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PROPRIEDADES E EFEITOS TÓXICOS DOS SOLVENTES Prof. Dr. Samuel B. Nerilo Classe de líquidos orgânicos de variável lipofilicidade e volatilidade, pequeno tamanho molecular e ausência de carga. • Facilmente absorvidos pelos pulmões, pele e sistema digestório; • Lipofilicidade aumenta com o peso molecular; • Obtidos do refino do petróleo. SOLVENTES Amplo grupo de compostos, com variadas estruturas químicas (álcoois, hidrocarbonetos, éteres, cetonas). Compartilham, tanto habilidades (dissolução e dispersão de gorduras, óleos, ceras, tintas, pigmentos, borrachas) que determinam seus usos, como efeitos tóxicos (irritação de pele e mucosas, depressão do SNC em exposições agudas, por exemplo). SOLVENTES Entre os solventes mais utilizados em diversas atividades humanas temos: • Hidrocarbonetos alifáticos (thiners, querosene, n-hexano); • Hidrocarboetos halogenados (tricloroetileno, percloroetileno); • Hidrocarbonetos aromáticos (benzeno, tolueno, xileno); • Cetonas (metil-n-butilcetona, acetona, ciclo-hexanona); • Álcoois (metanol, etanol, isopropanol, butanol); • Éteres (éter isopropílico, éter etílico). SOLVENTES Potencial de Exposição *10 milhões de pessoas potencialmente expostas a solventes orgânicos no local de trabalho. • 10 - 15% da população ocupacional de alguns países → exposta a solventes INGESTÃO Misturas Adição Sinergismo Antagonismo INALAÇÃO CONTATO DÉRMICO Vias e fontes de exposição a solventes Fonte: KLAASSEN, C.D.; WATKINS, J.B. Fundamentos em Toxicologia de Casarett e Doull. AMGH Editora, Porto Alegre, 2ª edição, 2012. Propriedades Físico-Químicas dos Solventes • Pressão de vapor (volatilidade) • Ponto de ebulição • Densidade • Velocidade de evaporação • Densidade de vapor • Solubilidade em água • Coeficiente de partição sangue/ar Determinam a intensidade da exposição ❖A absorção de vapores de solventes ocorre através de difusão Concentração no ar pulmonar Concentração no sangue e tecidos Fase de exposição Coeficiente de Partição sangue/ar Fornecem informação sobre a solubilidade do vapor no sangue e nos tecidos Importante para a avaliação da toxicidade • Coeficiente baixo (ex.: etileno = 0,14): pequena porcentagem de gás dos pulmões será transferida para o sangue. Velocidade de transferência depende do fluxo sanguíneo. • Coeficiente alto (ex.: clorofórmio = 15): a maior parte do gás é transferido para o sangue durante cada ciclo respiratório Velocidade de transferência depende da respiração. OBS: Coeficiente Ar alveolar/sangue interpretação inversa TOXICOCINÉTICA DOS SOLVENTES ❑ Absorção rápida • Via respiratória (solventes voláteis, por difusão) • Via cutânea • Via oral ❖ Absorção Pulmonar ❖ volatilização → inalação → alvéolos; ❖ extensão e velocidade de absorção → dependentes do comportamento do sangue frente ao toxicante: ▪Inerte → solvente se solubiliza no sangue; ▪Reativo → ligação química solvente x componentes sanguíneos ❖ Solventes não ligados: ❖ pressão parcial no ar alveolar e no sangue ❖ solubilidade no sangue TOXICOCINÉTICA ❖ Absorção Pulmonar ❖ pressão parcial → determina a direção da difusão ❖ Pparcial solvente X : ar alveolar >> sangue → absorção ❖ Pparcial solvente X : ar alveolar << sangue → eliminação TOXICOCINÉTICA DOS SOLVENTES ▪ Distribuição • Teor hídrico, teor de lipídeos e vascularidade; • Solventes hidrofílicos: solubilização no plasma; • Solventes lipofílicos: fosfolipídios, lipoproteínas e colesterol; • Tecidos: adiposo e os ricos em lipídios (armazenamento). ▪ Biotransformação: modula a toxicidade dos solventes • principalmente no fígado - sistema cit. P-450 (CYP); • Bioativação → metabólitos reativos (citotóxicos e/ou mutagênicos). ▪ Excreção • Urina (inalterados, metabólitos e conjugados); • Fezes (conjugados); • Ar expirado, solventes voláteis (inalterados). TOXICOCINÉTICA DOS SOLVENTES Fatores modificadores: • Fatores ambientais: temperatura ambiental elevada; • Medicamentos (salicilatos e sulfonamidas - albuminas), fenobarbital (indutor), propanolol (inibidor); • Interação entre solventes: inibição competitiva; • Fatores individuais: dieta alimentar – altera a atividade do sistema enzimático, consumo de bebidas alcoólicas (ingestão ocorre durante – inibição, ou após a exposição – indução); • Fatores genéticos; • Idade, peso, estado patológico e sexo. CARACTERÍSTICAS COMUNS NA TOXICIDADE DOS SOLVENTES • Efeitos dérmicos locais devido a extração dos lipídios da derme; • Efeito depressor do SNC; • Efeitos Neurotóxicos; • Efeitos Hepatotóxicos; • Efeitos Nefrotóxicos; • Alterações cardíacas; • Risco variável de câncer. HEPATOTOXICIDADE DOS SOLVENTES •Hepatite química → dano hepatocelular; •Esteatose (fígado gorduroso) → necrose hepática; •Possível cirrose (na recuperação); •Agravamento por associação – consumo de álcool; •Metabolismo reduzido de outros xenobióticos; •Mecanismos da hepatotoxicidade ▪ desalogenação ▪ formação de radicais livres •Hidrocarbonetos Halogenados → maior toxicidade • 1,1,1-tricloretano, tricloretileno • Tetracloreto de carbono, clorofórmio ❑ Necrose tubular aguda • Exposição aguda severa • Hidrocarbonetos halogenados, glicóis, tolueno, destilados do petróleo ❑Glomerulonefrite→ exposição crônica NEFROTOXICIDADE DOS SOLVENTES Neurotoxicidade Central Aguda • Atividade como anestésico geral ou inibição seletiva • Narcose • Euforia • Agitação (desinibição) • Vertigens, delírios, náuseas, vômitos • Incoordenação motora, parestesias • Convulsões, coma e óbito NEUROTOXICIDADE CENTRAL CRÔNICA ▪ Depressão, instabilidade emocional ▪ Desempenho psicomotor retardado ▪ Alteração da personalidade ▪ Diminuição da memória recente ▪ Insônia, redução da libido ▪ Encefalopatia tóxica Síndrome do pintor Síndrome do solvente orgânico Síndrome psicoorgânica Encefalopatia crônica do solvente Neurotoxicidade Periférica • Neuropatia axonal distal (inicialmente nas baixas extremidades) – degeneração distal; • Detecção por eletromiografia* • Solventes conhecidos específicos ou suspeitos de causar NP: ➢ n-hexano, metil-n-butil cetona, dissulfeto de carbono (conhecidos) ➢ estireno, tetracloretileno (suspeitos) * Método de registro dos potenciais elétricos gerados nas fibras musculares em ação NEUROTOXICIDADE PERIFÉRICA • Parestesias sensoriais precoces • Dormência • Perda da capacidade de receber estímulos dos músculos e tendões (posteriormente) Ex: reflexos no tendão de Aquiles, vibração • Efeitos motores • Fraqueza motora • Atrofia de nervos • Diagnostico diferencial • Outros agentes tóxicos • Mecânica (compressão) - trauma • Deficiências nutricionais, metabólicas, hereditárias • Desmielinização, proteínas pré-neoplásicas Algumas Interações • Um solvente pode competir com outro por sítios catalíticos nas enzimas Exemplo: tolueno é um inibidor competitivo do benzeno • Indução enzimática Exemplo: álcoois, cetonas podem aumentar o próprio metabolismo e no de outras substâncias • Inativação enzimática Exemplo: trans- e cis-1,2-dicloroetileno destroem CYP450 2E1 CLASSIFICAÇÃO QUÍMICA DOS SOLVENTES ORGÂNICOS SOLVENTES ORGÂNICOS Éter isopropílico Éter etílico Ciclohexanona Acetona Metil-isobutilcetona Metanol Etanol Isoropanol Butanol Álcool amílico ÉteresCetonasÁlcoois Dicloroetileno, Tricloroetileno* Tetracloroetileno* Monoclorobenzeno Cloreto de metileno* Clorofórmio*, percloroetileno*, Treracloreto de carbono* Benzeno* Tolueno* Xileno Naftalenos n-hexano n-heptano Pentano Ciclohexano Ciclohexeno Benzina Hidrocarbonetos halogenados Hidrocarbonetos aromáticos Hidrocarbonetos Alifáticos Fonte: Oga, 2014 – Adaptado de McFree & Zavon, 1988. Hidrocarbonetos Aromáticos CH 3 CH CH 2 CH 3 CH 3 Matéria-prima e solvente nas indústrias de tinta, corante, plástico, borracha, adesivo, óleo, drogas, petróleo. Hidrocarbonetos Aromáticos CH 3 CH CH 2 CH 3 CH 3 • Benzeno •Exemplos de como pequenas alterações estruturais podemter grandes implicações sobre a toxicidade Toxicidade hematopoiética • Tolueno Neurotóxico Benzeno Principais fontes de exposição ocupacional: ▪ indústria petroquímica; ▪ matéria-prima para síntese de outras substâncias (etilbenzeno, estireno, poliestireno, álcool anidro, ciclo hexano, nitrobenzeno, etc.); ▪ siderurgia; ▪ transporte, estocagem e manuseio da gasolina*. *Ministério do Trabalho e Emprego (TEM) – a partir de 2014 -Teor máximo de BZ na gasolina = 1%v/v BENZENO - TOXICOCINÉTICA Absorção: pulmonar cutânea e oral Excreção forma inalterada Biotransformação (fígado 85% e m. óssea) Pulmões 12% Fenol Ácido mercaptúrico 50-90% benzeno inalado- absorvido pulmões Benzeno epóxido Urina Ácido 1-fenilmercaptúrico Benzeno diidrodiol Urina Ácido trans, trans-mucônico 15-25% 1,5%2% Hidroquinona p-benzoquinona Catecol triidroxibenzeno Sangue, medula óssea, fígado, cérebro, medula óssea e tecido adiposo (depósito) Rins 0,2% hidroxilação Urina Conjugados Ligação ao DNA Rins (CYP2E1) Toxicodinâmica - Benzeno Hidrocarbonetos Aromáticos ❖ Potencial para gerar radicais livres → aumento nos níveis de DNA oxidado a 8-hidroxi-deoxiguanina em células da medula óssea; ❖ Alquilação de sulfidrilas celulares; ❖ Núcleo celular: danos irreversíveis ao material genético, metabólitos reativos ?? metabólito trans, trans-muconaldeído? → Ligação ao DNA ❖ Inibição na síntese de DNA e RNA; ❖ Benzeno: modo de ação misto (ação direta e indireta sobre DNA); ❖ Sequência dos eventos ainda não esclarecida. Toxicodinâmica - Benzeno Hidrocarbonetos Aromáticos ❖ metabólitos quinônicos: ação de mieloperoxidases na medula óssea - radicais altamente reativos → ação sobre camada fosfolipídica da membrana → lesão celular; ❖ metabólitos quinônicos → reação com cromossomos → alterações morfológicas → interferência na mitose; ❖ p-benzoquinona: ❖ agente alquilante - reação com grupos tióis inibindo a organização dos microtúbulos por mecanismo dependente de sulfidrilas; ❖ ligação covalente → inibição da replicação do DNA. Toxicodinâmica - Benzeno Hidrocarbonetos Aromáticos ❖ Associação do benzeno com atividade leucogênica e existência de evidência suficiente para indução do câncer relacionado à exposição ao benzeno; ❖ Aplasia medular; ❖ Leucemias - mais comum Leucemia Mielóide Aguda; ❖ 3 mecanismos principais: ▪ depressão de céls. progenitoras primitivas e indiferenciadas (Stem Cells); ▪ Lesão do tecido da medula óssea; ▪ Formação clonal de céls. primitivas decorrentes de danos cromossomais. Hidrocarbonetos Aromáticos ➢ BENZENISMO - sinais, sintomas e complicações decorrentes da exposição aguda ou crônica ao benzeno. As complicações podem ser agudas quando ocorre exposição a altas concentrações com presença de sinais e sintomas neurológicos, ou crônicas, com sinais e sintomas clínicos diversos, podendo ocorrer complicações em médio ou em longo prazo, localizadas principalmente no sistema hematopoiético. Benzenismo Intoxicação Aguda • Irritação da pele e mucosas; • Edema pulmonar e hemorragias locais (inalação de altas concentrações); • Náuseas, vômitos, visão turva; •Depressão do SNC (sonolênica, cefaléia, tonturas, tremores, convulsões, perda da consciência, arritmias cardíacas ventriculares, falhas respiratórias e morte). Benzeno Hidrocarbonetos Aromáticos Benzeno – Intoxicação crônica • Fadiga, palidez, cefaleia, perda do apetite e irritabilidade; •Trombocitopenia (hemorragias diversas – epistaxes, menorragia, hemorragia gengival), Leucopenia e Eosinofilia; • Anemia aplástica; • Pancitopenia → aplasia medular → infiltração gordurosa → necrose da medula; • Leucemia (pode aparecer anos após término exposição ocupacional). Hidrocarbonetos Aromáticos Ação mielotóxica ▪ degeneração da medula óssea → metabólitosquinônicos – catecol e hidroquinol → metabólitos ativos. ❖ IARC (Internacional Agency for Research on Cancer) - substância carcinogênica grupo AI Benzeno Intoxicação crônica Hidrocarbonetos Aromáticos ❖ Alterações neurológicas e neuropsicológicas: falhas no processo de aquisição do conhecimento, memória, raciocínio, habilidades, depressão, cefaleia, polineuropatias; ❖ Alteração auditivas centrais e periféricas; ❖ Abortos espontâneos e alterações menstruais; ❖ Outros tipos de Câncer: sistema linfático (linfomas), mamas, pulmão, bexiga, Linfomas de Hodgkin e não- Hodgkin; BENZENO – MONITORIZAÇÃO Limite de tolerância • 0,5 ppm (ACGIH, 1999) • 1,0 ppm (indústrias químicas) • 2,5 ppm (indústrias siderúrgicas) Indicadores Biológicos de Exposição (IBE) Portaria 34/2001 - MT de 20/12/2001. •Ácido t,t-mucônico (ATTM) na urina •Ácido S-fenilmercaptúrico na urina •Avaliação dos resultados – tabela de correlação com valores de benzeno no ar. Brasil - Valor de Referência Tecnológica (VRT), 1995 Hidrocarbonetos Aromáticos Não há limite seguro para exposição ao Benzeno! BENZENO – MONITORIZAÇÃO Quais as características do ácido trans,trans-mucônico urinário? Vantagens: facilidade e a sensibilidade analítica de sua determinação urinária; boa correlação com os níveis de benzeno no ar - um parâmetro adequado para estudos; Desvantagens: influência de fatores que podem modificar sua concentração urinária e estar presentes na urina de indivíduos não expostos ocupacionalmente. Interferentes: O hábito de fumar representa um fator aditivo. Metabólito do acido sórbico (aditivo alimentar). Tolueno: inibe BT. Hidrocarbonetos Aromáticos • Portaria 34/2001 MT – indicadores biológicos de exposição; • Acordo do Benzeno - Portaria nº 776/GM em 28 de abril de 2004, • Norma de Vigilância dos Trabalhadores Expostos ao Benzeno no Brasil - MS, abril de 2004; • Protocolo de Complexidade Diferenciada, do Ministério da Saúde, sobre Risco Químico – Atenção à Saúde dos Trabalhadores Expostos ao Benzeno – 2006: recomendações para o diagnóstico e a vigilância do benzenismo de origem ocupacional; • Comissão Nacional Permanente do Benzeno (CNP-Bz). Vigilância de Trabalhadores expostos ao Benzeno Campanhas - conscientização Alquilbenzenos CH 3 CH CH 2 CH 3 CH 3 Tolueno ▪ Solvente para óleos, borrachas, resinas, carvão, piche, betume; ▪ Diluente para tintas, vernizes, agentes de limpeza, colas; ▪ Matéria-prima para síntese química. Xilenos (orto, meta, para) 10% 70% 23% ▪ Indústria de plásticos, fibras sintéticas, couro, tecidos, papéis; ▪ Agentes de limpeza e desengordurantes. Estireno ▪ Polímeros plásticos (poliestireno), resinas (acrilonitrila-estireno), borracha sintética; ▪ Fabricação de produtos de fibra de vidro; ▪ Sínteses orgânicas. Hidrocarbonetos Aromáticos Uso “social”: cheiradores de cola ▪ Primeira fase: fase de excitação → euforia, excitação, tonturas e perturbações auditivas e visuais, náuseas, espirros, tosse, muita salivação e as faces avermelhadas. SOLVENTES Uso como Inalantes ▪ Segunda fase: depressão do SNC, confusão, desorientação, voz pastosa, visão embaçada, perda do autocontrole, dor de cabeça, palidez, alucinações. ▪ Terceira fase: depressão se aprofunda, redução acentuada do alerta, incoordenação ocular e motora com marcha vacilante, reflexos deprimidos; processos alucinatórios evidentes; ▪ Quarta fase: depressão tardia, inconsciência, queda da pressão, convulsões, coma e morte. Aspiração repetida, crônica → destruição de neurônios causando lesões irreversíveis do cérebro → indivíduos apáticos, com dificuldade de concentração e déficit de memória. SOLVENTES Uso como Inalantes N-HEXANO FONTES DE EXPOSIÇÃO OCUPACIONAL: ✓Fabricação de calçados (com cola); ✓Indústria da borracha (pneus, borrachas, plásticos); ✓Processo de laminação de materiais plásticos (polietileno e polipropileno); ✓Tintas e seus solventes; ✓Indústria de alimentos (extração de óleos vegetais); ✓Fabricação de móveis; ✓Produção farmacêutica, cosmética, têxtil, química e petroquímica; ✓Artes gráficas. C6H14 ❖Uso “social”: cheiradores de cola Hidrocarbonetos Alifáticos http://pt.wikipedia.org/wiki/Imagem:Hexan.png TOXICOCINÉTICAN-HEXANO Absorção: pulmonar, cutânea e gastrintestinal Tecidos (cérebro, rins, baço, tecido adiposo, fígado) Excreção forma inalterada Biotransformação (fígado) – Cit P450 e álcool desidrogenase Pulmões 10 a 20% 2,5- hexanodiona – 36% 2,5-dimetilfurano – 32% Valerolactona – 30% 2- hexanol 2% 4,5-diidroxi-2-hexanona (4x >) Acumulação Tec. adiposo Hidrocarbonetos Alifáticos 17-25% n-hexano inalado- absorvido pulmões Placenta e barreira hematoencefálica Urina Conjugados ou não ▪ Polineurite periférica causada por solvente: N-hexano e alguns produtos de biotransformação → neurotoxicidade subaguda ou crônica, caracterizada por neuropatia progressiva motora e sensomotora; ▪ 2,5–hexanodiona: mais ativo → degeneração das terminações distais dos axônios longos, que evoluem em direção ao corpo celular → desmielinização e destruição axonal. ▪ Desorganização das células de Schawn e gliais, organelas, aparecimento de vacúolos → queda na velocidade de condução do impulso nervoso. N-HEXANO - TOXICODINÂMICA Hidrocarbonetos Alifáticos Polineurite periférica causada por solvente Hidrocarbonetos Alifáticos N-HEXANO - TOXICODINÂMICA Intoxicação Aguda ▪ Baixa toxicidade aguda; ▪ SNC → depressão: vertigem e acentuada anestesia (elevadas concentrações), euforia, parestesias das extremidades; ▪ Lesões e eritemas na pele; ▪ Ação irritante mucosa nasal, bucal, trato respiratório e córnea. N- HEXANO Hidrocarbonetos Alifáticos Intoxicação crônica ▪ Sistema Hematopoiético (anemia e trombocitopenia); ▪ Hepático (necrose); ▪ Polineurite periférica (n-hexano e produtos de biotransformação metil, n- butil cetona, 2-hexanol, 2,5-hexanodiol e 2,5-hexanodiona); ▪ Sintomas: câimbras, dormência nos dedos das mãos e dos pés (meses ou anos após a exposição); ▪ Alterações sensoriais simétricas nas mãos e pés: perda sensorial tátil, dolorosa e térmica; ▪ Fraqueza muscular (braço, antebraço, coxa) → paralisia; ▪ Sequelas após cessada exposição. N- HEXANO Hidrocarbonetos Alifáticos ❑ Ambiental → LT: 50 ppm (AGCIH, 1999) ❑ Biológica → 2,5-hexanodiona urinária (IBE) INTERFERENTES • Consumo de álcool, variações metabólicas de origem genética; • Metabólito não-específico (Metil-n-butilcetona e metil- etilcetona). N- HEXANO - MONITORIZAÇÃO Hidrocarbonetos Alifáticos Hidrocarbonetos Halogenados •Largamente utilizados na indústria: desengraxante de peças metálicas; propelentes de aerossol; removedores de tinta; expansão de plásticos; intermediários em processos de síntese; fumigantes, etc. TOXICIDADE SISTÊMICA AUMENTA COM: • aumento do peso molecular (massa dos halogênios); • grau de substituição com halogênios; • número de ligações insaturadas; • Hepatotóxicos: acúmulo de gordura, necrose; • Vários são nefrotóxicos: clorofórmio; 1,1,2-tricloroetano; tetrafluoroetileno; clorotrifluoroetileno; 1,1-dicloro-2,2-difluoroetileno; hexafluoropropeno; tricloroetileno; percloroetileno, hexacloro-1,3-butadieno. Hidrocarbonetos Clorados • Diclorometano (H2CCl2) • Clorofórmio (HCCl3) • Tricloroetileno •Tetracloreto de Carbono (CCl4) ClCl Cl Acúmulo de gordura no fígado e necrose Carboxiemoglobina To xi ci d a d e R en a l Hidrocarbonetos Halogenados Diclorometano/cloreto de metileno (H2CCl2) Usos: • Remoção de tintas • Produção de fibras sintéticas e filmes para fotografia • Extração de alimentos (remoção de cafeína do café) • Propelente em aerossóis • Agricultura Exposição ocupacional ▪ toxicidade pulmonar ▪ provável carcinógeno humano (pulmões, fígado) ▪ disfunção neurológica residual em trabalhadores expostos →hipóxia e interferência na transmissão de sinais Hidrocarbonetos Halogenados Diclorometano/cloreto de metileno (H2CCl2) - Toxicocinética CO Ácido fórmico Oxidação ▪ Muito volátil - Via respiratória: em minutos 70-75% do vapor inalado é absorvido; ▪ 2 vias metabólicas principais: oxidativa (P450) e conjugação com glutationa, ambas originando metabolitos tóxicos. H2CCl2 Formaldeído Hidroximetilglutationa CO2 Carboxihemoglobina Conjugação Clorofórmio (HCCl3) Principal uso industrial: produção de clorodifluorometano Hepatotóxico Nefrotóxico Toxicidade potencializada por álcoois alifáticos, cetonas, ácido dicloroacético, ácido tricloroacético (indutores de CYP450) e reduzida por GSH e inibidores de CYP450 Clorofórmio Ácido dicloroacético Ácido tricloroacético Produtos secundários da cloração da água (ppb) Fetotóxico Hidrocarbonetos Halogenados Clorofórmio (HCCl3) Hidrocarbonetos Halogenados ▪ Absorção oral, dérmica e respiratória * (volatilidade); ▪ Distribuição: tecido adiposo, cérebro, fígado, rins, sangue, adrenais e SNC; ▪ 50% é biotransformado em CO2; ▪ Parcialmente eliminado pelos pulmões e/ou convertido por deidrocloração oxidativa na ligação C-H para fosgênio, mediada pelo citocromo P450; Clorofórmio (HCCl3) Biotransformação CHCl 3 Clorofórmio P450 CCl 3 OH Tricloro- metanol HCl Cl Cl O Fosgênio 2HCl + CO2 Ligação covalente a biomoléculas SG GS O GSH 2HCl Provável carcinógeno humano EPA Group 2B Tumores no fígado e rins Hidrocarbonetos Halogenados Clorofórmio (HCCl3) FOSGÊNIO – COCl2 Hidrocarbonetos Halogenados Toxicidade: ▪ ligação covalente com proteínas e lipídios hepáticos e renais; ▪ citotoxicidade => necrose => proliferação celular reparadora => formação de tumores; ▪ fixação irreversível ao DNA; ▪ provável carcinógeno humano (IARC – grupo B2) TOXICIDADE: ▪ depressão respiratória, ataxia, narcose e depressão SNC; ▪ formação de fosgênio; ▪ Intoxicações Agudas => sensibilização do miocárdio; Tetracloreto de Carbono (CCl4) • Foi largamente utilizado em processos industriais: • limpeza de peças metálicas; • lavagem a seco; • composição de espuma extintora de incêndio; • intermediário sintético. Hoje uso restrito => toxicidade hepática e renal, carcinogenicidade e contribuição para a depleção da camada de ozônio; Órgão-alvo : tecido hepático => FIBROSE; Uso ainda significativo: tratamento de resíduos químicos. Hidrocarbonetos Halogenados Tetracloreto de Carbono (CCl4) Danos ao fígado* e rim CCl4 CCl3 CYP-450 Peroxidação lipídica Aldeídos citotóxicos Hidrocarbonetos Halogenados ▪ Rapidamente absorvido pelo TGI e TR e mais lentamente pela via dérmica; ▪ rápida distribuição – tecidos ricos em gordura: fígado, rins, medula óssea, cérebro, adrenais, sangue; ▪ ligação a lipídios, proteínas e DNA; ▪ produtos de biotransformação: íons cloro e radical triclorometila, fosgênio, clorofórmio e CO. Tricloroetileno ClCl Cl • Desengraxante de peças metálicas; • Solvente de borrachas, óleos e resinas; • Componente de produtos de limpeza; (removedores, fluidos para carpetes) e de praguicidas; • Limpeza de filmes, chapas fotográficas e lentes; • Indústria têxtil e de síntese química. ❖ Associado ao aumento da incidência de câncer em diferentes tecidos-alvos em trabalhadores expostos: rim, fígado, próstata, câncer cervical, Linfoma não-Hodgkin, mieloma múltiplo, Doença de Hodgkin. Hidrocarbonetos Halogenados Tricloroetileno Biotransformação ClCl Cl ClCl Cl CYP450 Epóxido intermediário N-(hidroxiacetil)- aminoetanol ácido oxálico cloral / hidrato de cloral ácido dicloroacético ácido monocloroacético ácido oxálico Ácido tricloroacético Tricloroetanolácido dicloroacético Depressão do SNC Via oxidativa • toxicidade hepática • toxicidade pulmonar Hidrocarbonetos Halogenados Álcoois • Efeitos tóxicos são decorrentes principalmente da ingestão e contato com a pele; • Podem potencializar a toxicidade de outros solventes ou drogas (ex.: etanol induz CYP450 2E1). R−OH • Etanol • Metanol • Isopropanol • n-Propanol • Isobutanol • n-Butanol Aumenta a toxicidade do CCl4, clorofórmio, tricloroetileno, benzeno, etc. MetanolÁlcoois • combustível de veículos automotores e antidetonante para aviação; • produção de biodiesel; • síntese de substâncias (etilenoglicol, formaldeído, éter metílico tert- butílico); • solvente de tintas, resinas, corantes, vernizes,esmaltes, removedores, plásticos, impermeabilizantes, filmes para fotografias, etc.; • uso fraudulento em bebidas alcoólicas; • bebidas dietéticas e fermentadas contendo aspartame (temperaturas acima de 30 oC→metanol). Metanol - Toxicocinética Envenenamento por metanol Período latente assintomático (12 a 24 h) ✓Acidose metabólica ✓Toxicidade ocular ✓Coma => Morte Álcoois Hidrossolúvel → distribuição para os tecidos que apresentam elevado conteúdo hídrico. Absorção vias dérmica, respiratória e oral Ingestão de 15-30 mL => intoxicação grave Metanol Ligação a proteínas e outras biomoléculas Espécies reativas de oxigênio Metanol Formaldeído Ácido fórmico CO2 ADH Formaldeído desidrogenase Catalase Via dependente de tetrahidrofolato Álcoois Álcoois Metanol - Toxicodinâmica ▪ Moderada depressão do SNC (metanol); ▪ Bioativação metabólica => ácido fórmico; ▪ Acidose metabólica => efeitos neurotóxicos tardios (metabólitos - ácido fórmico); ▪ Ácido Fórmico: lenta oxidação até CO2 e H2O => acúmulo em tecidos , especialmente o nervo óptico; ▪ Degeneração e/ou atrofia do nervo óptico; Álcoois Metanol - Toxicodinâmica Fases da Intoxicação metanólica Fase Características Depressão do SNC 30 min. – 2h após ingestão: cefaleia, náuseas, vômitos, e “embriaguez” Período de latência 12 a 48h – sem sintomas tóxicos Acidose metabólica severa Náuseas, vômitos, cefaleia, quadro de toxicidade óptica Toxicidade ocular, coma e morte Distúrbios visuais, fotofobia, visão turva, cegueira, atrofia do nervo óptico Fonte: Oga, 2014 – Adaptado de HSA, 2007 Álcoois Metanol - Tratamento ▪ Ingestão: lavagem gástrica; ▪ Bicarbonato de sódio => correção da acidose; ▪ Tratamento sintomático e antidotal: início do quadro ▪ Etanol – antídoto efetivo: competição pela enzima álcool desidrogenase: ▪ Soluções glicosalinas contendo 5% de etanol; ▪ Etanol diluído em dextrose 10%; ▪ 4-metilpirazol (Flomezipol®): antídoto efetivo: inibidor da álcool desidrogenase; ▪ Hemodiálise; ▪ Terapia com folato => aumentar a eficiência de oxidação do ácido fórmico = formação de compostos menos tóxicos. Fatores que Influenciam os Efeitos da Exposição aos Solventes • Toxicidade do solvente • Via de exposição • Quantidade ou taxa da exposição • Duração da exposição • Susceptibilidade individual • Interações com outras substâncias Avaliação da magnitude da exposição é frequentemente complicada e requer avaliação detalhada das populações de trabalhadores com relação a concentrações de solventes no ar e/ou contato dérmico, assim como estimativas da frequência e duração da exposição. • OGA, S. Fundamentos de toxicologia. Atheneu Editora Ltda, São Paulo, 4ª edição, 2014. • KLAASSEN, C.D.; WATKINS, J.B. Fundamentos em Toxicologia de Casarett e Doull. AMGH Editora, Porto Alegre, 2ª edição, 2012. • PASSAGLI, M. Toxicologia Forense – Teórica e Prática, 3ª edição. Editora Millennium, 2011. • ARCURI, A. S. B. et. al. Efeitos da exposição ao benzeno para a saúde − Série benzeno n. 1). São Paulo: Fundacentro, 2012. Bibliografia
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