Genetica Modulo II 1

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☑Genética e evolução
# AULA 1: Heranç� monogênic�: Nos últimos assuntos, caracterizamos as três principais
categorias de distúrbios genéticos: gene único, cromossômico e complexo.
- Falando-se agora da herança monogênica, sabe-se que ela é determinada por um
único gene, gera-se uma característica mediante a expressão de um só gene,
estando essa expressão pouco ou não influenciada pelo meio.
- Ela pode ser autossômica ou ligada ao sexo, e ainda dominante ou recessiva.
♡As características de gene único, provocadas por mutações em genes do genoma nuclear,
são, frequentemente, denominadas mendelianas porque, assim como as características das
ervilhas de jardim estudadas por Gregor Mendel, ocorrem, em média, em proporções fixas
entre a descendência de tipos específicos de acasalamentos.
- 1° lei de Mendel: Segregação ou pureza dos genes. Cada caráter é determinado por
um par de fatores genéticos denominados alelos (para cada gene há dois alelos, um
do pai e outro da mãe). Esses, na formação dos gametas, são separados e, desta
forma, pai e mãe transmitem apenas um alelo para o seu descendente.
- 2° lei de Mendel: Segregação independente. Fala que em um cruzamento
envolvendo mais de um caractere, os fatores que determinam cada um deles se
separam independentemente durante a formação dos gametas, recombinam-se ao
acaso e formam todas as combinações possíveis.
→A 2° lei nos afirma, portanto, que as características herdadas dos pais não se fundem,
elas são herdadas como unidades discretas de informação que se mantêm íntegras ao longo
das gerações (uma informação não é extinta, ela é guardada).
💜Definição de alguns termos importantes:
→Homólogos: cromossomos que possuem genes para as mesmas características.
→Locus: Um segmento de DNA ocupando uma posição ou localização particular em um
cromossomo. Em outras palavras, é o local, no cromossomo, onde se encontra o gene.
→Alelo: Genes que ocupam o mesmo loco em cromossomos homólogos. São variantes
alternativas de um gene no mesmo loco responsáveis pela mesma característica.
- Como assim? Em organismos diplóides (humanos), os cromossomos provêm dos
progenitores, sendo um grupo oriundo da mãe e outro do pai. Analisando os genes
de um indivíduo, podemos perceber, por exemplo, que nos cromossomos
homólogos provenientes da mãe pode haver um gene A para determinada
característica, e nos provenientes do pai pode ser encontrado um gene a. Apesar de
A e a serem o mesmo gene, eles apresentam-se modificados, determinando
algumas alterações para a mesma característica. Sendo assim, A e a são chamados
de alelos justamente porque eles ocupam o mesmo loco, mas são modificados.
✓Homozigoto: indivíduo apresentando alelos iguais para um ou mais caracteres.
✓Heterozigoto: indivíduo apresentando alelos diferentes.
→Genótipo: conjunto de genes do indivíduo, segundo o livro, é o conjunto de alelos que
compõem a sua constituição genética.
- Possui probabilidade de se modificar caso interaja com outra espécie.
→Fenótipo: características observáveis de uma espécie determinadas por genes com/sem
alteração pelo ambiente.
❗Mutações podem alterar o DNA, mudando o genótipo que, se alterado de maneira positiva, ou seja, se
o indivíduo não tiver muitas complicações, ele será guardado. Do contrário, se a mudança for
significativamente negativa, haverá a ação da seleção natural, que vai paulatinamente eliminar os
indivíduos com essa característica e/ou genótipo.
📓Padrões de herança:
♡Herança monogênica: São determinados por um alelo específico num único loco em
um ou ambos os membros de um par de cromossomos homólogos (presença de um único
gene ou um único variante).
→Heredograma: História familiar de uma condição hereditária, ou um diagrama da
história da família indicando os membros da família, seu parentesco com relação a um
probando, e seu estado com relação a uma determinada condição hereditária.
- Os “pulos” de gerações é indicativo de que é a característica é recessiva.
→Localizações cromossômicas: Autossômicos (ligada a outros genes sem ser o sexo);
- Ligado ao sexo: herança holandrica ligada ao cromossomo y (sexo masculino) e
hemizigotica relacionada a um cromossomo x.
📚Interação gênica:
✓Herança dominante: Fenótipo expresso em homozigotos e heterozigotos, se a minha
doença for dominante, se eu tiver um “A”, seja AA (homozigoto) ou Aa (heterozigoto), eu
terei a característica, o fenótipo.
- Codominância/ semidominância/doença dominante pura sem relação com frequência.
✓Herança recessiva: Fenótipo expresso apenas em homozigotos. Isso acontece pelo
fenômeno explicado anteriormente, se eu tenho pelo menos um “A” (dominante), eu já vou
ter a característica. Desse modo, para ter a recessiva, eu preciso de dois “aa” para
expressão do meu fenótipo.
- Geralmente resulta em perda de função. Nem sempre o alelo mutante confere
dominância recessiva.
❓Nos heterozigotos, com um alelo normal e outro mutante, a metade do produto
gênico do alelo normal é suficiente para efetuar uma determinada função?
✅Se sim, o alelo normal é dominante (precisa só de um alelo para manter a expressão).
→Alelo mutante é recessivo-distúrbio recessivo;
→Heterozigose (Aa) = fenótipo normal.
❌Se não, o alelo normal é recessivo (precisa de dois alelos iguais para manter a expressão).
→Alelo mutante é dominante-distúrbio dominante;
→Heterozigose= fenótipo alterado, afetado.
💣Interferência em heredograma:
- Penetrância (ter o gene e talvez ele não ser expresso fenotipicamente);
- Expressividade (pessoas portarem o mesmo gene mas terem fenótipos diferentes);
- Idade do início (algumas características clínicas só surgem com determinada idade.
Ex: características sexuais secundárias).
💙Penetrância (90% das pessoas que portam a doença expressam a doença): É a
probabilidade de um gene apresentar expressão fenotípica (não é porque tenho o gene que
ele vai ser expresso). Nem todos os indivíduos que possuem o gene exibem o defeito.
- É a porcentagem de pessoas com determinado genótipo que manifestam a
característica pelo menos em algum grau. Ex: penetrância de 50% = 50% dos
indivíduos que portam o gene manifestam o caráter
→Penetrância completa: 100%, tenho o genótipo e a característica completamente.
→Penetrância incompleta: mesmo tendo o genótipo, não apresento a mesma característica.
→Recessivo: é quando não tem a característica com frequência.
💚Expressividade: (gravidade da expressão clínica de um fenótipo- doença).
- Aqui, a manifestação do fenótipo difere em pessoas com mesmo genótipo, há uma
variabilidade da expressão clínica da doença;
- A variabilidade pode incluir o tipo e gravidade dos sinais e a idade do início das
manifestações clínicas da doença. Ex: duas pessoas com a mesma doença genética
mas com gravidade clínica diferente;
- Expressividade variável (mesmo genótipo com expressão fenotípica diferente).
📚Heterogeneidade genética:
♡Heterogeneidade alélica: Constitui uma importante causa de variação clínica. Mais de
um alelo mutante em um mesmo locus. De fato, em um dado locus pode haver algumas ou
muitas mutações. Como exemplo, quase 1.400 diferentes mutações foram encontradas em
todo o mundo no regulador da condutância transmembrana da fibrose cística (CFTR) entre
os pacientes com fibrose cística. Algumas vezes, essas diferentes mutações resultam em
distúrbios clinicamente indistinguíveis. Em outros casos, os diferentes alelos mutantes no
mesmo locus produzem um fenótipo semelhante, mas ao longo de uma progressão
contínua de gravidade, por exemplo, algumas mutações do CFTR (regulador da
condutância transmembrana da fibrose cística) fazem com que os pacientes apresentem a
fibrose cística clássica com insuficiência pancreática, doença pulmonar progressiva grave
e ausência congênita dos vas deferens em homens, enquanto pacientes portadores de
outros alelos mutantes apresentam doença pulmonar, mas função pancreática normal e
ainda outros só apresentam a anomalia no trato reprodutivo masculino.
♡Heterogeneidade de locus: Alelos em diferentes locus causando o mesmo fenótipo. Porexemplo, muito se sabe que a retinite pigmentosa, uma causa comum de comprometimento
visual devida a uma degeneração do fotorreceptor, ocorre sob as formas autossômica
dominante, autossômica recessiva e ligada ao X. Em anos recentes, a heterogeneidade
demonstrou que existem pelo menos 43 locus responsáveis por cinco formas ligadas ao X,
14 formas autossômicas dominantes e 24 formas autossômicas recessivas de retinite
pigmentosa que não estão associadas a outras anomalias fenotípicas.
♡Heterogeneidade fenotípica: Diferentes mutações no mesmo gene podem, algumas
vezes, dar origem a fenótipos marcantemente diferentes. Por exemplo, certas mutações
com perda de função no gene RET, que codifica um receptor da tirosina quinase, podem
provocar a falha herdada do desenvolvimento dos gânglios colônicos, levando a uma
motilidade defeituosa do cólon e grave constipação intestinal (doença de Hirschsprung).
⌛Padrões autossômicos de herança Mendeliana:
Herança Autossômica Dominante: Mais da metade de todos os distúrbios mendelianos é
herdada como autossômico dominante. Isso é decorrente, inclusive, da sua natureza
hereditária; quando são transmitidos pelas famílias, tornam-se problemas não só para os
indivíduos, mas para famílias inteiras, muitas vezes por meio de muitas gerações.
- Somente um alelo é suficiente para expressar o fenótipo;
- Presentes em homozigotos e heterozigotos;
- Fenótipo presente em todas as gerações (natureza hereditária, não pula gerações);
- Pais fenotipicamente normais não transmitem ao filho (se são normais, não tem
como transmitir nenhuma característica);
- O fenótipo tem incidência semelhante em ambos os sexos;
- Um indivíduo afetado terá aproximadamente 50% dos seus filhos afetados.
❗Assim, se os pais possuírem essas características, seus filhos também vão expressá-las:
✓Acondroplasia (relacionado ao nanismo);
✓Hipercolesprotemia familiar (aumento de LDL/gordura no sangue);
✓Testotoxicose familiar (pseudo puberdade precoce).
Herança Autossômica Recessiva: A doença autossômica recessiva ocorre somente em
homozigotos e pode ter transmissão familiar por diversas gerações sem manifestação.
- Assim, o fenótipo salta gerações e os afetados têm genitores normais (mas isso
significa que tinha um alelo que não estava sendo expresso);
- Fenótipo é exibido em irmandades e não nós genitores;
- Efeito da consanguinidade é alto (25% dos filhos afetados);
O efeito da endogamia é alto. Se voltarmos à explicação, nós vamos lembrar que a
endogamia seria a situação na qual indivíduos de uma pequena população tendem a
escolher os seus parceiros na própria população por razões culturais, geográficas, ou
religiosas. Nessa situação, os genitores podem considerar-se não aparentados, mas, ainda
assim, poderão possuir uma ancestralidade em comum dentro de poucas gerações passadas
⏰Padrões de herança monogênica: Relação com o sexo:
→Herança ligada ao X: Genes localizados na porção não homóloga do cromossomo X.
→Herança restrita ao sexo: Genes localizados na porção não homóloga do cromossomo Y
→Herança pseudoautossômica: Genes localizados na porção pseudo-homóloga dos
cromossomos X e Y.
💛Dominante ligada ao X: Os homens afetados com parceiras normais não têm nenhum
filho afetado, mas também nenhuma filha normal. Isso acontece porque esse homem (XY)
afetado recebeu um Y do pai (não afetado) e um X da mãe que sim tinha a doença (herança
ligada ao X). Assim, quando esse homem afetado cruzar com uma parceira normal, isso
vai resultar em filhos meninos não afetados, pois ele vai receber um X da mãe normal e
um Y do pai que não possui alteração alguma. Entretanto, se esse casal tiver filhas
meninas, todas elas irão nascer afetadas, isso porque um X normal vai vir da mãe, mas o
outro X vai vir do pai, que é afetado e que vai trazer a doença consigo. Exemplo:
- Raquitismo hipofosfatémico;
- Síndrome de Rett.
📒Recessiva ligada ao X: Homem afetado tem filhas portadoras, ou seja, nós temos aqui a
probabilidade de 50% dos netos homens serem afetados por determinada característica.
- Homem afetado teve gene transmitido pela mãe;
- Há mais homens afetados que mulheres;
- Homens afetados geralmente têm filhos normais se as mães forem normais (pode
ser normal, mas é portadora do gene);
- Exemplo: Daltonismo, Hemofilia A e Herança recessiva expressa em homozigose.
✅Exemplo marcante de tudo que já estudamos: Vemos, nesse caso, uma mãe (avó da
família) que possui uma expressão variável de um mesmo genótipo (expressividade), ela
possuía uma determinada doença (catarata bilateral) congênita com ausência de alguns
sintomas desta. Ao passar do tempo, segundo o livro, essa senhora teve uma filha e
aparentemente esta não apresentava a doença (penetrância), ou seja, ela tinha o gene da
doença mas ela não era expressa. Assim, descobriu-se, de fato, que a filha da avó desta
família apresentava a condição somente quando ela teve um filho, que sim expressava a
doença de maneira mais grave. Entretanto, mais tarde, observou-se que a filha da senhora
(mãe do bebê) começou a expressar a doença de maneira leve, apresentando fraqueza
facial moderada e ptose (penetrância incompleta).
# AULA 2: Heranç� compl��: Doenças como defeitos congênitos, infarto do miocárdio,
câncer, doenças mentais, diabetes e doença de Alzheimer, levam a morbidade e
mortalidade prematura de aproximadamente duas a cada três pessoas durante suas vidas.
Muitas destas doenças “correm nas famílias”, ou seja, parecem recorrer mais
frequentemente em parentes de indivíduos afetados do que na população em geral.
- Geralmente, seu padrão de herança não segue os padrões mendelianos vistos nos
distúrbios causados por um único gene (herança monogênica). Ao contrário,
acredita-se que é o resultado de complexas interações entre diversos fatores
genéticos e ambientais, e, por isso, é denominado de padrão de herança
multifatorial (ou complexo).
📚Padrões de herança complexa: Características humanas
♡Qualitativas ou descontinuado: herança monogênica.
♡Quantitativas ou contínuas: herança poligênica.
♡Semicontínuas: herança multifatorial ou complexa.
- É resultante de interações complexas entre diversas fatores genéticos e ambientais;
- Interação gene-gene e Interação gene-ambiente.
❗Exemplos de característica multifatorial na espécie humana:
📝Padrões de herança monogênica complexa: Análise
✓Qualitativa: Uma doença genética que está presente ou ausente é referida como um
carácter discreto ou qualitativo, ou seja, você tem a doença ou não.
✓Quantitativa: Em contraste, existem os caracteres quantitativos, que são avaliados em
medidas fisiológicas ou bioquímicas como altura, pressão arterial, concentração de
colesterol sérico e índice de massa corporal (medida de obesidade), que estão associadas a
muitas doenças comuns e devastadores na população (medidas fisiológicas).
💙Padrões de herança complexa: Análise qualitativa:
→Agregação familiar: Compartilhamento familiar de fenótipos e hábitos.
→Concordância/discordância: concordância seria a presença do fenótipo e a
discordância seria a ausência desse fenótipo.
→Risco relativo Ω: medida estatística que determinado grupo tem de portar uma doença.
Aqui, nós vamos dividir a prevalência da doença em parentes do provando sobre a
prevalência da doença na população (Mensuração qualitativa da agregação familiar).
- Na íntegra: “Em distúrbios complexos, o risco de uma doença ocorrer em um
familiar de uma pessoa afetada, comparado ao risco para a doença em uma pessoa
aleatória na população em geral”.
→Estudo de casos-controle: Um método epidemiológico em que os pacientes com a
doença (os casos) são comparados a indivíduos apropriadamente escolhidos sem a doença
(os controles) com relação à freqüência relativa de vários supostos fatores de risco.Aqui,
indivíduos com e sem a doença são selecionados, e os genótipos e as exposições ambientais
de indivíduos nos dois grupos são determinados e comparados.
- Separa-se os que têm característica da doença e os que não têm a doença.
- Avalia-se nesse tipo de estudo membrosbiológicos e não-biológicos (ex:
participam da família mas são adotados).
📋Tabela: graus de parentesco e proporção de genes em comum
♡Essa tabela nos mostra que, quanto mais afastado for o grau de parentesco, menos genes em
comum as pessoas envolvidas têm, chegado à conclusão, por exemplo, que o casamento entre
pessoas da mesma família, como entre primos não causa nenhum/pouco problema, tudo isso
graças a diminuição da proporção entre genes em comum que vai se perdendo paulatinamente.
💜Padrões de herança complexa: Análise quantitativa: Valores biológicos que podem ser
mensuráveis, como pressão sanguínea, concentração de colesterol e índice de massa
corpórea (medidas fisiológicas).
- Distribuição normal;
- Variação normal;
- Agregação familiar;
- Herdabilidade.
♡Correlação da média:
- Dois pais baixos: filho um pouco mais alto;
- Dois pais altos: filho um pouco mais baixo;
- Um alto e outro baixo: filho terá a média das duas alturas.
♡Herdabilidade (h²): Quantificação do papel das diferenças genéticas na determinação da
variabilidade dos caracteres quantitativos. Medida onde diferentes alelos em vários loci
são responsáveis pela variação de um traço quantitativo em uma população;
- Indica se o papel dos genes para o desenvolvimento de determinado fenótipo é
grande ou pequeno (papel do gene no desenvolvimento de determinado fenótipo).
📈Estimativa de herdabilidade de algumas malformações congênitas de etiologia
multifatorial:
🚨Risco de recorrência em herança multifatorial:
Risco de recorrência × sexo do provando;
Risco de recorrência × № de parentes afetados;
Risco de recorrência × gravidade clínica;
Risco de recorrência × parentesco;
Risco de recorrência × frequência na população.
👄Fenda labial: Malformação congênita comum associada ou não à síndromes. Os casos
não sindrômicos parecem ter relação multifatorial com a idade genética.
→A fenda labial e palatina não parece haver relação com um erro na informação genética.
Em vez disso, a doença resulta de um, dois ou mais genes diferentes que, juntos, geram ou
predispõem a um defeito grave, frequentemente combinado com fatores ambientais. As
estimativas do impacto das doenças multifatoriais variam de 5% na população pediátrica a
mais de 60% na população geral.
→Algumas malformações congênitas comuns ocorrem como defeitos isolados e não como
parte de uma síndrome. A agregação familiar e o elevado risco de recorrência em parentes
de um indivíduo afetado são características de uma característica complexa. A fenda labial
com ou sem fenda palatina, ou FL(P), é uma das mais comuns malformações congênitas,
afetando 1,4 por 1.000 recém-nascidos no mundo. A taxa de concordância é
aproximadamente de 30% em gêmeos MZ e aproximadamente de 2% (a mesma para o risco
de irmãos não-gêmeos) em DZ.
- A FL(P), que é normalmente distinta etiologicamente da fenda palatina sem fenda
labial, isolada, origina-se como uma falha na fusão do processo frontal com o
processo maxilar em torno do 35° dia de gestação. Cerca de 60% a 80% destes
afetados com a FL(P) são do sexo masculino.
- A FL(P) sindrômica pode ser herdada como um distúrbio monogênico mendeliano,
ou pode ser causada por distúrbios cromossômicos (especialmente trissomia do 13
e 4p), ou pela exposição a teratogênico.
- Já a FL(P) não-sindrômica pode, também, ser herdada como um distúrbio
monogênico, porém mais frequentemente é uma ocorrência esporádica em algumas
famílias, e demonstra alguns graus de agregação familiar sem um padrão óbvio de
herança mendeliana em outras.
💢Padrões de herança complexa cárie dentária:
→Nós sabemos que a cárie é uma doença multifatorial onde componentes genéticos e
ambientais promovem aumento ou diminuição da susceptibilidade de um indivíduo em tê-la
❓Como assim? Se nós tivermos atendendo um indivíduo que contém uma determinada
característica que o faz produzir uma saliva com ph mais baixo (ácido), por exemplo, isso
vai impactar diretamente a saúde bucal dele, pois aquela saliva mais ácida vai favorecer a
colonização e permanência de bactérias acidúricas, contribuindo para o processo de
desmineralização do dente, característica da cárie dentária.
📘Herança mendeliana:
- Intolerância à frutose: Como esse indivíduo não pode ingerir frutose, ele precisa,
por sobrevivência, ingerir sacarose para suprir essa intolerância. Nós sabemos que
a sacarose é muito cariogênica, o que faz com que um indivíduo que possui essa
determinada característica tenha mais probabilidade de ter cárie).
- Displasia ectodérmica hereditária: Como já visto em outras aulas, a displasia
seria uma doença genética causada pela má formação dos folhetos embrionários,
por isso, o indivíduo que possui essa condição possui defeitos em todos os
derivados do ectoderma como cabelo, sobrancelha, unhas, glândulas sebáceas e
sudoríparas e, inclusive, o dente. Assim, o indivíduo com essa condição apresenta
poucos elementos dentários, consequentemente menos retenção de biofilme e
menos chance de se ter a doença cárie;
- Defeitos no desenvolvimento dos tecidos dentários: Um grande exemplo desse
tipo de defeito seria a Hipoplasia do esmalte generalizada, onde não se há a
completa formação do esmalte, o que deixa parte da dentina exposta e aumenta a
suscetibilidade do indivíduo de ter a doença cárie.
📗Herança multifatorial:
- Morfologia do arco e dos dentes;
- Composição química da saliva composição química dos dentes;
- Hábitos alimentares;
- Cronologia de erupção dentária;
- Estímulos sensoriais.
# AULA 3: Mutaçõe� � polimorfism�: De Vries e Thomas Morgan
♡Acreditava-se anteriormente que quando um gene era mudado, uma nova espécie era
criada. DeVries alegou que, se um gene mudou (se ele "mutou") seria criada uma nova
espécie em um único salto. Mas ninguém podia dizer ao certo o que seriam mutações até
que elas pudessem ser estudadas de perto. Isso se tornou possível no laboratório de um
biólogo da Universidade Columbia, Thomas Hunt Morgan.
- Morgan criou moscas-da-fruta aos milhares e sua equipe tentou criar moscas
mutantes com raios-x, ácidos e outras substâncias tóxicas. Finalmente, em uma
linhagem de moscas inalteradas, os pesquisadores tiveram uma surpresa. Toda a
mosca daquela linhagem havia nascido com os olhos vermelhos, até que um dia
surgiu uma mosca com olhos brancos. Alguma coisa havia se alterado
espontaneamente na mosca de olhos brancos.
- Assim, o pesquisador percebeu que um dos seus genes havia sido alterado e que
produziu um novo tipo de olho. Morgan cruzou uma mosca com olhos brancos
com uma mosca de olhos vermelhos e teve uma geração de híbridos de olhos
vermelhos. E quando ele criou os híbridos juntos, alguns dos netos tinham olhos
brancos. Sua proporção era de três vermelhos para um branco. Por fim, aqui estava
uma mutação, mas que não se encaixava na definição DeVries.
- DeVries pensou que as mutações criavam novas espécies, mas a mosca que tinha
adquirido a mutação de olhos brancos manteve-se um membro da mesma espécie.
Ainda pode acasalar com outras moscas e seu genes podem ser passados às
gerações seguintes de forma mendeliana adequada. Surgia-se aqui, portanto, a
concepção de que as espécies apresentavam variações entre si.
📚Definição de mutação: Alteração súbita (acontece ao acaso, de modo espontâneo),
hereditária e permanente na sequência de nucleotídeos ou no arranjo do DNA e
cromossomos, que pode resultar ou não em alteração fenotípica relacionada ou não a
doenças e que não é explicado pela recombinação genética pré existente.
📗Tipos de mutações: A mutação é definida como uma mudança na sequência de
nucleotídeos ou no arranjo do DNA. Elas podem ser classificadas em três categorias:
Genômicas: mutações que afetam o número de cromossomos da célula. As mutações
genômicas são alterações no número de cromossomos intactos (chamada de aneuploidia)
que surgem de erros na segregação cromossômica durante a meiose ou mitose.
Cromossômicas: mutações que alteram a estrutura de cromossomos específicos. As
mutações cromossômicas são mudanças envolvendo apenas uma parte deum cromossomo,
tais como duplicações ou triplicações parciais, deleções, inversões e translocações, as
quais podem ocorrer espontaneamente ou resultar de segregação anormal de cromossomos
translocados durante a meiose.
Gênicas: mutações que alteram genes individualmente (mais frequente- erros na replicação
e reparo de DNA- mitose). As mutações gênicas são mudanças da sequência do DNA dos
genomas nucleares ou mitocondriais, variando desde uma pequena mudança, como em um
único nucleotídeo, até alterações que podem afetar muitos milhões de pares de bases.
❓Qual é o tipo de mutação mais comum? Seria a gênica, ela é resultado de erros
acontecidos durante a replicação e/ou reparo do DNA. Se tivermos, por exemplo, um erro
no gene responsável pela expressão da proteína P53, nós teremos uma perpetuação de
vários erros nas células-filhas, pois a proteína que realiza os check-points de reparo e
reconhecimento de possíveis erros na meiose e mitose está comprometida, o que pode me
causar diversos prejuízos, como um câncer, por exemplo.
- Se eu tiver uma mutação que, como já explicado, que vai mudar a sequência gênica
(DNA) de uma célula somática, se minha proteína P53 não estiver funcionando
adequadamente e deixe essa célula se dividir, aquela característica vai ser passada
para células germinativas, perpetuando-se o erro.
📈Frequência x Sexo:
→As mulheres já nascem com todos os gametas;
→Mutações podem estar relacionadas ao sexo;
→As alterações em células germinativas passam para prole;
→Mudanças na células somáticas podem gerar o câncer e não são transmitidas para prole;
→Mudanças na sequência gênica das células germinativas passam pra prole.
📝Etiologia das mutações: O que pode causar uma mutação?
→Pode ser por causas espontâneas;
→Induzidas por agentes: Físicos (radiação solar, calor); Químicos (fumaça,o álcool);
Biológicos (rubéola e alguns vírus).
📙Espontâneas (mutação rara): Mudança da posição do H para formar hidroxila.
✓A mutação pode ocorrer em qualquer área gênica ou não gênica do DNA, ou seja, ela
pode acontecer em toda e qualquer localização de um gene.
❗Erros no reparo do Dna: Xeroderma pigmentoso, também conhecida como doença XP
ou doença do sol, é uma doença genética rara causada por uma deficiência no DNA do
paciente, que se torna incapaz de reparar qualquer dano causado pela radiação ultravioleta
na pele, olhos e mucosas.
♡A mutação gênica pode atuar de diversas maneiras, sendo elas:
Substituição: mudo a sequência de base;
Deleção: perco/retiro uma base;
Inserção: insiro/adiciono uma base.
📘Tipos de substituições:
→Transição: quando a mudança acontece na mesma classe de bases, ou seja, quando eu
troco de adenina por guanina (purinas), ou quando eu mudo de timina para citocina
(pirimidinas);
→Transversão: quando muda para classe de bases diferentes, ou seja, troco uma adenina
por uma citocina (que são de classes diferentes).
💙Classificação da mutação gênica por substituição:
- Sinônima (silenciosa): tipo de mutação molecular cuja mudança no nucleotídeo
do DNA não altera o aminoácido sintetizado.
- Sentido errado (ou trocado): este tipo de mutação é reconhecido quando a
substituição de um único nucleotídeo (ou mutação de ponto) em uma sequência de
DNA é capaz de alterar o código em uma trinca de bases, e assim causar a
substituição de um aminoácido por outro no produto gênico. Em muitos distúrbios,
tais como as hemoglobinopatias, são derivados de mutações de sentido trocado.
- Término de cadeia (sem sentido ou nonsense): é uma mutação que gera um dos
três códons de parada (UAA, UAG, UGA). Se o RNAm for suficientemente
estável para ser traduzido, o produto da tradução poderá ser instável que sofrerá
degradação dentro da célula. Aqui, a mudança no nucleotídeo causa uma alteração
que leva à síntese de um aminoácido diferente do esperado.
❓Por que mutações pontuais com substituição de um único nucleotídeo podem
alterar a sequência de nucleotídeos sem afetar a sequência de aminoácidos de um
peptídeo (proteína)? A troca de um par de nucleotídeos no DNA pode não modificar o
aminoácido a ser incorporado no peptídeo (mutações silenciosas) porque mais de um
códon pode codificar um mesmo aminoácido. Por exemplo: o aminoácido Prolina pode ser
determinado pelos códons CCU, CCA, CCC e CCG. Portanto, uma mutação na terceira
base desses códons não provocaria mudança na sequência de aminoácidos da cadeia
polipeptídica e consequentemente não traria alteração alguma na proteína.
💥Processamento do RNA:
Hotspots: pontos quentes para o surgimento de mutações, são locais em que as mutações
ocorrem a uma taxa até 100 vezes superior ao normal.
→Transversão: na classe diferente química das bases;
→Transição: na mesma classe química das bases;
→Deleção: perde uma sequência química;
→Mesmo na deleção tem um reparo.
📕Tipos de deleções e inserções: Classificação
→Pequena; Grandes;
→Efeitos por recombinação; Mutações dinâmicas
🎁Mutações x diversidade: sendo as mutações benéficas, neutras ou que deletem
características não essenciais da fisiologia do indivíduo podem garantir a diversidade
humana, o que é bom, pois se a nossa sociedade fosse composta apenas por pessoas
exatamente iguais, a espécie humana já teria sido dizimada. Se todos nós tivéssemos as
mesmas características genéticas, talvez todos morreríamos de uma mesma doença.
⏰Polimorfismo: Variante comum em um segmento de DNA com frequência maior que
1% dos cromossomos de uma população.
- Na íntegra: “Um gene é considerado polimórfico se mais de um alelo ocupar o
locus desse gene dentro de uma população. Além de ter mais de um alelo em um
locus específico, cada alelo também deve ocorrer na população a uma taxa de pelo
menos 1% para ser geralmente considerado polimórfico”.
♡Tipos: Alelos; Variantes raras.
💛Polimorfismo: Definição
- Susceptibilidade à doença; Resistência à fármaco
- Proteção à enfermidade; Metabolizador lento (maior risco para o câncer)
→ Menos que 1% é considerado raro.
✅Definição Polimorfismo em sequência codificadora (5% do DNA):
- Grupos sanguíneos ABO e RH;
- Sistema da alfa 1- antitripsina-doença pulmonar;
- Proteínas para desintoxicação de xenobióticos- CYP;
- Proteínas de reparo do DNA- XPD, XRCC1
→Metabolizador lento: maior probabilidade de câncer.
❌Polimorfismo em sequência não-codificadora (95% do DNA):
- Sem alterar o funcionamento do gene e produto final.
📋Aplicação:
→Uso como marcador genético-análise de ligação;
→Diagnóstico pré-natal de doenças genéticas;
→Detecção de portador heterozigoto;
→Avaliação de risco para predisposição a doenças;
→Teste de paternidade e aplicações forenses;
→Tipagem tissular para transplante de órgão.
⌛Tipos:
✓RFLPS- Polimorfismos de sítio de restrição
✓SNPs- Polimorfismos de nucleotídeo único
✓Por inserção-deleção (2 a 100 nts.)
- Microsatelites (STEPs)
- Minissatélites (VNTRs)
- Polimorfismos no número de cópias (Canos)
✓Compatível com os alelos MHC
- DNA mistura do DNA do pai e da mãe
❓Qual a diferença entre mutação de polimorfismo? Mutações são variações presentes
no DNA e quando surgem estão em frequência muito baixa (< que 1%). Já os
polimorfismos são variações genéticas (alelos) encontradas no DNA em pelo menos 2%
dos indivíduos de uma amostra populacional aleatória, sendo a frequência alélica igual ou
maior que 1%.
# AULA 4: Genétic� d� desenvolviment� craniofacia�: Nosso sistema embriológico é um
mecanismo estritamente preservado e muito relacionado a outros vertebrados.
♡Durante o desenvolvimento embrionário, nós não podemos esquecer as relações em que
as células vão se estabelecer umas com as outras. Se lembrarmos, o material genético de
cada célula determina a sua morfologia e funcionalidade. É justamente essa relação que vai
fazer com que a gente tenha um equilíbrio entre a proliferação, diferenciação (aquisição de
novas funções celulares) e morte (apoptose).
→Sabe-se que o processo de diferenciação é de
extrema importância ao nosso organismo, ela nos
acompanha desde a união dos gametas, que formam
uma única célula (zigoto) que se divide, se
diferenciae dá origem ao indivíduo como um todo.
Determinação: estágio durante o desenvolvimento,
no qual as células se tornam irreversivelmente
comprometidas para formar um tecido particular.
Especificação: É uma etapa ao longo da via de
diferenciação na qual as células adquirem certos
atributos especializados (estimulação recíproca) característicos de um determinado tecido,
mas que podem continuar influenciadas por estímulos externos para se desenvolver em
diferentes tipos celulares ou tecidos. Ex: Um exemplo de estimulação recíproca na
odontologia seria na amelogênese, aqui, nós sabemos que a diferenciação dos
pré-ameloblastos induz as células ectomesenquimais da papila dentária a se diferenciarem
em pré-odontoblastos, que secretam a primeira matriz de dentina (dentina do manto). Assim,
após a criação dessa dentina, os pré-ameloblastos agora se maturaram e se diferenciaram em
ameloblastos maduros, secretando a matriz de esmalte.
❓Se cada célula surge de um mesmo tipo celular e possui o mesmo material genético,
por que elas têm funções e morfologias diferentes? Isso acontece justamente por esses
caminhos que se dão através da especificação e determinação até chegar ao destino. Nós
sabemos que na especificação esse caminho pode ser alterado, ele é instável, eu posso
alterá-lo se eu mudar esse meio neutro para outro tipo de meio, ou seja, diferentes caminhos
podem ser traçados por meios diferentes, por isso da diversidade entre as células.
♡A odontogênese, como já estudado, conta também com a participação da genética. Essa
etapa do desenvolvimento dentário consiste em um processo complexo que abrange
eventos celulares e moleculares altamente coordenados, sendo a sua forma, tamanho e
posição determinada pela proliferação, diferenciação e apoptose de diferentes células.
→Embora seus mecanismos não sejam
completamente elucidados, sabe-se
que o desenvolvimento do dente
depende de interações recíprocas do
epitélio oral (derivado do ectoderma)
com o ectomesênquima (derivado de
células da crista neural), as quais são
mediadas pela expressão de diversos
genes. De acordo com SILVA &
ALVES e BERKOVITZ et al., as
interações epitélio-ectomesênquima durante o processo envolvem contatos intercelulares,
interações mediadas por componentes da matriz extracelular e induções célula- -a-célula
através de fatores difusíveis (indutores).
✓ Na determinação de um desenvolvimento de um único dente, ocorre a participação de
mais de 300 genes, demonstrando que a genética está muito presente nesse processo.
📚Genética e desenvolvimento: importante delimitar os conceitos de homologia e analogia.
Homologia: quando ocorre a possibilidade de tecidos ou órgãos terem a mesma origem
embrionária, porém com funções distintas. No exemplo dado em aula, viu-se que o braço
humano tem uma origem embrionária muito semelhante a do morcego, entretanto, eles
exercem funções totalmente diferentes.
Analogia: quando temos origens embrionárias ditas diferentes, elas executam a mesma
função. Como exemplo, nós temos a asa da ave e a asa do morcego, ambas possuem origens
embrionárias completamente diferentes, mas que possuem funções parecidas (ou a mesma).
♡Para um processo de desenvolvimento, existem diversos modificadores.
✓ Fatores genéticos é em relação a organização, sequência do DNA, ou organização
estrutural do cromossomo humano. Já fatores epigenéticos, são fatores que influenciam a
função da sequência do DNA ou da estrutura do cromossomo.
Quando existem substâncias químicas que
interferem ali na mudança do DNA, mas
não na sequência em si, isso é fator
epigenético (alteração da expressão gênica).
✅Somos organismos adaptados a qualquer
tipo de alteração que passamos no processo
de vida (EVOLUÇÃO).
♡Genes de segmentação:
→ Família Hedgehog:
= SHH – Sonic hedgehog.
= IHH – Indian hedgehog.
= DHH – Desert hedgehog.
→ Família Wingless.
✓Na imagem, nós temos a formação do tubo
neural mediante o fechamento das pregas
neurais e consequente formação da crista
neural. Até esse momento, nós já temos a
formação dos três folhetos embrionários,
acontecendo isso especificamente na 3ª semana
de vida intra-uterina com a formação do
endoderma e do ectoderma, onde existiu uma
migração de células ectodérmicas para uma
região central, dando origem ao que
conhecemos como mesoderma. As células do
ectoderma começam a se multiplicar cada vez mais, até que elas começam a ocupar um
espaço entre o ectoderma e o endoderma, formando o mesoderma. Além disso, a migração
dessas células formam uma espécie de cordão, o que vai dar origem a notocorda do embrião.
- O ectomesênquima é quem sustenta o epitélio oral primitivo. No processo de
embriogênese, existem vários dobramentos que acontecem nos tecidos, e dentre
esses dobramentos, temos a formação da crista neural feita pelas células
ectodérmicas. Essas células migram para a cavidade oral, e chegando lá, elas
começam a desempenhar uma função mesenquimal, ou seja, elas passam a
funcionar como um tecido que dá origem a estruturas conjuntivas
- Ecto diz respeito à origem ectodérmica e mesênquima, porque essas células,
quando estão na cavidade oral, desempenham função mesenquimal, permitem a
formação de estruturas conjuntivas como osso, dentes e músculos.
♡Genes homeóticos (40 em humanos)
→ Controle e desenvolvimento espacial corpóreo.
→ Sequência de 180 bp – Homeobox – HOX. (tamanho).
→ Serve para definir número e localização dos órgãos, tecidos pelos organismos.
❗Imagem da Mosca do tipo selvagem e mutante: consigo mutar, alterar a posição de um
órgão dessa mosca apenas mudando a localização em locus gênicos (manipulação genética).
✓ Os arcos branquiais 1º, 2º 3º e 4º estão envolvidos no desenvolvimento da cavidade bucal.
♡Na cavidade oral, nós temos os genes MSX.
Pesquisas afirmam que quando temos baixa ou
perda da expressão desses genes, a gente acaba
não tendo um bom desenvolvimento do epitélio
odontogênico, podendo isso estar relacionado à
condição de agenesia dentária. Se eu não tiver a
expressão que induza o desenvolvimento correto
do epitélio odontogênico, eu posso não formar o
botão do dente e seu não tenho botão, eu não
tenho o órgão dentário.
♡Genes paired – box – PAX:
→ 130 a.a – PAX (tamanho considerado pequeno).
→ PAX9: muito importante para desenvolvimento do palato (relação com fendas palatinas).
= Dentes – Agenesia de molares.
❗Existem algumas áreas que não tem desenvolvimento do PAX9 (áreas onde não há dente).
♡Genes box HMG tipo SRY – SOX:
→ Semelhante ao gene SRY.
→ HMG Box – 79 a.a.
♡Genes dedos de zinco: são chamados assim porque geralmente as enzimas, para poderem
clivar e/ou catalisar alguma reação, ela precisa de uma substância, e essa clivagem é feita
através da ação enzimática feita pela molécula do zinco, pelo íon zinco.
- O zinco estaria sendo segurado por esses dedos de zinco, e eles são importantes pois
indicam a localização do íon zinco, interferindo nas cascatas enzimáticas necessárias
para o desenvolvimento (passagem dos sítios das proteínas-alvo para clivagem).
♡Genes para transdução de sinal: Qualquer alteração pode causar algumas doenças, como
Síndrome de Apert, Síndrome de Crouzon, Displasias esqueléticas.
💙Dismorfologia: sem morfologia, anomalias.
✓ Nas alterações do desenvolvimento, a maioria
tem relação com herança complexa (50%).
✓ Teratógenos são agentes que geram estruturas,
formas, de maneira bizarra.
✓ As anomalias maiores tem maior importância
clínica, que pode levar a morte do indivíduo
portador, mas as menores anomalias não.
✓ A frequência dessas anomalias varia muito.
💣Classificação das malformações congênitas: Tem haver com o nascimento (relação
com a gênese), não necessariamente relacionado aos genes. Desse modo, nem tudo que é
congênito, será genético, e nem tudo que é genético vai ser congênito.
- Malformação;
- Disrupção;
- Deformação;
- Displasia.
✓No desenvolvimento normal, vemos que
uma determinada estrutura se desenvolveu
seguindo uma determinada programação
genética, o que corroborou em um
desenvolvimento normal, pois já se dizia
geneticamentecomo era para ele ser feito.
→Na malformação, ocorre um produto mal
formado, porque geneticamente já havia no
início uma malformação.
→Na disrupção, inicia-se o desenvolvimento de forma normal e o desenvolvimento final vai
sendo alterado devido a algum acontecimento no caminho, corroborando, assim, para um
produto final mal formado.
→Na deformação, começa normal, porém uma questão postural, que pode ser num órgão,
tecido ou posição corpórea, que ocasionou a mudança na alteração (leva à deformação).
→Na displasia, existem alterações na organização dos tecidos, porém elas já são
geneticamente esperadas porque já eram para ser daquela forma.
Malformação: Alteração morfológica de um órgão, parte dele ou de parte do corpo como
resultado de um desenvolvimento intrinsecamente anormal.
Disrupção: Alteração morfológica de um órgão, parte dele ou de parte do corpo como
resultado de uma interferência extrínseca em um desenvolvimento originalmente normal.
📙Na foto, vemos um exemplo de dismorfologia chamada de Brida ou banda amniótica, que
acontece quando o âmnio tem alguma ruptura, e as membranas, que funcionam como um
cordão fibroso, ficam soltas junto com o feto. Assim, partes do corpo do feto podem ficar
presas e garroteadas, comprometendo a circulação sanguínea e podendo causar outras
consequências, como deformação, perda de membros e até morte do feto.
✓O crescimento do bebê acontece
dentro do chamado saco amniótico,
composto pelo líquido amniótico e
por membranas que envolvem a
bolsa. Essas membranas têm
propriedades importantes para que
não aconteçam aderências e
estrangulamentos do feto, nem do
cordão umbilical. Porém, em
algumas condições, essas aderências
acontecem. E aí surge o que chamamos de Brida Amniótica, ou Síndrome da Banda
Amniótica. Nesses casos, partes do corpo do feto podem ficar presas e garroteadas,
comprometendo a circulação sanguínea e causando deformidades.
Deformação: Forma ou posição corpórea anormal decorrente de forças mecânicas
provenientes de agente extrínseco ou intrínseco. Ex: desenvolvimento de genes.
Displasia: Organização anormal das células nos tecidos, resultando ou não em problemas
funcionais. Ex: osteogênese imperfeita (como dentinogênese imperfeita.
💥Anomalias múltiplas:
→Pleiotropismo: Um único agente leva a mais de uma anormalidade em órgãos ou diferentes
partes do embrião. Ocorre em duas situações: SEQUÊNCIA (Uma anomalia depende da
outra para acontecer, sendo uma sequenciando a outra, ou seja, são dependentes. EX:
Sequência de Pierre Robin); e SÍNDROME (anomalias múltiplas, porém independentes, pois
não dependem uma da outra para ocorrer).
→Associação: Nesse caso, existem vários agentes levando a ocorrer várias anomalias
múltiplas (gera uma série de doenças complexas). Na imagem, eu tenho vários agentes
diferentes levando a uma mesma condição, a hipoplasia mandibular.
✓Agentes teratogênicos: causam as anomalias.
Radiação; Vírus; Drogas; Doenças maternas.
☑ Efeito dos agentes teratogênicos nos tecidos:
Dose; Tempo; Genótipo materno; Genótipo do embrião; Interação; Especificidade.
✅Fendas labiopalatinas: Microformas.
→Úvula bífida: é uma microforma da fenda palatina. O indivíduo com essa condição não
teve a fenda, mas um possível filho pode apresentar essa alteração genética, então é
aconselhado o profissional orientar o paciente com essa condição a fazer um aconselhamento
genético (saber abordar o paciente).
→Síndrome de van der Woude: é uma microforma da fissura labial.
- Aparece no lábio inferior.