Tireóide e Paratireóide - PATOLOGIA

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pATOLOGIA aMANDA gOEDERT
tIREÓIDE E PARATIREÓIDE
hISTOLOGIA:
TIREÓIDE:
 Dividida em lóbulos compostos por folículos (esferas)
 Folículos são revestidos por epitélio cúbico baixo simples (células foliculares ou tireócitos), contendo tireoglobulina (proteína precursora iodada do hormônio tireoidiano) que será convertida em T4 (tiroxina) e T3 (tri-iodotironina) através de estímulo do TSH
 Hormônios tireoidianos → efeitos de aumento de catabolismo de carboidratos, e lipídios, síntese proteica → aumento na taxa metabólica basal.
 Hormônios tiroidianos regulam o metabolismo
 Dentro dos folículos há o coloide (substância gelatinosa) – que faz o armazenamento dos hormônios
 única glândula endócrina com hormônios armazenados
 Macroscopicamente consistência gelatinosa
 Além das células foliculares há as células parafoliculares ou células C
· Faz a produção de calcitonina, que tem função de reduzir os níveis de cálcios circulantes estimulando osteoclastos
eixo hipotálamo hipófise tireóide:
TIREOIDITE LINFOCÍTICA CRÔNICA (HASHIMOTO)
 Causa mais comum de hipotiroidismo
 Insuficiência tiroidiana gradual secundária à destruição autoimune da glândula
 45-65 anos (pode qualquer idade) > mulheres
 Clínica: aumento indolor da tireoide (bócio) + hipotireoidismo, gradual. Pode ocorrer um hipertireoidismo inicial e transitório (hashtoxicose) Associação com outras doenças autoimunes
 Pessoa possui metabolismo lento, inicialmente pode ter sintomas de hipertiroidismo, porque quando destrói folículos vai liberar muitos hormônios na corrente sanguínea
 Resposta imune (autoanticorpos) contra autoantígenos da tireoide → leva à inflamação crônica e fibrose
 Envolvimento de células T citotóxicas CD8, de citocinas e de anticorpos (anti-tireoglobulina e antitireoperoxidase)
 Componente genético significativo - gene do antígeno-4 associado a linfócitos T citotóxicos (CTLA4)
MORFOLOGIA:
 Aumento difuso do volume da glândula
 Infiltrado Mononuclear (LF, plasmócitos) com centros germinativos bem formados
 Folículos atróficos, por vezes forrados por células exibindo metaplasia de células de Hürthle (transformação de células foliculares em células de hürthle)
 Fibrose variável
 Partes mais escuras – infiltrado linfocitário
 Na tireóide há folículos tiroidianos residuais
 Células ficam com citoplasma mais amplo (rosa)
 faz parte da defesa das células
Tireoidites subaguda granulomatosa (de quervain):
 bem menos comum, dx clínico, dificilmente se faz tiroidectómia pois é transitória
 Única tireoidite que é dolorosa
 30-50 anos, > mulheres 
 Desencadeada por infecção viral (infecção de via áreas superior prévio)
 Regressão espontânea em 6-8 semanas
CLÍNICA: Início abrupto de dor no pescoço, principalmente durante a deglutição, febre, mal-estar e aumento variável da tireoide 
 Hipertireoidismo transitório; após, 
 hipotireoidismo transitório pode ocorrer 
 Pode mostrar Leucocitose e VHS aumentado
MORFOLOGIA:
 Ruptura de folículos, extravasamento de coloide → reação granulomatosa com células gigantes multinucleadas
 Infiltração neutrofílica, depois LF, plasmócitos e macrófagos.
Outras tiroidistes menos comuns:
TIREOIDITE LINFOCÍTICA SUBAGUDA (Tireoidite silenciosa ou indolor - Geralmente após gestação/parto - Provavelmente autoimune) 
 Hiper / Hipotireoidismo - normaliza // infiltração linfocitária com centros germinativos
TIREOIDITE DE RIEDEL 0,05% dos espécimes de tireoide autoimune?
 Fibrose extensa na tireoide e estruturas adjacentes,
 Massa tireoidiana fixa e dura (#dx diferencial com neoplasia)
Doença de graves:
 Causa mais comum de hiptiroidismo endógeno
 20-40 anos, mulheres 7x mais afetadas
 Base genética relacionada (HLA-DR3, CTLA-4..)
 Base autoimune (autoanticorpos contra receptor de TSH → ligam-se e estimulam células foliculares independentes dos hormônios tróficos endógenos/ mimetizam TSH, estimulam células foliculares)
· Sintomas: Tireotoxicose (sintomas relacionados), oftalmopatia infiltrativa com exoftalmia em 40% (aumento do volume tecidos retro-orbitais e músculos extraoculares), dermatopatia (minoria dos casos)
 MORFOLOGIA:
· Glândula aumentada
· Micro: Células colunares + altas e compactas, podendo formar papilas (hipertrofia e hiperplasia)
· Coloide pálido com margens recortadas
· Infiltrado linfoide pode haver centros germinativos
Bócio:
 Termo genérico que descreve aumento da tireoide – é a manifestação mais comum da tireóide
 “Bócio difuso e multinodular” - consequência de síntese prejudicada de hormônios (por conta da deficiência de iodo, principalmente)
Ex: Bócio por deficiência de iodo problemas na síntese dos hormônios leva a um aumento compensatório do TSH para isso ocorre uma hipertrofia e hiperplasia das células foliculares aumento da glândula
 Pode ser compensatório por algum tempo, mas em algum momento leva ao hipotiroidismo
 Sintomas de “massa” cervical quando muito volumosa causa uma disfagia, dispneia ou aspecto estético
CAUSAS DE BÓCIO:
· Endêmicos: Em regiões onde há baixo consumo de iodo - vem diminuindo a incidência com a suplementação do sal
· Esporádicos: demanda fisiológica aumentada para os hormônios tiroidianos como na gravidez, ingestão excessiva de substâncias que interferem na síntese do hormônio tiroidiano, ou deficiência enzimática hereditário
· Pode ser idiopático ou estar associada a outras condições (ex: Hashimoto)
MACROSCOPIA:
 Aumento difuso e/ou nodular (multinodular)
 Acúmulo de coloide (cistos com conteúdo gelatinoso)
MICROSCOPIA: 
 Folículos ricos em coloides, diversos tamanhos, microfolículos
 Revestidos por epitélio achatado e inativo/ áreas de hipertrofia epitelial folicular e hiperplasia
 por mais que possua nódulos eles não possuem cápsula, uma característica IMPORTANTE que distingue o bócio de neoplasias da tireoide
Hiper e hipotiroidismo:
 Diagnósticos clínicos + laboratorial, não é um diagnóstico patológico
 Várias causas (principais: Graves e Hashimoto)
HIPERTIROIDISMO:
 Tireotoxicose
 Estado hiper metabólico, níveis elevados de T3 e T4
Causas mais comuns: 
· Primárias: Doença de graves (85%), bócio multinodular tóxico (hiperfuncionante), adenoma hiperfuncionante, induzida por iodo
· Secundárias: Adenoma de hipófise, ingestão exógena e Struma ovarii
HIPOTIROIDISMO:
Principal causa é Hashimoto e o hipotiroidismo pós-ablativo
Neoplasias
 A maioria dos nódulos em geral são benignos
 Benignas são adenomas e as malignas carcinomas (principalmente)
 Há indícios de malignidade: nódulos solitários, idade abaixo de 20 anos ou acima de 70, nódulos em homens, histórico de exposição à radiação e nódulos no istmo
DIAGNÓSTICO:
 Nódulos tireoidiano (geralmente achados de ultrassom)
 Se há indicação para investigação (tamanho, características etc.)
 É indicada a punção aspirativa por agulha fina (PAAF) – permite apenas análise citológica, mas não permite análise da arquitetura tecidual
 Caso a PAAF dê alterada vai direto para cirurgia, é guiado pelo ultrassom
 Laudos são feitos de acordo com a classificação de Bethesda
Graus de Bethesda - importante saber para que o médico não patologista consiga entender e seguir a conduta correta
· I - Não diagnóstico (pouco material ou material dessecado) conduta repetir a punção (risco de 5-20% de ser maligno)
· II - Nódulo folicular benigno (bócio, tireoidites) - seguimento clínico e US (risco de 2-7% de ser maligno)
· III - Atipias significado indeterminado - repetir a PAAF, testes moleculares, até cirurgia (risco de 13-30% de ser maligno)
· IV - Neoplasia folicular - cirurgia/testes moleculares (risco de 23-34% de malignidade)
· V Suspeito de malignidade- cirurgia (lobectomia ou tireoidectomia) - (risco de 67-83% de malignidade)
· VI - Maligno - cirurgia (risco de 98-100% de malignidade)
· Houve uma atualização de Bethesda, novas nomenclaturas
Adenomas:
 Neoplasias benignas derivadas do epitélio folicular
 Maioria não funcionante, nódulos indolores, descobertos na palpação ou no US
 Patogenia: mutações pontuais em RAS
MORFOLOGIA:
 Lesão solitária, esférica e CAPSULADA (diferencia do bócio)
 Folículos uniformes, com coloidee microfolículos
 Células podem ter metaplasia de Hürtlhe (= aspecto oxifílico) nesse caso pode receber o nome de adenoma de células de Hürthle ou adenoma oxifílico
 Pode ter atipias nucleares (não indica malignidade)
 Avaliação cuidadosa e total da cápsula é fundamental para diferenciar entre benigno x maligno
ADENOMA FOLICULAR:
ADENOMA OXIFÍLICO (HÜRTHLE):
CRITÉRIOS PARA DEFINIR MALIGNIDADE?
 Invasão capsular ou invasão vascular
 Só podem ser vistas na análise histológica – peça cirúrgica
 Essa distinção não pode ser feita na PAAF, só vai saber se era realmente maligno depois de retirar a glândula
CITOLOGIA/PAAF – LESÃO FOLICULAR:
 Classe IV de Bethesda (neoplasia folicular)
 Incluindo nas possibilidades adenoma (benigno) e carcinoma (maligno)
 A conduta neste caso é a avaliação cirúrgica do nódulo (lobectomia x tireoidectomia)
Carcinomas:
 Aumento nos diagnósticos (US), embora a mortalidade seja baixa (*discussão sobre super diagnóstico e tratamentos excessivos)
 Mais comum em mulheres, exceto crianças e adolescentes (H=M)
 5o. tumor mais frequente em mulheres (sem considerar pele não-melanoma). (INCA, 2022) (porém não é um dos mais frequentes em mortalidade)
SUBTIPOS: Maioria deriva-se do epitélio folicular, exceto o nodular
· Carcinoma papilar/papilífero (responsável por mais de 85% dos casos)
· Carcinoma folicular (5-15% dos casos).
· Carcinoma anaplásico (indiferenciado) (<5% dos casos)
· Carcinoma medular (5% dos casos)
PATOGENIA:
 Tem duas vias: via da proteína cinase ativada por mitógeno (MAP) e a via da fosfatidilinositol-3-cinase (PI-3K)/AKT
 WHO 2022: Mutações de RAS em tumores bem delimitados
 Mutações BRAF V600E (incluindo RET e NTRK) + em tumores infiltrativos/ papilares
Fatores ambientais: Exposição à radiação ionizante (principalmente nas primeiras 2 décadas de vida) - Aumento do número de casos de ca papilar em crianças após o desastre de Chernobyl
Carcinomas papilares: Via da MAP kinase
 Mutação de BRAF é a mais comum (até metade dos tumores) (BRAFV600E)
 Menos comuns: RAS, NTKR e RET
* *Inibidores de tirosina-quinase (quando há mutação de BRAF por exemplo - vemurafenib, dabrafenib e selumetinib) (imunoterapia) – mutações em BRAF indicam possibilidade de imunoterapia
Carcinoma papilífero (papilar):
 Mais comum (85%)
 Pode em qualquer idade (mais em mulheres de 30-50 anos)
 Bom prognóstico (SV 10 anos -95%) – depende do estadiamento
 Podem ser nódulos solitários ou multifocais, indolores
 Circunscrito ou infiltrativo
MICROSCOPIA:
 Papilas estruturas papilares ramificadas, com eixos fibrovasculares cobertos por camada de células neoplásicas (colunares ou cúbicas) – não é um item obrigatório para diagnóstico
Núcleos – diagnóstico
 Cromatina frouxa ou aberta, aspecto de núcleo claro/vazio = em vidro fosco ou olhos de órfã Annie
Fendas (“grooves”) ou sulcos nucleares – lembrando um grão de café
Ainda, pode haver: corpos de psamomas 
Há subtipos do carcinoma papilífero:
· Folicular (forma folículos – mais frequente dos subtipos, sem/pouca formação de papilas)
· Núcleo – papilífero
· Existem outros subtipos menos comuns
carcinoma folicular:
 5-15%
 Mulheres 40-60 anos
 Nódulos solitários não funcionantes. Metástases geralmente sanguíneas (papilífero + linfonodais)
MICROSCOPIA: 
 Folículos pequenos lembrando a tireoide normal
 Existe subtipo de células de Hürthle
 Invasão microscópica ou extensa 
 Ausência de núcleos de papilífero
PATOGENIA: 
· mutações pontuais em RAS (metade dos tumores)
· Ganho de função em PI3K, perda de função em PTEN (10%)
A distinção entre adenoma e carcinoma folicular requer extensa amostragem histológica da interface tumor-cápsula-tireoide, para excluir a invasão capsular e/ou vascular (apenas na histologia)
Carcinoma anaplásico:
 Tumor indiferenciado (origem do epitélio folicular)
 < 5% dos tumores da tireoide
 Extremamente agressivos, mortalidade ~100%
 Metástases frequentes e baixa resposta ao tratamento
 Histórico de outro carcinoma de tireoide prévio ou concomitante, OU “de novo”
- Massas de crescimento rápido, invasão de estruturas adjacentes
PATOGENIA: Mesmas alterações moleculares + TP53 (30-70% dos casos)
MICROSCOPIA: 
 Células altamente anaplásicas pleomórficas, grandes
 Geralmente não forma nenhuma estrutura (papilas ou folículos)
 Mitoses muito frequentes
Carcinoma medular:
 2% dos tumores de tireoide
 tumores neuroendócrinos derivados das células C, secretam calcitonina (importância para diagnóstico e seguimento)
 Esporádicos e familiares (25%) – mutações NEM2 + jovens
 Patogenia dos familiares – RET (proto-oncogenes)
MICROSCOPIA: Único ou múltiplos, células poligonais/fusiformes/plasmócitos
 Ninhos, trabéculas, folículos
 Depósitos amiloides
 Imunoistoquímica/molecular
Paratireóide:
 São 4 glândulas localizadas na parte dorsal da tireóide, existem localizações ectópicas
 Possui duas células: Principais e as oxifílicas
· Principais: Predominam, citoplasma claro, poligonais, produzem o PTH
· Oxifílicas: menor quantidade, função desconhecida. Citoplasma mais rosa (mitocôndrias)
 Possui tecido adiposo no meio
 Função: produzir paratormônio que tem relação contrária a célula C, ele estímula o osteoclasto para reabsorver cálcio e aumentar os níveis séricos de cálcio
 Paratormônio não é regulado por eixo, o que regula são os níveis séricos de cálcio
 PTH também reduz a concentração de fosfato no sangue; Aumento absorção da vitamina D
Patologias:
Hiperfunção – Hiperparatireoidismo: Hiperplasias, adenomas e carcinomas
Hipofunção – Hipoparatiroidismo
Hiperparatiroidismo primário:
 Superprodução autônoma – causa comum de hipercalcemia, provocado por:
· Adenoma – 85%-95%
· Hiperplasia primária (difusa ou nodular) – 5%-10%
· Carcinoma de paratireoide – 1%
MORFOLOGIA:
ADENOMAS: nódulos macios, pardacentos, geralmente em 1 glândula só
 Células principais proliferadas, padrão homogêneo. Costuma ter rima de tecido normal na periferia, comprimido. Pode ter atipias, que não indica malignidade.
 Pouco ou nenhum tecido adiposo
HIPERPLASIA: Tipicamente multiglandular, células principais proliferadas 
 Gordura também reduzida
CARCINOMAS: RAROS
 Podem ser francamente invasivos ou circunscritos
 O diagnóstico de carcinoma com base em detalhes citológicos não é confiável; a invasão de tecidos circundantes e a metástase são os únicos critérios definitivos.
Hiperparatireoidismo secundário:
 Causado por níveis cronicamente baixos de Ca sérico
 doença renal crônica → hiperfosfatemia + perda de uma enzima renal necessária para síntese de vitamina D → diminui reabsorção de cálcio → hipocalcemia
 Estímulo das glândulas de forma “compensatória”
 Hiperplasia
Hipoparatiroidismo:
 Bem menos comum
 causas: Cirúrgicas (+comum), ausência congênita ou auto imune