Anemia Megaloblástica

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Júlia Demuner - MED XXIX 
 Anemia Megaloblástica - Hoffbrand, cap.5 e Zago, cap.18 
 As anemias macrocíticas , caracterizadas por eritrócitos anormalmente grandes ( VCM > 98 fL ), têm várias 
 causas, podendo ser subdivididas em megaloblásticas e não megaloblásticas, de acordo com o aspecto dos 
 eritroblastos em desenvolvimento na medula óssea. 
 As anemias resultantes de carências de vitamina B12 ou de folatos vão se tornando menos frequentes, em 
 virtude da diminuição da ocorrência de carências nutricionais. No entanto, ainda são encontradas na prática 
 médica, em especial entre grávidas de classes mais pobres, idosos e alcoólatras , na forma clássica da 
 anemia perniciosa. 
 Etiologia 
 As anemias megaloblásticas constituem um grupo de anemias em que os eritroblastos na medula óssea 
 mostram uma anormalidade característica: atraso da maturação do núcleo em relação à do citoplasma . O 
 defeito básico responsável por essa assincronia é a síntese defeituosa de DNA, geralmente causada por 
 deficiência de vitamina B12 ou de folato. Genericamente, as causas de carências podem ser classificadas 
 em: menor ingestão do nutriente; menor absorção intestinal; defeitos do transporte ou metabolismo; aumento 
 da excreção ou das perdas e aumento das necessidades fisiológicas ou patológicas. 
 B12 
 O tipo mais comum de carência de vitamina B12 é representado pela anemia perniciosa , doença de natureza 
 provavelmente imunológica, em que ocorre atrofia e inflamação crônica da mucosa gástrica (gastrite 
 atrófica), levando à ausência concomitante de fator intrínseco e da secreção de ácido clorídrico, com 
 consequente má absorção da vitamina B12. Outros fatores relacionados a carência de vitamina B12 incluem: 
 - gastrectomia total: leva à carência de vitamina B12, em um prazo em torno 
 de cinco anos, se o paciente não receber suplementação da vitamina por via 
 parenteral para manter o depósito. 
 - deficiência congênita de transcobalamina I: é associada a baixos níveis 
 séricos de vitamina B12, sem manifestações clínicas. 
 - idosos: pessoas idosas são muito suscetíveis à deficiência de vitamina 
 B12, devido à dissociação inadequada da cobalamina da proteína alimentar 
 resultante de alterações gástricas com atrofia parcial da mucosa, mas com 
 pouco ou nenhum sinal clínico. 
 Folato 
 A causa mais comum de carência de folatos é representada por dieta 
 inadequada , por vezes associada a uma condição em que aumentam as 
 necessidades diárias, habitualmente a gravidez ou o crescimento , por isso, 
 a anemia megaloblástica da gravidez e a anemia megaloblástica do lactente 
 são os dois tipos mais frequentes dessa deficiência. A má absorção de 
 folatos pode ser causada por doenças intestinais crônicas com diarreia , 
 como a doença celíaca, outras causas comuns são alcoolismo, idade 
 avançada e desnutrição . 
 ! Por ser um micronutriente crítico na neurogênese , recomenda-se a 
 suplementação com ácido fólico a partir do primeiro mês da gravidez, 
 qualquer que seja o nível socioeconômico da paciente. 
 Anemia Perniciosa 
 Forma mais comum de anemia megaloblástica por carência de vitamina B12. 
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 É causada por agressão autoimune à mucosa gástrica , levando à atrofia do estômago, assim, sua parede 
 torna-se delgada, com infiltrado de linfócitos e plasmócitos na lâmina própria. Pode ocorrer metaplasia 
 intestinal, acloridria, a secreção de fator intrínseco (FI) torna-se ausente e a gastrina sérica aumenta. A 
 infecção por Helicobacter pylori pode iniciar uma gastrite autoimune, em pacientes jovens , apresenta-se 
 como anemia ferropênica e, em idosos , como anemia perniciosa. A anemia perniciosa distingue-se de 
 gastrite atrófica ou gastrite autoimune simples pela presença no soro de anticorpos ao FI. 
 Fisiopatologia 
 As anemias megaloblásticas constituem um grupo de anemias em que os eritroblastos na medula óssea 
 mostram uma anormalidade característica: atraso da maturação do núcleo em relação à do citoplasma. O 
 defeito básico responsável por essa assincronia é a síntese defeituosa de DNA , geralmente causada por 
 deficiência de vitamina B12 ou de folato. 
 A hematopoese normal compreende intensa proliferação celular, que por sua vez implica a síntese de 
 numerosas substâncias como DNA, RNA e proteínas, por isso, é necessário que a quantidade de DNA seja 
 duplicada exatamente. 
 Tanto os folatos como a vitamina B12, são indispensáveis para a síntese da timidina , um dos nucleotídeos 
 que compõem o DNA, e a carência de um deles tem como consequência menor síntese de DNA . A síntese 
 inadequada de DNA tem como resultado modificações do ciclo celular , retardo da duplicação e defeitos no 
 reparo do DNA. Porém, a síntese de RNA não está alterada , visto que a timidina não é necessária para sua 
 síntese, assim, não há redução da formação de proteínas citoplasmáticas e do crescimento celular. 
 Metabolismo da Vitamina B12 
 A cobalamina é sintetizada na natureza por microrganismos e os animais 
 adquirem-na ingerindo alimentos de origem animal , pela produção interna 
 das bactérias intestinais (o que não ocorre em seres humanos) ou pela 
 ingestão de alimentos contaminados com bactérias. A vitamina B12 
 desempenha um papel crítico na síntese de DNA, estando envolvida em seu 
 processo de metilação . 
 A B12 é liberada das proteínas às quais vem ligada nos alimentos e se 
 combina com a glicoproteína fator intrínseco (FI) , sintetizada pelas células 
 parietais gástricas . O complexo FI-B12 liga-se a um receptor de superfície 
 específico para FI, a cubilina que, a seguir, liga-se com uma segunda 
 proteína, a amnionless , responsável por promover a endocitose do 
 complexo cubilina/FI-B12 nas células do íleo, onde a B12 é absorvida e o 
 FI é destruído. 
 A vitamina B é absorvida no sangue portal, onde se liga à proteína plasmática transcobalamina (TC) , que 
 entrega B12 à medula óssea e a outros tecidos . A deficiência de TC causa anemia megaloblástica, uma 
 vez que a B12 não entra na medula óssea, porém o nível sérico de B12 na deficiência de TC é normal. Isso 
 ocorre pelo fato de a maior parte da B12 no plasma estar ligada a outra proteína de transporte, a 
 haptocorrina , uma glicoproteína amplamente sintetizada por granulócitos e macrófagos. 
 Metabolismo de Folato 
 O ácido fólico (pteroilglutâmico) é o composto-base de um grande grupo de compostos derivados, os folatos. 
 Os folatos são necessários em várias reações bioquímicas envolvendo transferência de unidades de um 
 carbono, em interconversões de aminoácidos, bem como na síntese de precursores purínicos de DNA . 
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 Manifestações Clínicas 
 A instalação, em geral, é insidiosa com sintomas e sinais gradativamente progressivos de anemia. A 
 deficiência da síntese de DNA afeta a divisão celular em outros tecidos em que há rápida multiplicação, em 
 especial os epitélios do tubo digestivo, originando queixas de diarreia, glossite (ardência, dor e aparência 
 vermelha da língua), queilite angular e perda do apetite . Além disso, o paciente pode ter icterícia leve pelo 
 excesso de catabolismo de hemoglobina,resultante do aumento da eritropoese ineficaz na medula óssea. 
 queilite angular, língua careca e icterícia leve 
 Neuropatia da Deficiência de Vitamina B12 
 A deficiência de vitamina B12 determina ainda uma degeneração do cordão posterior da medula espinal , 
 o quadro resultante é denominado “degeneração combinada subaguda da medula espinhal”. A neuropatia é 
 simétrica e afeta mais os membros inferiores do que os superiores, incluindo sensações parestésicas dos 
 pés, pernas e tronco , seguidas de distúrbios motores, principalmente dificuldades da marcha. O 
 envolvimento do cordão lateral é menos frequente, manifestando-se por espasticidade e sinal de Babinski . 
 ! A tríade de fraqueza, dor na língua e parestesias é clássica na deficiência de vitamina B12, mas os 
 sintomas iniciais variam muito. 
 Defeito do Tubo Neural 
 A deficiência de folato ou de B12 na mãe predispõe a defeitos do tubo neural (DTN) no feto: anencefalia, 
 espinha bífida ou encefalocele . Quanto mais baixos forem os níveis de folato sérico ou eritrocitário, ou de 
 vitamina B12 sérica, maior a incidência de DTNs, porém, a suplementação da dieta com ácido fólico na 
 ocasião da concepção e no início da gestação diminui em 75% a sua incidência 
 Diagnóstico 
 Mais comumente, o diagnóstico é feito com base nas alterações características do sangue periférico e da 
 medula óssea. Para o diagnóstico correto, em geral, três são as abordagens nesses pacientes: a primeira é 
 reconhecer se a anemia megaloblástica está presente , a segunda é distinguir entre as deficiências de 
 vitamina B12 e folato, e a terceira é a determinação da causa . 
 As manifestações megaloblásticas das deficiências de vitamina B12 e de folatos são clinicamente 
 indistinguíveis, a não ser pela história recente (ao redor de seis meses) na deficiência de folato e mais 
 prolongada (três anos ou mais) na deficiência de vitamina B12. Em vista disso, em todos os casos de anemia 
 perniciosa, deve ser feita endoscopia para confirmação de atrofia gástrica e exclusão de carcinoma do 
 estômago. Já para a deficiência de folato, a história dietética é mais importante. 
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 Hemograma 
 A anemia é macrocítica (VCM > 98 fL) e os macrócitos são ovais. Os principais achados são anemia 
 macrocítica, leucopenia, trombocitopenia, ou seja, tem-se como manifestação uma pancitopenia (redução do 
 número de eritrócitos, leucócitos e plaquetas) associada à macrocitose . Além disso, a bilirrubina indireta e 
 a desidrogenase láctica estão aumentadas , devido à destruição de células na medula óssea (hematopoese 
 ineficaz). 
 ! DHL é uma enzima intracelular que é liberada quando ocorre dano celular, por exemplo, hemólise. 
 Esfregaço Sanguíneo 
 As principais alterações morfológicas no esfregaço do sangue periférico são: 
 - eritrócitos: macro-ovalócitos; 
 - granulócitos: hipersegmentação nuclear, com presença de neutrófilos polissegmentados (fig.e); 
 - leucócitos: leucopenia com neutropenia. 
 Além disso, a medula óssea é hipercelular e os eritroblastos (megaloblastos) são grandes (fig.a-c), 
 demonstrando falta de maturação em um aspecto de cromatina frouxa , primitiva (aspecto de pontilhado 
 fino, fig.a-c). O quadro citológico medular é muito característico, e quando a punção é realizada 
 precocemente, antes do uso de medicamentos com vitamina B12 ou folatos, o diagnóstico de anemia 
 megaloblástica pode ser firmado com segurança. 
 Tratamento 
 A mais importante medida no tratamento dessas anemias consiste em identificar a causa e removê-la, se 
 possível. O paciente sente-se melhor depois de 24 a 48 horas do tratamento com a vitamina correta, com 
 notável aumento de apetite e bem-estar eufórico. 
 Carência de B12 
 O tratamento é feito com hidroxocobalamina por via sublingual ou intramuscular. No caso de pacientes 
 idosos com atrofia gástrica e de má absorção por dificuldade de dissociação da vitamina B12 do alimento e 
 de vegetarianos, recomenda-se doses orais da vitamina . A anemia perniciosa deve ser tratada com 
 vitamina B12 por via parenteral por toda a vida , uma vez que o defeito de absorção é irreversível. 
 Carência de Folato 
 O tratamento consiste na correção da dieta, aumentando a ingestão de verduras, e na reposição do ácido 
 fólico por via oral, 5 mg diariamente por 4 meses ou até que a causa da carência tenha sido removida. 
 Profilaxia 
 A vitamina B12 deve ser administrada periodicamente em pacientes com gastrectomia total, cirurgia 
 bariátrica ou ressecção ileal . Na gestação, o ácido fólico é administrado na dose de 400 mg diários, e 
 recomenda-se que todas as mulheres em idade fértil ingiram pelo menos 400 mg de ácido fólico por dia 
 para evitar uma primeira ocorrência de DTN no feto. 
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