Carcinogenese e Quimioprevencao

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Carcinogênese e Quimioprevenção
Epidemiologia de câncer no Brasil:
Definição: “Câncer é um termo que abrange mais de 100 diferentes tipos de doenças malignas que têm em comum o crescimento desordenado de células, que podem invadir tecidos adjacentes ou órgãos a distância.”
“Crescimento descontrolado, rápido e invasivo de células com mutação em seu material genético”
O desenvolvimento do câncer, também chamado de carcinogênese é um processo biológico em múltiplos estágios que ocorrem em três fases: 
1. Iniciação: Transformação da células pela ação do carcinógenos no DNA celular; A iniciação pode ocorrer espontaneamente ou ser causada por um mutagênico endógeno ou exógeno 
2. Promoção: Células geneticamente alteradas, ou seja, "iniciadas", sofrem o efeito dos agentes cancerígenos classificados como oncopromotores 
3. Progressão: As células tumorais crescem de forma irreversível - tumor (tecido novo, anormal e sem função útil estabelecida) 
Carcinogênese - Estágio 1 (Iniciação)
Alteração do DNA especificamente em duas classes de genes: 
· Proto-oncogenes: são genes que ajudam as células a crescer; Genes da proliferação celular. Quando mutados dão origem aos oncogenes - torna-se um gene "ruim", que pode ficar permanentemente ligado ou ativado (a célula cresce fora de controle, o que pode levar ao câncer)
· Genes supressores de tumores: são genes normais que retardam a divisão celular, reparam erros do DNA ou indicam quando as células devem morrer (Apoptose) 
Carcinogênese - Estágio 2 (Promoção)
· A célula iniciada é transformada em célula maligna.
· Necessário um longo e continuado contato com o agente cancerígeno promotor.
· Quando há a quebra da exposição ao agressor, em muitos casos o processo é interrompido nesse estágio. 
Carcinogênese - Estágio 3 (Progressão)
· Célula multada iniciou, promoveu e progrediu - multiplicação descontrolada e irreversível das células alteradas e capacidade de invasão tecidual
· Nesse estágio o câncer já está instalado, evoluindo até o surgimento das primeiras manifestações clínicas da doença.
Evolução da célula até chegar ao tumor: 
Metastáse 
· Constituem o crescimento neoplásico à distância, sem continuidade e sem dependência do foco primário.
· Localização disseminada
· Resistentes/não respondem aos tratamentos convencionais
Etiologia:
· Multifatorial: fatores genéticos e ambientais
· Cerca de 5% a 10% de todos os cânceres resultam de alterações genéticas hereditárias
· Genética tem papel importante no desenvolvimento, porém não podem ser responsabilizadas pelas grandes diferenças das taxas de câncer vistas pelo mundo. 
Carcinógenos - substâncias capazes de provocar ou estimular alteração no DNA (fatores de risco): Tabagismo, consumo de álcool, Raios UV, alimentação inadequada, infecções patológicas, sedentarismo e obesidade. 
Carcinógenos em alimentos: Podem danificar diretamente o DNA e causar mutações
Fatores dietéticos na carcinogênese:
Micotoxinas (aflatoxinas) → Metabólitos secundários tóxicos produzidos por fungos em cereais, principalmente;
Aflatoxina B1 (mais potente) - mutação da proteína P53 - favorece o hepatócito a entrar em mitose. • Fontes: amendoim, sementes de algodão, cacau, nozes, avelã e frutos secos - trigo, arroz, centeio, cevada
· Evitar consumir produtos derivados de cereais com prazo de validade vencido, que apresente aspecto deteriorado ou tenha sua embalagem violada.
· Guardar alimentos em locais isentos de umidade e com boa ventilação para evitar temperaturas favoráveis ao desenvolvimento da toxina.
· Não comprar produtos de cereais de origem duvidosa.
• Carnes vermelhas: Possuem grandes quantidades de ferro heme, que, em excesso, pode ter efeito tóxico sobre as células - desenvolvimento de câncer no intestino (cólon e reto) 
• Alta quantidade de gordura saturada - relação com CA 
• Ingestão excessiva de carne vermelha – aumento de IGF1 (fator de crescimento) 
O consumo de carnes vermelhas como de boi, porco, cordeiro e bode, entre outras, deve ser inferior a 300 - 500 gramas de carne cozida por semana
• Hidrocarbonetos aromáticos policíclicos e aminas aromáticas heterocíclicas (também podem ser formados no processo de defumação)
• Altas temperaturas (200-250ºC): carnes (brancas e vermelhas) cozidas na brasa ou grelhas 
• frituras, assados, churrascos: ↑ HCAPs e AAHs 
Evitar a exposição direta de carne em chama ou em uma superfície de metal quente e evitar tempos de cozedura prolongada, especialmente em altas temperaturas. Marinar as carnes para cozinhar a antes da exposição a altas temperaturas pode também reduzir substancialmente a formação de HCA, reduzindo o tempo que a carne deve estar em contato com o calor elevado para terminar de cozinhar
· Nitrosaminas (nitrato/nitrito): 
Nitrato / Nitrito - aditivos alimentares – se transformam em nitrosamina no estômago, podendo causar desaminação de ácidos nucleicos e mutações variadas. 
•Encontrados em: picles, salsicha, enlatados, peito de peru 
•Forte relação com o Ca gástrico, cólon e bexiga (locais em que ocorrem a Nnitrosação)
Consumir fontes de vitamina C,E e flavanoides evitam a formação de nitrosaminas.
· Açúcar x Câncer:
Produzida através do processamento da cana de açúcar – benzopirenos derivados da queima da cana (cancerígeno pertencente à classe dos hidrocarbonetos policíclicos aromáticos - HPAs).
Atentar ao alto consumo de bebidas açucaradas, alimentos processados ricos em açúcar e de alto índice glicêmico – obesidade/inflamação/RI/Estresse oxidativo
· Alta ingestão de gordura:
Maior incidência de Ca de mama (obesidade e taxas elevadas de estrogênio) e de cólon (elevada ingestão de gordura promove aumento na produção de ácidos biliares, que são mutagênicos e citotóxicos) 
• Gorduras saturadas, relação ômega 6 (w-6): ômega 3 (w-3) e poliinsaturadas 
· Acroleína e Acrilamida:
Acroleína: comum em frituras (principalmente em óleos velhos)
O aquecimento do óleo e gorduras é altamente oxidativo e podem gerar substâncias tóxicas ao organismo. Têm potencial de causar doenças cardiovasculares, além de ações mutagênicas (modificação no DNA celular) e carcinogênica (potencial para gerar câncer).
Acrilamida: reação de mailard (ptn em contato com açúcar no calor)
Pode ser produzida em alguns alimentos (ricos em asparagina) preparados a altas temperaturas (> 120ºC), na presença de açúcares 
Air fryer – não produz acroleína, mas produz acrilamida
Encontrado em muitos legumes, com maiores concentrações em algumas variedades de batatas batata chips, batata frita industrializada, batata frita pré-frita, biscoitos (cookie, bolacha recheada), mistura para mingau infantil, cereais matinais
· Aditivos alimentares - corantes e conservantes:
Os refrigerantes contêm a substância 4-MI (4-metil-imidazol), classificada como possivelmente cancerígena pela Agência Internacional para Pesquisa em Câncer (IARC), da Organização Mundial da Saúde (OMS). 
• Esse composto é um subproduto do corante caramelo IV presente nessas bebidas 
Refrigerante a base de cola: a bebida comercializada no Brasil continha 267 microgramas (mcg) de 4-MI em uma lata de 355 ml. Essa concentração foi a maior identificada dentre todos os países pesquisados. 
BHT e BHA – Conservantes com potencial cancerígeno
· Adoçantes: 
Estudos experimentais, realizados em animais revelam o potencial de determinados adoçantes artificiais, como o aspartame, ciclamato de sódio e sacarina sódica, para desenvolvimento de câncer 
É importante evitar seu consumo e buscar educar o paladar para sentir o real sabor dos alimentos.
Obesidade x Carcinogênese
· Quantidades excessivas de estrogênio: câncer de mama, endométrio, e alguns outros tipos de câncer
· Tecido adiposo produz uma enzima denominada aromatase: afeta o equilíbrio entre estrogênio e testosterona
· Níveis aumentados de insulina e insulin-like growth factor-1 (IGF-1) no sangue (hiperinsulinemia ou resistência à insulina) - pode promover o desenvolvimento de certos tumores
· Adipocinas: podem estimular ou inibir o crescimento celular.
· Leptina:parece promover a proliferação celular, enquanto que a adiponectina (que é menos abundante em pessoas obesas), pode ter efeitos antiproliferativos.
· Álcool:
Relação direta entre consumo de álcool e Ca em algumas regiões: aerodigestivo, fígado, mama, coloretal e pulmão.
Mecanismos: 
• carcinogenicidade do acetaldeído (metabólito do álcool - ↑ EROS – dano ao DNA), efeitos sobre a integridade da membrana celular, aumento da peroxidação lipídica 
• carcinógenos podem ser produzidos no processo de fermentação 
• alterações dos níveis hormonais (estrógenos – ativa aromatase), alteração do metabolismo de nutrientes (def. ácido fólico e vitaminas).
Quimioprevenção
Quimioprevenção é definida como o uso de agentes químicos naturais ou sintéticos para reverter, suprimir ou prevenir a progressão carcinogênica para carcinoma invasor.
Alimentos ricos em compostos bioativos - ação direta sobre o estágio de iniciação e promoção, fazendo reparo de DNA e dano tecidual e inibindo a evolução para o estágio de progressão da célula tumoral 
Substâncias anti carcinogênicas em alimentos: 
· Vitaminas
· Minerais
· Flavonóides
· Carotenóides
· Isoprenóides
· Isoflavonas
· Isotiocianatos
· Antocianinas
· Catequinas
· W3 (EPA e DHA)
• supressão do ác araquidônico; 
• influências sobre a atividade de fatores estrógenos; 
• redução de radicais livres e EROS;
• melhora a sensibilidade à insulina 
• modificação da fluidez de membrana.
· Vitaminas e minerais:
• Vitamina A: estimula sistema imunológico, participa na reparação e manutenção de epitélios, parece evitar a diferenciação de células pré-cancerígenas. Antioxidante. 
• Vitamina E: Ação antioxidante. 
• OBS: Previne a alopecia causada por antineoplásicos
• Vitamina C: preserva o colágeno dos tecidos de sustentação retardando as metástases; importante antioxidante. 
• Inibe a formação de nitrosaminas pela ação oxidoredutora. Regenerar a vit E e poupar glutationa peroxidase.
Vitaminas antioxidantes + efetivas quando combinadas
• Ácido fólico: Deficiência está relacionada ao desenvolvimento de certos tumores, especialmente Ca coloretal 
• Na deficiência as reações de metilação estão comprometidas (mutações DNA). 
• Associação de suplementos de ácido fólico e antineoplásicos é benéfica
Mucosa intestinal é um tecido de alta renovação e portanto dependente de suprimento de folato para a correta composição e duplicação do DNA
• Selênio: antioxidante, componente da enzima glutationa peroxidaxe, inibição de formação de radicais livres 
• Aumento de Selênio: Diminui prevalência de Ca pulmão, cólon, reto, esôfago, pâncreas, bexiga 
• Iodo: deficiência parece estar relacionada ao tumor na tireóide
Os suplementos alimentares, como vitaminas, minerais, elementos de ervas ou plantas, vendidos na forma de comprimidos, cápsulas, pós e líquidos, não são recomendados para a prevenção de câncer.
Fitoquímicos:
 “Substâncias químicas presentes nos alimentos, cuja ingestão pode reduzir a incidência de doenças” 
“Elementos químicos, não nutrientes, de origem vegetal, encontrados em frutas, verduras, leguminosas, grãos e outros tecidos vegetais, e que apresentam atividade biológica” 
- Podem ser classificados, quanto à estrutura química, em: compostos fenólicos, alcalóides, compostos nitrogenados, compostos organo sulfúricos, fitoesteróis e carotenóides. 
- Os dois grupos mais bem estudados e que apresentam grande importância na alimentação são os compostos fenólicos e os compostos carotenóides
 
Licopeno – molho de tomate natural (aquecimento em azeite aumenta em 2000% a concentração de licopeno
• Chás: Catequinas e falavonoides dos chás verdes apresentam efeitos anticancerígenos
· Soja:
• Isoflavonas da soja (genisteína e dadzeína) e lignanas: Modulação da metabolismo estrogênios: reduz a formação de substâncias carcinogênicas (aminas e nitritos); estimula sistema imune (cels T e citocinas). 
• Inibição de enzimas envolvidas no processo da carcinogênese, anti-oxidativa, antiproliferativa.
· Carotenóides:
• Atividade antioxidante, induz apoptose, aumenta a resposta imune 
• Vegetais crucíferos: ativam enzimas detoxificantes (isotiocianatos), ação antioxidante (Se)
· Fibras:
• Menor incidência de Ca de cólon e de reto. 
• Papel protetor devido: alteração da microbiota intestinal; metabolismo de sais biliares; reduz absorção direta de substâncias cancerígenas, acelera o tempo de trânsito intestinal e aumenta o volume das fezes e produção de AGCC para fermentação. 
• Prebioticos - estímulo seletivo da proliferação ou atividade de populações de bactérias
• Probióticos: Modificam a microbiota e reduzem os níveis de algumas enzimas colônicas capazes de converter alguns elementos em substâncias carcinogênicas