M.A., Gomes M.O.S., Jeremias J.T., Oliveira L.D. &Carciofi A.C. Imunonutrição: o papel da dieta no restabelecimento das defesas naturais.Acta ScientiaeVeterinariae. 35(Supl 2): s230-s232, 2007.
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