Bioquímica - Metabolismo do Colesterol

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Júlia Assis Silva - Turma IV alfa
Metabolismo
do Colesterol
Bioquímica
● LDL + HDL: são frações de
colesterol
● Apolipoproteína: principais
componentes protéicos das
lipoproteínas. Podem
combinar-se com vários tipos de
lipídios para formar várias
classes de lipoproteínas;
também podem servir como
ativadores de enzimas e ligantes
para receptores.
● Quilomícrons: lipoproteína
sintetizada no intestino para
transportar lipídeos da dieta
para os tecidos periféricos e
para o fígado. O principal
evento metabólico dos
quilomícrons é a hidrólise de
suas triglicérides pela lípase
lipoproteica na parede dos
capilares (músculo e adipócito).
● Os lipídeos são moléculas
insolúveis em água e que não
podem ser lançadas na corrente
sanguínea sem uma estrutura de
transporte.
● HDL-c : lipoproteína de alta
densidade, sintetizada no fígado,
é chamada de “colesterol bom”
porque ajuda a carregar o
colesterol na superfície interna
das paredes das artérias, para o
fígado, onde é eliminado em sua
forma inalterada ou após a
conversão em ácidos biliares,
por meio do processo de
transporte reverso.
○ Serve como uma fonte de
apolipoproteínas para
outras lipoproteínas,
como local de ação para
conversão de colesterol
em ésteres de colesterol
no plasma pela enzima
lecitina
colesterol-aciltransferase
e libera ésteres de
colesterol derivados das
membranas periféricas
para o fígado
● LDL-c: lipoproteína de baixa
densidade, é um produto de
degradação das lipoproteínas de
densidade muito baixa (VLDL)
pela lipase lipoproteica. Leva o
colesterol do fígado para os
tecidos e pode se acumular no
endotélio vascular, sendo
chamado de colesterol ruim.
○ Presente no sangue
● Lipoproteína: partícula
macromolecular cheia de
proteínas, triacilgliceróis,
fosfolipídeos, colesterol e ésteres
de colesterol. Camada externa
de fosfolipídeos e colesterol
livre em torno de um núcleo
composto de TAG e colesterol,
com as proteínas na superfície.
Transportadores de lipídeos na
circulação.
● VLDL-c: lipoproteína de
densidade muito baixa
sintetizada no fígado para
transportar TAG a partir do
fígado para tecidos periféricos.
Depois da origem ao LDL.
○ Compostas de
triacilgliceróis
endógenos. São
secretadas no fígado e
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obtém C-II do HDL, para
conseguir ativar a lipase
lipoproteica
COLESTEROL
● Precursor de biomoléculas
essenciais: hormônios
esteróides (sexuais, cortisol,
corticoesteróides) e vitamina
D.
● Controla a fluidez da
membrana e está presente na
camada externa das
lipoproteínas plasmáticas.
Lipídeo anfipático
● Origina sais e ácidos biliares
● Estrutura com 4 anéis,
chamada núcleo esteróide
○ Todos os compostos
com núcleo esteróides
podem ser formados por
colesterol
● Obtido por dieta ou síntese
endógena, pelos tecidos
extra-hepáticos ou pelo fígado.
● Eliminação: do fígado pela bile
no intestino sem sofrer
modificações ou é convertido
em sais biliares. Também pode
ser enviado para os tecidos
periféricos como componente
das lipoproteínas plasmáticas.
● Não tem via de degradação, vira
sais e ácidos biliares e é pouco
excretado nas fezes, por isso não
tem como fazer ATP dele pois
não quebramos ele
quimicamente.
● Éster de colesteril: colesterol +
ácido graxo de cadeia longa.
Forma de armazenamento
● Alimentos de origem animal
● Constituinte de cálculos biliares,
participa da formação de
aterosclerose, causando doença
vascular cerebral, coronariana e
periférica
● Se tiver desequilíbrio entre a
entrada e saída de colesterol
pode sobrecarregar o fígado,
como ocorre na cirrose.
● OBS: a insulina: não é lipidica, é
formada por aminoácidos mas
não chega a ser proteína, e sim
peptídeo, isso explica porque
não tem como ter insulina via
oral pois quando chegasse no
estômago a pepsina ia quebrar a
insulina em aminoácidos.
ESTRUTURA DO COLESTEROL
● Quatro anéis hidrocarbonados,
núcleo esteróide
● Anel D: ligado ao seu carbono 17
tem uma cadeia hidrocarbonada
de 8 carbonos
● Anel A: hidroxila no carbono 3
● Anel B: dupla ligação entre os
carbonos 5 e 6
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● Todos os derivados do colesterol
tem o núcleo esteróide
● Éster de colesterol se junta um
ácido graxo na hidroxila do anel
A
SÍNTESE
● Todas as células sintetizam
colesterol no retículo
endoplasmático, pois o
colesterol é necessário para a
membrana da célula e das
organelas.
○ Fígado, intestino, córtex
adrenal e tecidos
reprodutivos (ovários,
testículos e placenta) são
os maiores contribuintes
● Não há via metabólica que gere
ATP a partir do colesterol.
● Síntese endógena ou síntese de
novo.
● Todos os átomos de carbono são
derivados do acetato e o NADPH
doa equivalentes redutores
● Endoergônica: energia garantida
pela hidrólise de ligações
tioéster da acetil-CoA e do ATP
● Enzimas localizadas no citosol e
nas membranas do retículo
endoplasmático liso.
Síntese de 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA
(HMG-CoA)
● Similar a que produz os corpos
cetônicos
● Dois acetil-CoA (2 carbonos) se
condensam para formar
acetoacetil-CoA (junta dois
acetil-CoA e manda um CoA
embora), catalisada pela tiolase.
● Adiciona mais uma molécula de
acetil-CoA produzindo
HMG-CoA, que tem 6 carbonos,
envia um CoA embora também.
Catalisada pela
HMG-CoA-sintase.
● No fígado tem duas isoformas de
HMG-CoA-sintase, a do citosol
sintetiza colesterol e a da
mitocôndria sintetiza corpos
cetônicos
Síntese do ácido mevalônico
(mevalonato)
● Redução do HMG-CoA formando
ácido mevalônico, pela
HMG-CoA-redutase e é a etapa
limitante da velocidade e o
passo regulador da síntese do
colesterol.
● Ocorre no citosol, usando duas
moléculas de NADPH como
agente redutor, liberando CoA, o
que torna a reação irreversível.
● O NADPH é oxidado em NADP +
e o substrato, HMG-CoA reduz.
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● A expressão da enzima é inibida
por colesterol.
Outras reações
● [1] Precisa de ATP
● [2] Requer ATP
● [6]Um total de 18 ATP são
necessários para sintetizar o
poli-isoprenoide esqualeno
● Essas reações são catalisadas
por enzimas associadas ao RE, e
incluem diversas reações
enzimáticas diferentes
● Precisa de ATP, NADPH e
pirofosfato
Regulação da síntese de colesterol.
● Regulação da expressão gênica
por esteróis, estimulada pela
insulina.
○ Quando os níveis de
esteróis ficam baixos, o
complexo PAC-PLERE vai
do RE para o aparelho de
golgi, que controle a
expressão do gene da
HMG-CoA-redutase,
aumentando a síntese da
enzima e
consequentemente a
síntese do colesterol
● Presença de colesterol inibe a
síntese no retículo
endoplasmático liso
● Aceleração da degradação
enzimática dependente de
esterol
○ Quando os níveis de
esteróis estão altos a
enzima é degradada
● Fosforilação/desfosforilação
independente de esteróis ->
forma fosforilada da enzima é
inativa, enquanto a
desfosforilada é ativa.
● Regulação hormonal -> aumento
da concentração de insulina e
tiroxina (T4) favorece o
aumento da expressão do gene
da HMG-CoA-redutase. O
glucagon e os glicocorticóides
exercem efeito oposto.
○ Glucagon: catabólico,
quebra.
○ Insulina: anabólico,
síntese.
● Inibição por fármacos -> as
estatinas (atorvastatina,
fluvastatina, lovastatina,
pravastatina, rosuvastatina e
sinvastatina) são análogos
estruturais do HMG-CoA e são
inibidores competitivos e
reversíveis da
HMG-CoA-redutase
○ Esses fármacos são
usados para diminuir os
níveis de colesterol em
pacientes com
hipercolesterolemia 1.
○ Inibe a síntese endógena
○ Losartana, ômega-3,
captopril, propranolol
○ Na presença do
competidor o Km
aumenta e a afinidade
diminui
○ Quanto mais HMG-CoA
tivermos mais fácil será
para ela se ligar à
enzima.
● Inibição competitiva: inibidor e
substrato competindo pelo sítio
ativo da enzima
DEGRADAÇÃO DO COLESTEROL
● Deixa mais polar, adicionando
hidroxila, para ter a
característica anfipática e
conseguir emulsificar
● A estrutura cíclica do colesterol
não pode ser degradada até CO2
e H2O
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● O núcleo esteróide é eliminado
intacto pela conversão em
ácidos e sais biliares, que são
excretados nas fezes, e pelasecreção de colesterol na bile,
que o transporta até o intestino
para eliminação
● No intestino, parte do colesterol
é modificada por bactérias antes
da excreção
● Os principais compostos
formados são os isômeros
coprostanol e colestanol,
derivados reduzidos do
colesterol. Junto com o
colesterol, esses compostos
representam a maior parte dos
esteróis fecais neutros
ÁCIDOS E SAIS BILIARES
● A bile é uma mistura aquosa
com compostos orgânicos e
inorgânicos.
● Fosfatidilcolina e sais biliares
(ácidos biliares conjugados) são
os compostos orgânicos mais
importantes
● É sintetizada no fígado e pode
ser liberada direto no duodeno,
pelo ducto biliar comum, ou
armazenada na vesícula biliar.
● Ácidos biliares: anfipáticos,
agentes emulsificantes no
intestino, ajudando na
preparação dos TAG e outros
lipídeos para degradação pelas
enzimas digestivas.
○ Tem 24 carbonos, com
dois ou três grupos
hidroxila e uma cadeia
lateral que termina em
um grupo carboxílico.
○ Apresentam uma face
polar e uma apolar
○ Contém o núcleo
esteróide, pois ele não é
degradado.
○ As hidroxilas são
adicionadas para deixar
o composto mais polar.
● Os ácidos são formados
primeiro e os sais depois
● Os sais que são eliminados pelo
ducto biliar
● Sal biliar: quando o ácido está
conjugado, junto com outras
substâncias, como a taurina e a
glicina.
SÍNTESE DE ÁCIDOS BILIARES
● Ocorre no fígado e em várias
organelas
● Hidroxilas são inseridos no
esteróide e a dupla-ligação do
anel B do colesterol é reduzida
● São retirados três carbonos da
cadeia lateral e um grupo
carboxila é introduzido na
extremidade
● Os compostos resultantes mais
comuns são o ácido cólico e o
ácido quenodesoxicólico, os
ácidos biliares ‘’primários’’,
podem originar outros que
serão os secundários
Secreção
● Captados pelo epitélio intestinal
e transportados para o fígado ou
então, uma menor parte deles
são sintetizados no fígado pela
conjugação do ácido cólico com
a glicina e taurina, processo que
ocorre no retículo
endoplasmático liso.
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SAIS BILIARES
● A adição de glicina ou taurina
resulta em compostos com
grupos carboxila com pKa
menor (da glicina), ou com um
grupo sulfanado (da taurina),
ambos ionizados (com carga
negativa) em pH fisiológico:
assim, as formas conjugadas são
chamadas sais biliares.
● Sal: ácido biliar + glicina/taurina
● Essa conjugação é no fígado
● Quando chega ao duodeno essa
reação pode ser desfeita, para
deixar o ácido livre, que vai
voltar para o fígado.
● Os sais biliares são detergentes
mais efetivos que os ácidos
biliares, por terem sua natureza
anfipática aumentada, deixam
mais solúvel em água.
● São os sais que são eliminados
na bile pelo ducto biliar. No
intestino eles perdem a glicina e
a taurina que vão voltar para o
fígado para fazer mais sal biliar.
● Apenas eles são encontrados na
bile
● São a única forma significativa
de excreção do colesterol, tanto
como metabólitos do colesterol
quanto como agentes
solubilizadores do colesterol na
bile
● Um sal tem polaridade, tem
carga e precisam de conjunção.
COLELITÍASE
● A passagem do colesterol do
fígado para a bile deve ser
acompanhada pela secreção
simultânea de fosfolipídeo e sais
biliares
● Se a secreção conjunta desses
lipídeos for prejudicada e entrar
na bile mais colesterol do que
pode ser solubilidade pelos sais
biliares e pela fosfatidilcolina
presentes, o colesterol pode
precipitar na vesícula biliar
iniciando a formação de
cálculos de colesterol na
vesículo
● Doença causada pela
diminuição dos ácidos biliares
no intestino, como a observada
nos pacientes com doença ilíaca
grave, volta menos ácidos para o
fígado para formarem mais
ácidos biliares.
○ 90% dos ácidos são
reciclados para produzir
mais ácidos, o que
provoca acúmulo de
colesterol.
● Obstrução do trato biliar com
interrupção da circulação
entero-hepática e disfunção
hepática grave, levando à
diminuição da síntese de sais
biliares, ou outras
anormalidades na produção de
bile
● Ou ainda excessiva retroinibição
da síntese de ácidos biliares,
resultante de uma velocidade
acelerada da reciclagem desses
ácidos. A colelitíase também
pode ter origem no aumento da
excreção biliar de colesterol,
como a produzida pelo uso de
fibratos
● Ou porque tem muito colesterol
chegando ou porque ele não está
conseguindo virar ácido biliar e
depois sais biliares.
● Sem a vesícula biliar
absorvemos menos lipídeos,
pois a função dela é armazenar
sais biliares para quando
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precisar, se não tem os lipídeos
são eliminados em parte nas
fezes.
● Síndrome de Mirizzi: obstrução
extrínseca do ducto hepático
comum devido a cálculos no
ducto cístico ou no infundíbulo
da vesícula.
LIPOPROTEÍNAS
● A gordura absorvida da dieta e
sintetizada pelo fígado e tecido
adiposo devem ser
transportados entre os vários
tecidos para sua utilização e
armazenamento
● O transporte de lípidos de
origem hepática ocorre por
meio das VLDL, IDL e LDL.
● São frações de colesterol.
● Lipídeos plasmáticos:
○ Triacilgliceróis (16%)
○ Fosfolipídios (30%)
○ Colesterol (14%)
○ Ésteres de colesterol
(36%)
○ Ácidos graxos de cadeia
longa não esterificados
(ou ácidos graxos livres,
4%)
● Quilomícrons: provenientes da
absorção intestinal de TAG e
outros lipídeos
● Lipoproteínas de densidade
muito baixa (VLDL): derivados
do fígado para a exportação de
TG
● Já na circulação, os TG das
VLDL, assim como no caso dos
quilomícrons, são então
hidrolisados pela LPL. Os ácidos
graxos assim liberados são
redistribuídos para os tecidos,
nos quais podem ser
armazenados (como no tecido
adiposo), ou prontamente
utilizados, como nos músculos
esqueléticos
● O processo de catabolismo
continua e inclui a ação da
lipase hepática, resultando na
formação das LDL.
● Lipoproteínas de baixa
densidade (LDL): estágio final
no catabolismo das VLDL
● Lipoproteínas de alta densidade
(HDL): transporte de colesterol,
metabolismo das VLDL e
quilomícrons
Estrutura
● Núcleo de lipídeos apolares
consiste em triacilglicerol e éster
de colesteril e é circundado por
uma única camada superficial
de moléculas de fosfolípidos
anfipáticos e moléculas de
colesterol
● Lipoproteína é uma
monocamada de colesterol e
fosfolipídeos com o núcleo de
colesterol conjugado com ácido
graxo (éster de colesterol) e
triglicérides.
● Seus grupos polares estão
virados para fora, para o meio
aquoso, assim como nas
membranas celulares
● A fração protéica de uma
lipoproteína é conhecida como
apolipoproteína ou apoproteína.