Corticoides - FARMACOLOGIA

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Farmacologia
Antinflamatórios Esteroidais:
Fisiologicamente o hipotálamo libera o hormônio
liberador corticotrófico, que atua sobre a
adeno-hipófise e libera o ACTH, este que atua sobre
as suprarrenais, que secretam alguns hormônios
como aldosterona e o cortisol
CRH (hormônio liberador de corticotrofina) secretado
pelo hipotálamo estimula a adenohipófise a secretar
ACTH. Este hormônio, induz a zona fasciculada do
córtex adrenal a sintetizar e liberar cortisona.
Durante o dia existem cerca de 10 pulsos de
secreção hipofisária de ACTH (com consequentes
pulsos de cortisol), sendo o pico de secreção das 6
às 8:00 horas. A secreção em média de cortisona
diária é de 20-30 mg (equivalentes a 5-7,5 mg de
prednisona), podendo aumentar até 10 vezes em
situações de estresse.
O cortisol é liberado em vários picos durante vários
horários do dia, e a maior incidência é entre as 8 e
10 da manhã. No entardecer e a noite as
concentrações já caíram significativamente
Por isso de noite, sempre há PIORA dos
processos inflamatórios, já que o cortisol baixou
muito
Quando se faz uso de corticoides, precisa ao
máximo mimetizar o ciclo circadiano, quando o
médico prescreve ele precisa indicar que a
tomada do medicamento siga o ciclo circadiano,
ou seja, no máximo às 10 da manhã
Se o paciente tomar de noite, essas moléculas
sinalizam para a hipófise/hipotálamo um feedback
negativo, e isso vai atuar de forma significativa e
negativa sobre o eixo hipotálamo hipófise adrenal
Quem são essas moléculas: prednisona,
prednisolona, metilprednisolona, mepredinisona,
triancinolona, betametasona e dexametasona
(esses dois últimos corticoides de ação prolongada)
→ A potência antiinflamatória é calculada de acordo
com a comparação dessas moléculas com cortisol
endógeno. Quanto mais potente, significa que
precisa de uma concentração cada vez menor para
agir como o cortisol, quando mais potente maior a
afinidade com o receptor
MECANISMO DE AÇÃO DOS CORTICÓIDES:
Atuam de forma semelhante ao cortisol endógeno,
eles mimetizam o hormônio
A primeira coisa que essas moléculas fazem é entrar
dentro das nossas células, se ligam a um
transportador e são carregadas para dentor do
núcleo da célula, (podem entrar em qualquer uma),
e eles podem ter duas funções: ou ativar ou inibir
enzimas de transcrição gênica
Isso significa que aquela célula ou vai induzir a
produção de uma proteína, ou inibir. Por isso os
corticoides demoram para fazer efeito (4-6 horas),
atuam dentro das células, e depois vão indicar um
resultado. Ou ele inibe produção de proteínas
inflamatórias ou induz produção de proteínas
anti inflamatórias.
Quando ativam a transcrição gênica, eles
aumentam a produção de uma proteína chamada
Anexina-1, ela consegue bloquear a fosfolipase
A2, o que reduz toda a cascata inflamatória,
havendo pouco substrato para a COX e para a LOX,
eles reduzem todas as vias de disponibilidade do
ácido araquidônico. Por isso que quando temos
uma inflamação no trato respiratório inferior, a única
classe de anti inflamatório que eu posso usar, são os
corticoides. Essa é uma das ações predominantes
dos corticoides como anti inflamatório
A anexina-1 pode ser chamada de lipocortina-1
(subtipo mais comum de anexina-1)
Além disso, a anexina-1 também diminui a
infiltração de leucócitos
Os corticóides quando ativam a transcrição gênica
acabam fazendo um bloqueio da síntese do NF
kB, um sinalizador importante para que seja
produzido as interleucinas, então, as nossas células
de defesa existem em número, mas a maioria delas
não estará funcionando. Esse é o efeito
imunossupressor dos corticoides. As nossas
células de defesa produzem menos citocinas, a
resposta às células contra o agente invasor será
diminuída. Isso é muito útil em doenças
autoimunes. Quanto mais alta é a dose, mais
antiinflamatório e mais imunossupressor (sempre
terá efeito imunossupressor)
- Diminuição das moléculas pró
inflamatórias (interleucinas, proteases
etc)
- Inibição da síntese da COX 2
- Aumento das anexinas 1 e 2, com
subsequente inibição das fosfolipases
A, o que reduz a síntese de PGs e
leucotrienos, sintetizados a partir do
ácido araquidônico.
Carros chefes de função dos corticoides:
1. Ação anti inflamatória
2. Ação imunossupressora (dependente de
dosagem)
3. Antialérgicos - quando se tem uma
alergia, significa que aquele antígeno
provavelmente está dentro do corpo, e
vai demorar para ser eliminado, após a
administração o anti-histaminérgico pode
haver outras crises, ai se administrar
corticóides juntos, para que eles entrem
nas células e em algumas horas
diminua a produção de citocinas, e os
mastócitos não vão conseguir
responder muito bem ao agente
alérgeno. Assim, eu consigo suportar
uma certa quantidade de alérgeno sem
desencadear uma crise
Uso de corticoides para rinite alérgica deixa as
mucosas imunossuprimidas, e isso torna elas
suscetíveis a microrganismos, o que pode trazer
problemas
A molécula de CG entra na célula por difusão
passiva e liga-se a um receptor citoplasmático
próprio que a transporta ao núcleo e altera
diretamente a transcrição de 10 a 100 genes. Os
receptores para glicocorticóides encontram-se
em praticamente todas as células do organismo
Alguns dos efeitos resultantes são:
1. Diminuição de moléculas pró-inflamatórias
como interleucinas, fatores de adesão, de
crescimento e proteases.
2. Inibição da síntese da COX 2;
3. Aumento das anexinas 1 e 2, com
subsequente inibição da fosfolipase A, o que
reduz a síntese de prostaglandinas e
leucotrienos sintetizados a partir do ácido
araquidônico;
4. Outros efeitos independentes dos genes.
PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS:
Bem absorvidos, muito lipossolúveis e funcionam
bem em qualquer via de administração. São
distribuídos amplamente para todos os tecidos
do corpo, inclusive SNC. São metabolizados no
fígado e depois conjugados com ácidos
glicurônico e eliminado
Prednisona: Corticoide com ação terapêutica,
mas quando é biotransofrmado, é transformado
em prednisolona, e a prednisolona é mais
potente que a prednisona, que é mais potente
ainda que a prednisona. Então, na prática
clínica, costuma ser usada em processos
crônicos, como situações osteomioarticulares
A ação também será maior devido a
biotransformação
Quando o processo é agudo, o melhor é
prescrever prednisolona direto, pois vai ter
uma ação mais potente e mais rápida. Não é
errado prescrever prednisona para pneumonia,
mas normalmente, existe essa preferência
Quando o processo é agudo, o melhor é
prescrever prednisolona direto, pois vai ter
uma ação mais potente e mais rápida. Não é
errado prescrever prednisona para pneumonia,
mas normalmente, existe essa preferência
Os corticoides exógeno tem um efeito
mineralocorticoide, pois apresentam (TODOS
ELES) afinidade com os receptores de
aldosterona (reabsorção sódio e água), e por
isso, quando usa a pessoa apresenta edema, e
isso sempre acontece de forma aguda e rápida.
Se a pessoa usar corticoide de forma prolongada
isso vai ser MUITO perceptível.
A betametasona e dexametasona são as que
tem o menor potencial mineralocorticoide,
enquanto as outras possuem um efeito maior
A meia vida depende das CYPS, então alguns
corticóides exógenos terão meia vidas diferentes
Os de duração muito longa podem durar até
36-72 horas (corticóides de depósito pois fica
armazenado no
corpo e ligado a
uma proteína
transportadora
(transportina) e
demora para ser
eliminado)
ADMINISTRAÇÃO E DOSAGEM:
Normalmente usa-se a menor dose efetiva
Prednisona e prednisona (5-10mg), mas em
algumas situações pode ser usado doses
maiores, depende muito de cada caso
Dexametasona e Betametasona (0.5mg) -
equivale 5 mg de prednisona
A dosagem e a maneira de administração dos
GC vão depender da doença que se deseja
tratar e sua gravidade. Deve-se levar em
consideração o melhor resultado com
menores efeitos colaterais
O tratamento sistêmico pode ser feito via oral
(VO), intramuscular (IM) e endovenoso (EV). O
uso de GC VO é o mais frequente é aquele com
que os médicos costumam ter mais experiência.
Pode ser administrado com doseúnica diária
após o café da manhã, o que diminui a
frequência de insuficiência da suprarrenal, já que
sua ação fracionada diária exerce ação
supressora de ACTH.
FORMAS FARMACÊUTICAS:
- Via oral mais comum, tópicas,
preparações para asma
Os dispositivos inalatórios da asma,
normalmente exercem uma ação mais
localizada, só que algumas dessas moléculas vai
ser absorvido e causar efeitos sistêmicos (uso
crônico causa pequenas consequências
sistêmicas)
Esses corticoides inalatórios usamos em
doses MUITO baixas, os dois mais usados são
em 200-500 mcg (microgramas), justamente
para que se use todos os dias e tenham
menores efeitos sistêmicos
- + comum inalatório é a beclometasona
e budesonida
-
O uso exógeno de corticoides, óbviamente
causa um feedback negativo na hipófise, mas
quando falamos de inalatórios em longo prazo,
principalmente em asma severa, o eixo
hipotálamo hipófise suprarrenal terá alterações
(pequenas)
Corticosteróide inalatório: Trata-se do principal
medicamento utilizado no tratamento de
manutenção, e profilático da asma, tanto em
adultos como em crianças.
USO TERAPÊUTICO DOS
GLICOCORTICÓIDES:
GC são potentes anti-inflamatórios e
imunossupressores. Eles inibem
manifestações tanto iniciais quanto tardias
da inflamação, isto é, não apenas a
vermelhidão, o calor, a dor e o edema iniciais,
mas também os estágios posteriores de
cicatrização e reparo de feridas e reações
proliferativas observadas na inflamação crônica.
Estes fármacos têm atividade sobre todos os
tipos de reações inflamatórias, sejam elas
causadas por patógenos invasores,
por estímulos químicos ou físicos ou por
respostas imunes inadequadamente
desencadeadas, como as observadas na
hipersensibilidade ou na doença autoimune.
SELEÇÃO E ESQUEMAS DE DOSAGEM:
Dependendo da doença há protocolos
1 comprimido, pela manhã, agir mínimo possível
no eixo hipotálamo hipófise adrenal
Pode ser ingerido com alimentação
As preparações de glicocorticóides diferem nos
efeitos antiinflamatórios e mineralocorticóides
relativos, na duração de ação, no custo e nas
formulações disponíveis.
Ao determinar o esquema posológico a ser
utilizado, o médico precisa considerar a
gravidade da doença, a quantidade do fármaco
necessária para obter o efeito desejado e a
duração da terapia
No geral, a administração de corticóides via oral
deve ser feita uma vez ao dia, pela manhã,
respeitando o ciclo circadiano.
Terapias em dias alternados: A maioria dos
pacientes vai usar por poucos dias, só que há
um público que precisa usar corticoide de
forma contínua, pacientes que precisam que a
imunossupressão seja guiada por corticóides.
Existem duas formas de usar quando se diz
prolongado
- Todos os dias em doses fracionadas
(chegando em 40/60mg) todos os dias
para chegar na dosagem
imunossupressora.
- Dias alternados: Se o paciente precisa
disso por muito tempo, faz ele tomar
80mg em um dia, pular um dia, e aí tomar
mais 80mg de novo, para dar um
“choque” no hipotálamo e hipófise. Há
um problema aqui, as pessoas vão
esquecendo se tomaram - risco de
esquecimento (vânia não gosta dessa
terapia)
Para reduzir os efeitos colaterais de uma terapia
com GC a longo prazo pode-se optar pela
terapia em dias alternados: administra-se a
dose total de 48 horas como uma dose única,
pela manhã, em dias alternados
A transição da terapia de uso diário para a de
dias alternados deve ocorrer gradualmente,
diminuindo progressivamente a dose nos dias
ímpares e aumentando a dos dias pares, para
evitar os sintomas de insuficiência suprarrenal
Outra conduta é manter a dose do GC constante
em um dia e reduzir gradualmente a do dia
alternado
Deve-se utilizar GC de ação intermediária, como
prednisona ou prednisolona, administrando a
dose única diária pela manhã e iniciando um
programa de transição tão logo as manifestações
da doença estejam sob controle.
Pulsoterapia: Paciente com doença autoimune
gravíssima, ele precisa imediatamente conter a
resposta inflamatória, aqui precisa em um
período de 3-5 dias uma dose elevadíssima de
corticoides (até mesmo 500-100 mg de
metilprednisolona) quase tomar 40 e poucos
comprimidos por dia. Essa é uma modalidade
muito utilizada - a administração de doses
muito elevadas por um curto período de
tempo, para suprimir uma doença autoimune
em crise aguda
A pulsoterapia (PT) de GC, consiste na
administração de uma dose muito alta de GC
num curto período de tempo. Utiliza-se com o
objetivo de deter rapidamente um quadro
progressivo, evitar a administração prolongada
de GC orais (com os efeitos adversos
correspondentes), e aumentar o
período de remissão da doença.
Metilprednisolona e dexametasona via
endovenosa são os GC mais utilizados na PT.
Não existe uma padronização das doses, mas
normalmente administram-se 500-1000 mg de
metilprednisolona e 100 a 200 mg de
dexametasona por pulso diário. Costuma-se
fazer de 3-5 pulsos em dias contínuos, com
repetição mensal, se for necessário. Existem
outros esquemas como doses menores
administradas em dias alternados
EFEITOS ADVERSOS:
Eles possuem um papel metabólico muito
importante, e interferem no metabolismo geral
do organismo
Agudo:
- Hiperglicemia
- Elevação da PA
- Euforia
- Irritabilidade
- Verborragia (falar muito)
✓ Hiperglicemia porque reduzem a captação e
utilização da glicose e aumentam a
gliconeogênese, glicosúria, além de aumentar o
catabolismo e reduzir o anabolismo proteico; -
processo agudo e imediato observado
- Elevação de PA
✓ desmineralização óssea: redução da
absorção de cálcio no TGI e aumento da
excreção pelos rins
✓ reduz atividade osteoblastos e aumento de
RANK
✓ Alteram o metabolismo e a redistribuição
das gorduras, característica da síndrome de
Cushing. - processo mais crônico
✓ Exacerbação do efeitos mineralocorticoides,
causando retenção de sódio e excreção de
potássio
Crônico:
- Redistribuição de gordura
- Braços e pernas mais finos
- Equimose
- Cataratas
- Osteoporose - os corticóides inibem
os osteoblastos e estimula os
osteoclastos, com objetivo de jogar
cálcio no sangue
- Influência intestinal importante:
diminui a absorção de cálcio e
aumentar a excreção renal de cálcio
(agudo), provocando uma
desmineralização óssea em uns 30
dias (crônico)
PROFILAXIA E TRATAMENTO DA
OSTEOPOROSE INDUZIDA POR
CORTICOSTERÓIDES:
Meu Ca+ plasmático baixem, e isso aciona a
paratireóide a secretar o PTH, que vai estimular
os osteoclastos a tirar cálcio do osso para por no
sangue - isso é um efeito AGUDO
Se for usar por 10 dias ou mais, e a dose for de
10-20mg, principalmente idosos ou mulher em
menopausa, é necessário fazer suplementação
de cálcio. Isso não evita a osteoporose a
longo prazo, mas isso tenta manter o cálcio
plasmático para reduzir a ação do PTH, só
que quanto ao efeito do corticóide de estimular
osteoclasto e inibir osteoblasto não há o que
fazer
Dose de 5 mg: considerada a mais segura para
uso crônico, ainda que estudos demonstraram
fratura óssea nestes
pacientes
A perda de massa mineral óssea ocorre, mais
intensamente, a nível do osso trabecular,
quantificada em cerca de 10 a 20% nos
primeiros 3 meses de tratamento, seguida de
uma perda mais lenta de cerca de 2% por ano
SÍNDROME DA RETIRADA OU DE PRIVAÇÃO
DOS CORTICOIDES
Mesmo obedecendo o ciclo circadiano, as
concentrações estarão mais altas no final do dia,
então é óbvio que vai mudar o eixo
- Se tirar de forma abrupta, isso vai causar
uma síndrome de retirada, a adrenal
não vai estar funcionante
- Paciente pode ir a óbito
Ocorre quando encerra-se terapia crônica de
forma abrupta. O quadro clínico é caracterizado
por dependência física ou psíquica.
A dependência física se caracteriza por anorexia,
náusea, vômito, perda de peso, astenia, cefaléia,
mialgia, artralgia, hipotensão postural,
taquicardia, febre e descamação da pele. A
dependência psicológica pode se manifestar por
graus variáveis de efeitos psicológicos adversos.
Mudanças do humor e labilidade emocional são
as manifestações mais comuns, seguidas por
delírio e estados psicóticos.
Se foi uma terapia aguda, em uma dose NÃO
imunossupressora(5-10mg) não precisa fazer
o desmame
(< 7-14 dias): Suspender corticoterapia de uma
só vez sem necessidade de esquemas de
redução
Mas, se uma pessoa teve alguma doença que
precisou de dose alta de corticóide por período
prolongado, não pode simplesmente tirar, ele vai
ter que fazer um quarteamento da dose, ir
reduzindo 25% da dose até parar. A melhor
forma de fazer isso é quebrando o comprimido
no meio, porque nem sempre a dosagem vai
bater. Isso é chamado de Terapia crônica sem
doença de base
Autores dizem que o ideal quando chega em
10mg, é dosar o ACTH, pois pode ser que o eixo
não tenha voltado ao normal, e aí precisa manter
um pouco mais
Passar de uso diário para dias alternados
Reduzir 20% da dose a cada 2-4 dias até atingir
a dose fisiológica. Em seguida, diminuir para
metade da dose fisiológica em 2-4 semanas
Ao atingir metade da dose fisiológica, dosar o
cortisol sérico matinal e ACTH mensalmente até
atingirem valores normais. Quando o ACTH e
cortisol sérico matinal basal forem normais,
suspender o corticoide e dosar ACTH
Agora em situações que o paciente tem doença
autoimune, ou fez um transplante, e está em uso
de uma dose muito alta, ma já está estável, nós
reduzimos a dosagem. Isso é chamado de
terapia crônica com doença de base
Vai reduzindo, e monitora por alguns meses, e
às vezes dá pra reduzir mais ainda, mas nem
sempre conseguimos zerar, se tira
gradualmente até a dose mínima efetiva que
mantém a doença sob controle, em estado de
remissão. Na grande maioria não se consegue
zerar, mas pode acontecer
Velocidade de redução depende da doença de
base (por exemplo: 10% a cada semana);
Se houver sinais de recrudescimento da doença
de base, retornar à dose anterior
Prosseguir redução de acordo com as limitações
da doença, até que o teste do ACTH seja
normal.