Aneuploidia

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Clara Montelo T8
Síndrome de Down
Características fenotípicas:
● Olhos amendoados
● Hipotonia muscular
● Menor em tamanho e desenvolvimento físico, mental e intelectual
● Propensos ao desenvolvimento de doenças cardíacas, diabetes, disfunções na
tireoide
Citogenética: estudo dos cromossomos, da estrutura e da sua hereditariedade.
Permite o estudo da origem e evolução das espécies
Cariótipo - lote cromossômico característico de cada espécie, em termos de número,
morfologia e conteúdo dos cromossomos que compõem seu genoma.
Mulher – 46,XX Homem – 46, XY
Cariograma - uma representação organizada do conjunto de cromossomos
metafásicos de um indivíduo exibido como pares de homólogos.
Morfologia dos cromossomos
Classificação dos cromossomos humanos
Cromossomos sexuais e a determinação do sexo
Até a sexta semana a gônada em desenvolvimento é bipotencial
A partir da 7 semana:
● Ovários desenvolvem-se, se a Y está ausente
● Testículos desenvolvem-se , se Y está presente
Clara Montelo T8
O espermatozóide determina o sexo genético na fecundação
Região pseudoautossômica: genes importantes para os dois sexos, é nessa região
que os cromossomos sofrem crossing over na meiose
Papel dos genes na formação gonadal
Os gene SOX9 (cromossomo 9) e WNT4 (cromossomo 1) são expressos nas cristas
gonadais femininas e masculinos
Homem: preciso da expressão de SRY, para superexpressar o SOX9 para ele inibir a
expressão do WNT4 e a cascata ovariana. Nos homens, a expressão de SRY
(cromossomo Y) estimula o aumento da expressão de SOX9, que por sua vez
estimula a transcrição do gene SF1 e outros genes responsáveis pela diferenciação
testicular. SOX9 inibe a expressão de WNT4
Mulher:
O desenvolvimento ovariano ocorre na ausência do SRY e na presença de WNT4, o
gene mestre para que esse processo de diferenciação. Nas mulheres, a expressão de
WNT4 aumenta a expressão de DAX1 (cromossomo X) e inibe a expressão de
SOX9. Sob a influência da proteína wnt4 outros genes da cascata da diferenciação
ovariana são expressos
Cromatina sexual ou corpúsculo de Barr
● Nas células somáticas de mulheres normais, um cromossomo X encontra-se
condensado e inativo (corpúsculo de barr), sendo que apenas 15% dos seus
genes permanecem ativos
Hipótese de Lyon
➢ Inativação do X ou Iyonização
➢ A inativação de um cromossomo X na mulher permite que não haja a
expressão genética em dobro. Chamamos de compensação de dose
➢ Ocorre até o 15/16 dias após a fecundação
➢ É reversível nos oócitos secundários
➢ É aleatória (X materno ou paterno), exceto se houver um cromossomo
anormal
Clara Montelo T8
Aneuploidias
→Alterações no número de cromossomos
● Mutações cromossômicas: são alterações no número ou na forma dos
cromossomos do lote. Essas mutações podem envolver tanto os
cromossomos autossômicos quanto os sexuais
1. Mutações numéricas ou aneuploidias: alterações no número de
cromossomos do lote
2. Mutações estruturais: rearranjos cromossômicos equilibrados ou
não
Mutações numéricas ou aneuploidias
● Euploidias: aumento ou diminuição de pelo menos um conjunto
cromossômico haplóide. A célula humana apresentaria um número de
cromossomos múltiplo de 23, podendo ser monoploide: n=23 ou poliploidia:
3n=69, 4n=92 → incompatível com a vida
● Nulissomia: perda de um par de cromossomos homólogos (2n-2). É
incompatível com a vida
● Monossomias: perda de um cromossomo do par
● Trissomias: ganho de um cromossomo inteiro ou parte dele
Aneuploidias compatíveis com a vida
● Monossomia:
● 2n-1
● Monossomias completas não são viáveis, exceto a do cromossomo X →
síndrome de turner - 45,X
Trissomia:
● 2n+1
Trissomias completas viáveis mais recorrentes:
● Síndrome de Down - 47,XX+21 ou 47,XY+21
● Trissomia do X – 47,XXX
● Síndrome de Klinefelter – 47,XXY
● Síndrome de Patau – 47, XX+13 ou 47,XY+13
● Síndrome de Edwards – 47, XX+18 ou 47, XY+18
As monossomias são mais deletérias que as trissomias
Como acontecem
1. A partir de erros nas divisões celulares:
- Meiose: erro no crossing over; não disjunção dos cromossomos e
das cromátides irmãs
Clara Montelo T8
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- Mitose: não disjunção das cromátides irmãs
➢ Após a fecundação, o zigoto (célula somática formada da
fusão do oócito e do espermatozóide) é estimulado a sofrer
sucessivas mitoses
➢ A não-disjunção mitóticas é chamada de pós-zigótica
porque acontece após a fecundação e dá origem ao
mosaicismo cromossômico (ele resulta em fenótipos mais
brandos do que as trissomias e monossomia completas)
2. A partir de rearranjos cromossômicos:
- Translocação robertsoniana
- Isocromossomo
Rearranjos balanceados: troca de material entre dois cromossomos não homólogos,
sem perdas o u ganhos
Translocação robertsoniana
● Comuns
● Todos os 5 acrocêntricos (13,14,15,21 e 22) podem se envolver nas
translocações, porém as combinações mais comuns são: 13q14q e 14q21q
● O rearranjo cromossômico mais comum na espécie humana é a translocação
13q14q - 1 em cada 1.300 pessoas apresentam
● O isocromossomo é um exemplo de rearranjo não balanceado e está
envolvido com a origem da Síndrome de Turner
● Acontece como resultado de uma quebra na região centromérica resultando
na separação dos braços curtos
● Os braços p, agora segmentos cromossômicos acêntricos (sem centrômero)
não são capturados pelas fibras do fuso e se perdem no processo de divisão
celular
● A outra origem dos isocromossomos está no erro de divisão do centrômero.
Ocasionalmente, o centrômero pode se dividir transversalmente. Como
resultado, uma célula filha vai receber um cromossomo que é constituído
por dois braços curtos, enquanto a outra vai receber um cromossomo
formado por dois braços longos
Clara Montelo T8
Síndrome de Down
Erro genético
● Mutação cromossômica envolvendo o cromossomo 21
● Os portadores apresentam 3 cromossomos 21 inteiros (trissomia livre) ou 2
inteiros mais o braço longo de outro (translocação robertsoniana)
● O cromossomo 21 apresenta 255 genes e a banda 21q22 é referida como a
região crítica na SD
● Um gene candidato para deficiência intelectual na SD é o DYRK1A (um
gene para quinase que provoca dificuldades de aprendizagem e de memória
quando está superexpresso em camundongos)
● Outro gene é o APP, que codifica a proteína precursora B-amilóide; quando
aparece uma terceira cópia do mesmo ele parece ser responsável pela
ocorrência de sinais clínicos da doença de alzheimer em quase todos os
pacientes com SD
Origem da SD
● 95% dos casos de SD tem origem na não disjunção meiótica materna ou
paterno → trissomia livre
● 4% não disjunção mitótica → mosaicismo
● 1% translocação robertsoniana → origem parental
Causa dos erros genéticos
● Idade materna avançada
● Radiação
● Uso de tabaco e de álcool
● Níveis hormonais
Síndrome de Patau, síndrome de edwards, trissomia do X e síndrome de klinefelter
apresentam o mesmo padrão genético da SD
Aneuploidias dos cromossomos sexuais
Síndrome de klinefelter
Características:
1. Hipogonadismo masculino primário
2. Mais altos do que a média, com braços e pernas desproporcionalmente
longos
3. Testículos pequenos
4. Níveis de testosterona nos adolescentes e adultos baixos
5. Ginecomastia (crescimento de mamas anormais em homens)
6. Massa muscular costuma ser reduzida
7. Predisposição para dificuldades de aprendizagem
8. Redução QI verbal
O gene SHOX está localizado na região pseudo autossômica dos cromossomos X e
Y, relaciona-se com o desenvolvimento e crescimento ósseo em homens e mulheres.
A presença de 3 cópias do gene justifica a altura acima da média
Clara Montelo T8
● Devido a sutileza dos sinais clínicos, frequentemente ela não é identificada
antes da puberdade, e muitas vezes é diagnosticada pela primeira vez nas
clínicas de fertilidade
● Origem materna: não disjunção meiótica na ovogênese; aumento da idade
materna.
● 15% dos casos são devido a não disjunção mitótica → mosaicismo
Trissomia do X
● Raramente são observadas anormalidade físicas maiores, às vezes
apresentam esterilidade, irregularidade menstrual ou deficiência intelectual
leve● Origem materna: 905 dos casos resultam de não disjunção na ovogênese e o
risco aumenta com a idade materna avançada
● São mais altas que a média
Síndrome de turner ou monossomia do X
● Baixa estatura, infantilismo sexual e disgenesia ovariana, face triangular,
pescoço largo, tórax largo e em forma de barril, linfedema das mãos e pés ao
nascimento
● Na maioria dos casos, são inférteis
● Origem paterna: 60% até 80% originados pela ausência de um cromossomo
sexual derivado do pai
● Mulheres não apresentam corpúsculos de barr
● O gene SHOX é haploinsuficiente
● Assim, em homens e mulheres com cariótipo normal ele é transcrito em
duas cópias. Nas mulheres turner a falta da segunda cópia do gene
provavelmente causa baixa estatura e anormalidades esqueléticas
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Corpúsculo de Barr
● 15% dos genes do cromossomo X inativado (corpúsculo de barr)
permanecem ativos a vida toda da mulheres porque são genes autossômicos
e haploinsuficiente, ou seja, precisam da dupla dose para produzir o fenótipo
correspondente
● Os genes relacionados com a determinação e desenvolvimento sexual
feminino são ativados em 2 momentos: na embriogênese para a formação
dos ovários e na puberdade para o desenvolvimento das características
sexuais secundárias
● Essas informações justificam parte dos fenótipos das síndromes de
klinefelter, turner e trissomia do X
Aneuploidias dos cromossomos sexuais levam a fenótipos menos severos que as
dos autossomos, pois os cromossomos autossomos fazem mitose para sempre,
diferente dos sexuais