Princípios básicos da farmacologia

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FARMACODINÂMICA E 
FARMACOCINÉTICA I 
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OBJETIVOS DE APRENDIZAGEM
 > Identificar os princípios básicos da resposta farmacológica de um fármaco.
 > Diferenciar potência relativa e eficácia relativa de um fármaco.
 > Reconhecer o processo de desenvolvimento e registro de novos fármacos.
Introdução
A farmacologia compreende o estudo das substâncias que interagem com sistemas 
vivos por meio de processos químicos, especialmente por meio de moléculas 
reguladoras e ativação ou inibição de processos corporais normais ou patológi-
cos. Essas substâncias químicas administradas com o intuito de obter um efeito 
terapêutico benéfico sobre algum processo no paciente nada mais são do que 
os chamados fármacos.
Neste capítulo, você estudará os princípios da farmacocinética e da farmaco-
dinâmica, compreendendo por que o estudo dessas áreas da farmacologia é tão 
importante para a prática clínica. Além disso, acompanhará as etapas pelas quais 
um protótipo de fármaco precisa passar para ser aprovado para comercialização 
como medicamento, desde os primeiros passos para a seleção de uma molécula 
e a escolha do alvo farmacológico até os testes de desenvolvimento da pesquisa 
pré-clínica e as três fases principais de um estudo clínico.
Princípios básicos 
da farmacologia
Tuane Bazanella Sampaio
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Farmacocinética e farmacodinâmica
Os efeitos da maioria dos fármacos são atribuídos à sua interação com os 
componentes macromoleculares do organismo, como as proteínas, por exem-
plo. Essa teoria está incorporada há mais de um século ao termo receptor ou 
alvo farmacológico. O receptor, portanto, é a macromolécula com a qual o 
fármaco interage para produzir uma resposta celular, ou seja, uma resposta 
farmacológica. Em sua maioria, os receptores estão localizados na superfície 
das células, acoplados à membrana plasmática, e são macromoléculas protei-
cas. Entretanto, também se encontram receptores intracelulares, a exemplo 
dos receptores nucleares, e constituídos por outras macromoléculas, como 
os ácidos nucleicos que agem como receptores de agentes quimioterápicos 
(KATZUNG; TREVOR, 2017).
Essa interação fármaco-receptor e os efeitos desencadeados a partir dela 
são a base do estudo da farmacodinâmica, enquanto a farmacocinética irá se 
preocupar em como o fármaco chega até esse receptor e como será eliminado 
posteriormente pelo organismo. Vamos compreender melhor esses conceitos?
Farmacocinética
A farmacocinética é o ramo da farmacologia que estuda o movimento dos 
fármacos no organismo, sendo constituída por quatro processos principais 
(também chamados de ADME): (A) absorção, (D) distribuição, (M) metabolismo 
ou biotransformação e (E) excreção de fármacos. Uma vez que a farmacociné-
tica é fundamental para a decisão da via de administração, dose e regime de 
dose de um medicamento, a compreensão e a aplicação dos seus princípios 
ampliam a possibilidade de sucesso terapêutico e reduzem a ocorrência de 
efeitos adversos dos fármacos no organismo (RITTER et al., 2020). 
O processo de absorção diz respeito à transferência de um fármaco do 
seu local de administração para a corrente sanguínea e a amplitude com que 
isso ocorre. Já a velocidade e a eficiência da absorção dependerão da via de 
administração escolhida e da forma farmacêutica do medicamento. Desse 
modo, a biodisponibilidade de um fármaco — fração do fármaco administrado 
que chega à circulação sistêmica na forma química inalterada — é de maior 
relevância do que a absorção em si.
Há duas vias principais para a administração de fármacos: a enteral e a 
parental. A via entérica engloba as administrações oral, sublingual e retal, 
enquanto a parental inclui as vias intravenosa, intramuscular, subcutânea 
e intradérmica. A ingestão oral é o método mais comumente usado para a 
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administração de fármacos, devido a sua segurança, conveniência e economia. 
Entretanto, suas desvantagens compreendem a absorção limitada e irregular 
de alguns fármacos, devido a interações medicamentosas e alimentares, bem 
como à necessidade de cooperação por parte do paciente. Além disso, um fator 
de extrema importância a ser considerado para fármacos administrados por 
via oral é a biodisponibilidade reduzida devido ao metabolismo de primeira 
passagem, isto é, a redução do fármaco disponível na circulação sistêmica 
devido ao seu metabolismo intestinal e hepático.
Em contraste, devido aos locais de administração, a via parenteral permite 
a liberação do fármaco na sua forma ativa, garantindo uma biodisponibili-
dade mais rápida e previsível, uma vez que não há metabolismo de primeira 
passagem. Além disso, essa via é utilizada para fármacos pouco absorvíveis 
ou instáveis no trato gastrointestinal, como a insulina, bem como em casos 
de urgência e emergência, quando não é possível a colaboração do paciente 
ou quando há a necessidade de um efeito mais rápido. 
Assim que o fármaco ou uma fração dele alcança a circulação sistêmica, 
pode então ser distribuído. A distribuição é o processo pelo qual o fármaco 
reversivelmente deixa o leito vascular e entra no líquido intersticial e/ou nas 
células dos tecidos. Sendo assim, esse processo depende das propriedades 
físico-químicas de cada fármaco, do fluxo sanguíneo e da permeabilidade 
capilar. Logo, órgãos bem irrigados, como rins, fígado e cérebro, recebem 
inicialmente a maior parte dos fármacos, enquanto músculos, tecido adiposo, 
pele e vísceras são alcançados pelos fármacos em um segundo momento. 
O determinante mais importante do fracionamento sangue/tecido é a 
ligação relativa do fármaco às proteínas plasmáticas, que limitam a con-
centração do fármaco livre. A albumina é a principal carreadora de fármacos 
ácidos, a glicoproteína ácida α1 se liga aos fármacos básicos e as lipoproteínas 
carreiam fármacos lipossolúveis. Em geral, essas ligações são reversíveis e 
interações inespecíficas com outras proteínas plasmáticas ocorrem a uma 
taxa insignificante. Essa reversibilidade é importante, pois apenas o fármaco 
livre é capaz de penetrar nos tecidos e assim alcançar seu alvo farmacológico. 
Da mesma forma, a reversibilidade da ligação fármaco-receptor é importante, 
pois decorrido o período determinado pela afinidade da ligação fármaco-
-receptor, o fármaco livre retornará à circulação.
Novamente na circulação, o fármaco passará pelo processo de metabolismo 
ou biotransformação. Em suma, essa etapa é responsável pela eliminação 
do fármaco do organismo. Há dois tipos de reações principais para isso: as 
reações de funcionalização de fase I são realizadas pelas isoformas do cito-
cromo P450 e interferases, que introduzem ou expõem um grupo funcional 
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induzindo a perda ou ampliação da atividade farmacológica. Já nas reações de 
biossíntese/conjugação de fase II, o fármaco é unido covalentemente a ácido 
glicurônico, aminoácidos, sulfato, glutationa ou acetato. Por serem altamente 
polares, esses conjugados são rapidamente excretados na urina e nas fezes. 
Os sistemas enzimáticos envolvidos no metabolismo de fármacos 
estão localizados principalmente no fígado, embora possam ser 
encontrados em outros tecidos, como o do trato gastrointestinal, rins e pulmões. 
Este é o motivo da redução da biodisponibilidade de um fármaco administrado 
pela via oral. Ou seja, o metabolismo de primeira passagem nada mais é do que 
a inativação metabólica de parte do fármaco nos epitélios intestinal e hepático 
antes de chegar à circulação sistêmica. 
Por fim, a eliminação dos fármacos pode ocorrer sem qualquer alteração 
ou após eles serem convertidos em metabólitos. Como dito anteriormente, 
em geral substâncias polares são mais facilmente excretadas, sendo neces-
sária a etapa de metabolização. A depuração é uma medida da eficiência do 
organismo em eliminar um fármaco, e a meia-vida de eliminaçãorepresenta a 
taxa com que esse fármaco é retirado da circulação sistêmica. Essas medidas 
são essenciais para o planejamento de um esquema racional de administração 
prolongada de um fármaco. 
Nesse contexto, o rim se destaca como o órgão mais importante para a 
excreção de fármacos e seus metabólitos. As substâncias eliminadas nas fezes 
são predominantemente fármacos que não foram absorvidos no trato gas-
trointestinal ou metabólitos excretados na bile que não foram reabsorvidos. 
A excreção pelo leite materno é importante devido aos efeitos no lactente, 
assim como a excreção pulmonar é importante para a eliminação de gases 
anestésicos. 
Farmacodinâmica
A farmacodinâmica é a vertente da farmacologia que se dedica ao estudo dos 
efeitos bioquímicos e fisiológicos dos fármacos e seus mecanismos de ação. 
Mediante esse estudo, é possível racionalizar o uso de fármacos e ajudar a 
desenvolver novos agentes terapêuticos. Portanto, em essência podemos 
considerar que a farmacodinâmica estuda os efeitos provocados pelo fármaco 
ao organismo.
Tais efeitos, que podem ser terapêuticos ou tóxicos, são provenientes da 
interação entre o fármaco e o receptor do organismo. Por meio dessa intera-
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ção, o fármaco altera a função do receptor, iniciando uma cascata de eventos 
bioquímicos e fisiológicos que culminarão na resposta ao fármaco. Ou seja, 
em geral, os fármacos alteram a velocidade ou a magnitude de uma resposta 
celular intrínseca, ao invés de produzir reações que antes não ocorriam. Além 
disso, os receptores apresentam características químicas que medeiam a 
função dos fármacos. Nesse sentido, os receptores determinam as relações 
quantitativas entre a concentração de fármaco e o efeito farmacológico ob-
tido, bem como a seletividade e a afinidade de ligação do fármaco (KATZUNG; 
TREVOR, 2017). Conforme veremos na próxima seção, o efeito desencadeado 
por um fármaco dependerá do aumento ou redução da atividade intrínseca 
do seu alvo farmacológico/receptor.
A variabilidade inter e intraindividual é muitas vezes substancial 
para o efeito de um fármaco, e este fato pode resultar em alteração 
da eficácia/potência ou efeitos adversos inesperados. Embora grandes ensaios 
clínicos bem conduzidos possam prever o efeito médio dos fármacos, é reco-
nhecida a existência de subgrupos de pessoas que apresentam maior potencial 
de resposta benéfica do que outros. Tais variações podem se dever a questões 
fisiológicas específicas, como sexo e idade, a fatores adquiridos, como doenças 
crônicas, ou a fatores ambientais, como interações fármaco-fármaco e fármaco-
-alimento. No entanto, um fator que causa maior individualidade na resposta 
a fármacos e que tem sido extensamente investigado nos últimos anos é o 
componente genético. Essa variação individual na resposta farmacológica pode 
ser causada por diferentes concentrações do fármaco no local de ação, ou seja, 
em virtude de variações farmacocinéticas, ou por diferentes respostas à mesma 
concentração plasmática de fármaco, denominada variação farmacodinâmica. 
Portanto, sempre que um desses fatores interferentes for conhecido, deve-se 
racionalizar a farmacoterapia (RITTER et al., 2020).
Interação fármaco-receptor
A interação fármaco-receptor é muito mais dinâmica do que a sugerida pelo 
modelo de receptor rígido. Atualmente, sabe-se que a ligação de pequenas 
moléculas pode levar a alteração conformacional nas estruturas terciárias ou 
quaternárias da macromolécula. Assim, acredita-se que, quando um fármaco 
F se liga a um receptor R, formando um complexo F-R, ocorrem variações na 
conformação do receptor, e esse rearranjo já pode constituir por si o fenômeno 
que desencadeia o efeito e/ou o estímulo necessário para o favorecimento 
da interação do receptor com outras moléculas efetoras (RITTER et al., 2020). 
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O estímulo gerado é considerado proporcional à fração de receptores no 
estado ativado (Ra). Logo, quando o fármaco se desliga, deixa o receptor em 
um estado não receptivo/inativo (Ri) que, em seguida, retorna ao seu estado 
inicial R. Nesse sentido, temos que os receptores são moléculas dinâmicas, 
encontradas numa conformação mais ativa (Ra) ou mais inativa (Ri).
Considerações termodinâmicas indicam que parte da quantidade total do 
receptor deve existir na forma mais ativa Ra, demonstrando atividade fisioló-
gica mesmo na ausência de um ligante endógeno ou exógeno. Tal atividade é 
denominada constitutiva ou intrínseca. Assim, a atividade constitutiva de um 
receptor depende da sua facilidade em intercambiar entre os estados Ra e Ri 
(flexibilidade conformacional) e da eficiência do acoplamento receptor-efetor 
na célula. Logo, a interação do receptor com um ligante pode estabilizá-lo 
predominantemente numa conformação mais ativa Ra ou mais inativa Ri, 
estimulando, inibindo ou não alterando sua atividade intrínseca (RITTER et 
al., 2020).
Com base nessas características, os principais ligantes farmacológicos 
são divididos em: agonista pleno ou total, agonista parcial, antagonista e 
agonista inverso. Conforme ilustrado na Figura 1, os agonistas apresentam uma 
afinidade muito mais alta pela configuração mais ativa (Ra), e a estabilizam 
de modo que uma grande porcentagem da quantidade total de receptores 
reside na fração Ra-fármaco (Ra-F), com um efeito grande sendo produzido. Os 
fármacos agonistas totais ou plenos (linha verde), quando administrados em 
concentrações saturantes da quantidade de receptores disponíveis, podem 
induzir seus sistemas receptor-efetor à resposta máxima. Desse modo, causam 
um desvio de quase todos os receptores presentes para a conformação Ra-F.
Figura 1. Gráfico representativo da concentração logarítmica de fármacos versus a resposta 
desencadeada pelos principais tipos de ligantes farmacológicos.
Fonte: Hilal-Dandan e Brunton (2015, documento on-line).
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Por outro lado, os chamados agonistas parciais não evocam a resposta 
máxima do sistema receptor-efetor, por mais alta que seja a concentração 
de fármaco. Isso ocorre porque a ligação do agonista parcial não estabiliza 
tão plenamente a conformação mais ativa Ra quanto os agonistas totais, 
permanecendo uma fração menor, porém significativa, de receptores na 
conformação mais inativa Ri (Figura 1 — linha azul). Devido a isso, diz-se que 
esses fármacos têm baixa eficácia intrínseca.
Já na ação antagonista convencional, o que ocorre é a afinidade equi-
valente do fármaco por ambas as conformações, Ra e Ri. Assim, o fármaco 
antagonista estabiliza as frações mais inativas (Ri) e mais ativas (Ra) nas 
mesmas quantidades que na ausência de qualquer fármaco (Figura 1 — linha 
preta). Com isso, a atividade constitutiva não é alterada, conferindo a falsa 
percepção de que o fármaco não possui efeito. Entretanto, a presença do 
antagonista no sítio receptor bloqueia o acesso de agonistas ao receptor e 
previne o efeito agonista habitual. 
E o que acontecerá se um fármaco tiver uma afinidade muito mais forte 
pela conformação mais inativa Ri do que pela mais ativa Ra e estabilizar uma 
grande fração da quantidade total de receptores em Ri–F? Esse cenário ocorre 
quando fármacos agonistas inversos interagem com o sistema receptor-efetor 
(Figura 1 — linha vermelha).
Relação dose-resposta de fármacos
A escolha de fármacos e das suas respectivas doses deve ser embasada no 
conhecimento de sua potência farmacológica relativa e da eficácia máxima 
em relação ao efeito terapêutico desejado.
Considere o gráfico na Figura 2, a seguir. Nesse gráfico é possível observar 
a relação entre a resposta farmacológica no eixo y versus a concentração do 
fármaco no eixo x. Considerando que a potência do medicamento seja expressa 
por 50% da dose necessária para se fazer o efeito (EC50).
Nesse contexto, observe o gráfico referente aos medicamentosA, B, C 
e D e veja o comportamento desses medicamentos quando se avalia suas 
doses-respostas e doses-eficácia terapêutica.
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Figura 2. Gráfico de curva de concentrações logarítmicas de fármacos versus a resposta 
farmacológica para quatro fármacos diferentes (A-D), ilustrando potências farmacológicas 
e eficácias máximas diferentes.
Fonte: Katzung e Trevor (2017, p. 35).
Avaliando a resposta do medicamento frente a sua concentração, pode-se 
observar que o medicamento B é aquele que necessita de menor concentração 
para a expressão farmacológica, ao passo que o C necessita de maior con-
centração para se obter a resposta terapêutica de interesse. Considerando a 
potência do medicamento, sabe-se que aquele que necessita de menor dose 
para se obter uma resposta terapêutica de interesse seja o mais potente. 
A eficácia de um medicamento também pode ser observada pelo gráfico. 
Esse parâmetro é observado pela concentração máxima de um medicamento 
capaz de alcançar uma resposta terapêutica. Partindo do princípio da eficácia, 
considera-se mais eficaz aquele medicamento que independente da dose, 
alcance maior expressão da atividade farmacológica. Assim, os fármacos A, C e 
D são aqueles que apresenta maior eficácia ao passo que o fármaco B é aquele 
que apresenta menor eficácia. Dessa forma, pode-se entender que potência, 
não necessariamente é proporcional à eficácia terapêutica de um fármaco.
Vale ressaltar que essas informações não significam que um medicamento 
seja diretamente melhor que outro, apenas que pelas características químicas 
ou terapêuticas necessitem de doses diferentes para a expressão da atividade 
farmacológica e possível redução nas atividades tóxicas.
Desenvolvimento de fármacos
Com o desenvolvimento da indústria farmacêutica no fim do século XIX, a 
descoberta de fármacos tornou-se um processo altamente focado e geren-
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ciado, deixando de ser realizada por pesquisadores e passando a ser feita por 
cientistas contratados com esse propósito. Grosseiramente, o processo de 
desenvolvimento de novos fármacos pode ser dividido em três componentes 
principais: 
 � a descoberta do fármaco, etapa em que as moléculas candidatas são 
escolhidas com base nas suas propriedades farmacológicas; 
 � desenvolvimento pré-clínico, quando é realizada uma gama de estu-
dos sem o envolvimento de testes em humanos (incluindo teste de 
toxicidade, análise farmacocinética/farmacodinâmica e formulação); 
 � desenvolvimento clínico, durante o qual o composto selecionado é 
testado em relação a sua eficácia, efeitos adversos e perigos potenciais 
junto a voluntários sadios e pacientes voluntários. 
Embora o acontecimento sucessivo dessas etapas seja o ideal, em geral 
elas se superpõem ao longo do desenvolvimento.
Fase de descoberta do fármaco
Inicialmente, algumas perguntas-chave irão guiar a descoberta de um novo 
fármaco: Qual é a doença em estudo? Há um sintoma específico que se busca 
amenizar? Há fármacos disponíveis com propostas semelhantes? Pretendo 
apenas desenvolver uma versão melhorada de um fármaco já existente? De-
pendendo das respostas a essas perguntas, caso a intenção seja desenvolver 
um fármaco inovador, ou seja, sem tomar como base moléculas com efeitos já 
conhecidos, a etapa subsequente será compreender os alvos farmacológicos 
que estão envolvidos na doença/sintoma em questão. 
Em geral, os alvos farmacológicos são proteínas funcionais, como recep-
tores, enzimas, proteínas transportadoras, proteínas reguladoras, canais 
iônicos, entre outros. Nesse sentido, embora muitas proteínas já tenham sido 
caracterizadas quanto a sua estrutura e função, estima-se que centenas a 
milhares de outras permaneçam desconhecidas, representando potenciais 
pontos de partida para a descoberta de fármacos e exploração terapêutica. 
O grande desafio emerge da seleção certeira de alvos atingíveis 
e válidos, uma vez que a maior limitação à inovação não está na 
descoberta e avaliação biológica e farmacológica primária dos alvos, mas sim 
em outros fatores, como, o surgimento de efeitos adversos não previstos e a 
translação da eficácia primária para a clínica.
Princípios básicos da farmacologia 9
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O conjunto de conhecimento sobre os mecanismos da doença e as vias 
de sinalização química, juntamente com a informação genômica, é a base 
sobre a qual novos alvos são constantemente escolhidos. Disciplinas como 
farmacogenética, bioinformática, proteômica e análise de sistemas vêm 
desempenhando um papel cada vez maior por meio da revelação de novas 
proteínas envolvidas na marcação química, novos genes envolvidos na doença 
e novos modelos de progressão da doença. 
Uma vez que o alvo molecular está decidido e a viabilidade do projeto foi 
avaliada, inicia-se a busca pela caracterização do alvo farmacológico e pelos 
chamados compostos-guia. A seleção dos compostos-guia se dá pela previsão 
das interações dos compostos hipotéticos ou existentes em bibliotecas de 
compostos com a estrutura proteica validada do alvo farmacológico. A partir 
desse ponto, os compostos-guia selecionados são usados como base para 
preparar grupos de homólogos por meio de química combinatória e para 
estabelecer as características estruturais críticas para a ligação seletiva 
com o alvo. 
Apenas um em cada quatro projetos é bem-sucedido na produção de 
um fármaco candidato, e somente esta etapa pode levar até cinco anos. O 
problema mais comum ocorre quando a otimização do guia se mostra impos-
sível. Em outros casos, os candidatos principais, embora produzam os efeitos 
desejados na molécula-alvo in vitro e não tenham efeitos adversos evidentes, 
não conseguem produzir os efeitos esperados nos modelos animais da doença, 
evidenciando que o alvo provavelmente também não seria adequado para 
a abordagem terapêutica em humanos. Uma minoria virtuosa de fármacos 
progride para a fase seguinte, o desenvolvimento pré-clínico.
Desenvolvimento pré-clínico
O objetivo do desenvolvimento pré-clínico é satisfazer todas as exigências 
experimentais antes que um novo composto seja considerado pronto para ser 
testado pela primeira vez em seres humanos. Sendo assim, os laboratórios 
credenciados para realização de desenvolvimento pré-clínico são regularmente 
monitorados quanto a adesão aos padrões de boa prática laboratorial (BPL, ou 
good laboratory practice — GLP). O objetivo da BPL é eliminar o erro humano 
tanto quanto possível e assegurar a confiabilidade dos dados submetidos 
às autoridades reguladoras, tornando todo o processo de desenvolvimento 
rastreável (INMETRO, 2011).
Sendo assim, a fase de desenvolvimento pré-clínico ou não clínico é di-
vidida em quatro etapas principais: testes farmacológicos para avaliação de 
Princípios básicos da farmacologia10
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segurança; testes toxicológicos; testes de farmacocinética e farmacodinâmica; 
e desenvolvimento químico e farmacêutico (GOLAN et al., 2021). Dependendo 
do estudo em questão, os resultados de uma etapa serão decisivos para a 
continuidade nas etapas seguintes ou poderão ser obtidos paralelamente, 
através da realização dessas etapas de modo simultâneo. 
A primeira etapa, de testes farmacológicos, visa descartar qualquer efeito 
agudo que possa interferir na segurança do possível fármaco, sendo chamada 
de farmacologia de segurança. Assim, analisa-se o potencial da molécula 
em produzir quaisquer potenciais efeitos farmacodinâmicos indesejáveis 
nas funções fisiológicas dos diversos sistemas orgânicos, como no sistema 
nervoso central, cardiovascular e respiratório. Já os testes toxicológicos 
preliminares buscam eliminar a indução de genotoxicidade e determinar a 
dose máxima tolerada da molécula teste (GOLAN et al., 2021). Similarmente 
aos testes de segurança farmacológica, os testes toxicológicos incluem a 
utilização de duas espéciesde mamíferos, sendo uma roedora e outra não 
roedora. A aprovação da molécula-teste nos testes não clínicos de segurança 
é exigida pelas agências reguladoras, como a Agência Nacional de Vigilância 
Sanitária (Anvisa) no Brasil, para autorizar o início dos estudos clínicos de 
fase 1 de um candidato a fármaco (ANVISA, 2013).
A terceira etapa da fase de desenvolvimento pré-clínico envolve os testes 
farmacocinéticos/toxicocinéticos e farmacodinâmicos, incluindo estudos 
sobre absorção, metabolismo, distribuição e eliminação nas espécies animais 
de laboratório utilizadas para teste toxicológico, bem como para relacio-
nar os efeitos farmacológicos e toxicológicos à concentração plasmática e 
à exposição ao fármaco. Estudos de toxicocinética e farmacocinética são 
realizados em roedores por meio da administração de doses do protótipo a 
fármaco e posterior monitoramento no organismo do animal. Já os estudos 
de farmacodinâmica podem contribuir para a seleção de doses nos estudos 
não clínicos de segurança e estudos clínicos, além de indicar o possível uso 
terapêutico em humanos (ANVISA, 2013).
Por último, a etapa de desenvolvimento químico e farmacêutico tem como 
objetivo avaliar a viabilidade da síntese/produção e da purificação em larga 
escala, analisar a estabilidade do composto em várias condições, determi-
nar algumas características importantes da molécula (como a solubilidade, 
cristalinidade e ponto de fusão) e desenvolver a formulação adequada para 
os estudos clínicos. O trabalho de desenvolvimento não clínico continua por 
todo o período dos ensaios clínicos, quando muito mais dados têm de ser 
gerados, especialmente em relação à toxicidade a longo prazo e reprodutiva 
nos animais. 
Princípios básicos da farmacologia 11
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Desenvolvimento clínico
Uma vez que a pesquisa pré-clínica tenha estabelecido a eficácia e a se-
gurança potenciais de um composto, sua aprovação é solicitada, a fim de 
iniciar a investigação em ensaios clínicos. Esse pedido deve conter os dados 
de análises pré-clínicas submetidos na forma de um relatório detalhado às 
agências reguladoras, como a Anvisa no Brasil, a Food and Drug Administration 
(FDA) nos Estados Unidos e a European Medicines Agency (EMA) na Europa. 
Além disso, deve conter dados de pesquisas anteriores e a proposição de um 
protocolo para a condução dos ensaios clínicos em seres humanos. Somente 
após a permissão de tais entidades os estudos poderão prosseguir para os 
testes clínicos em humanos. 
Em suma, os ensaios clínicos são divididos em três fases. Em geral, os 
estudos de fase 1 envolvem entre 20 e 100 voluntários saudáveis e visam 
estabelecer a segurança e tolerabilidade de um composto. Para isso, ini-
cialmente são conduzidos ensaios de dose única para após serem testadas 
doses consecutivas. Além disso, busca-se a utilização do escalonamento de 
doses para proporcionar maior segurança ao paciente. Somado a isso, essa 
exposição é aproveitada para avaliar as propriedades farmacocinéticas e 
farmacodinâmicas do fármaco, incluindo a dose máxima tolerada. Dessa 
forma, os estudos da fase 1 precisam produzir informações suficientes sobre 
a farmacocinética do candidato à fármaco, como volume de distribuição e 
meia-vida do fármaco, permitindo a determinação do regime de dose a ser 
adotado nos estudos de fases 2 e 3.
Nos estudos clínicos de fase 2, os objetivos estarão relacionados à obtenção 
de dados preliminares sobre a efetividade do composto para tratamento da 
doença em questão. Sendo assim, esta etapa pode envolver várias centenas 
de voluntários portadores da doença de interesse. No entanto, os ensaios de 
fase 2 continuarão monitorando a segurança farmacológica da terapia, e uma 
vez que envolvem mais pacientes, propiciam a detecção de efeitos adversos 
mais incomuns. Além disso, esta fase deve ser desenvolvida por meio de 
ensaios cegos ou duplos-cegos, em que nem o paciente nem o pesquisador 
sabem quem está recebendo a terapia ou o placebo. Os resultados obtidos na 
fase 2 são cruciais para determinar os protocolos dos estudos de fase 3. Com 
isso, geralmente são necessárias reuniões entre pesquisadores e a agência 
reguladora local para estabelecimento da condução da próxima etapa.
Por fim, os estudos clínicos de fase 3 são conduzidos junto a milhares de 
pacientes, de diferentes locais e com um regime de dose semelhante ao espe-
rado para a sua prática clínica, seguindo sempre os mais rigorosos métodos 
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científicos. Nesta fase, são especificados e analisados os desfechos primários 
e secundários do estudo. Em geral, o fármaco só será aprovado mediante 
resultado significativo em desfecho primário. Entretanto, dependendo do 
possível benefício clínico, desfechos secundários/substitutivos podem ser 
considerados. Ademais, a etapa de monitoramento da segurança farmacológica 
se mantém mesmo quando a aprovação do fármaco já ocorreu, podendo esta 
ser suspensa se houver qualquer indício de insegurança.
Em termos gerais, embora os princípios da farmacologia estejam clara-
mente inseridos no nosso cotidiano, para o profissional da saúde não basta 
apenas compreendê-los. Mais do que isso, é de extrema importância dominar 
os conceitos básicos da farmacocinética e farmacodinâmica para a aplica-
ção clínica baseada em boas evidências científicas, de modo a considerar a 
individualidade do paciente atendido, a exemplo de pacientes nefropatas e 
hepatopatas, idosos e crianças. Além disso, é crucial conhecer e propagar a 
racionalização do desenvolvimento de fármacos, tanto em âmbito nacional 
quanto internacional, e a sua regulamentação para aderência do tratamento 
medicamentoso do paciente e, consequentemente, o sucesso terapêutico.
Referências 
ANVISA. Guia para a condução de estudos não clínicos de toxicologia e segurança 
farmacológica necessários ao desenvolvimento de medicamentos. Brasília: Anvisa, 2013.
GOLAN, D. et al. Princípios de farmacologia: a base fisiopatológica da farmacoterapia. 
3. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2021.
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RITTER, J. M. et al. Rang & Dale farmacologia. 9. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 
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C01_Principios_basicos_farmacologia-FINAL_2023053115335310190
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Data de vinculação à solicitação: 31/05/2023 15:33 
Aplicativo: 669651