Hematologia - Leucemia

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As leucemias são classificadas em quatro tipos – 
leucemias agudas e crônicas, que, por sua vez, se 
subdividem em linfoides ou mieloides. 
Leucemias agudas em geral são doenças 
agressivas nas quais a transformação maligna ocorre 
em células-tronco da hematopoese ou em 
progenitores primitivos. Acredita-se que o dano 
genético envolva vários passos bioquímicos básicos, 
resultando em (i) aumento da velocidade de 
produção, (ii) diminuição da apoptose e (iii) 
bloqueio na diferenciação celular. Juntos, esses 
eventos causam um acúmulo de células 
hematopoéticas primitivas, os blastos. O aspecto 
clínico dominante da leucemia aguda é a 
insuficiência da medula óssea, causada pelo 
acúmulo de blastos, embora também costume 
ocorrer infiltração tecidual. Se não forem tratadas, as 
leucemias agudas são, via de regra, rapidamente 
fatais, mas, em contrapartida, também são mais 
fáceis de curar do que as leucemias crônicas. 
Leucemia aguda é definida pela presença de mais de 
20% de blastos no sangue ou na medula óssea na 
apresentação clínica. Pode, entretanto, ser 
diagnosticada com menos de 20% de blastos no caso 
de haver anormalidades genético-moleculares 
especificamente associadas à leucemia. A linhagem 
dos blastos é definida pela morfologia ao 
microscópio, imunofenotipagem (citometria em 
fluxo), análise citogenética e molecular. Isso 
definirá a origem mieloide ou linfoide e localizará o 
estágio de diferenciação celular. 
 
As leucemias mieloides são um grupo de doenças 
heterogêneas que se caracterizam pela infiltração do 
sangue, medula óssea e outros tecidos por células 
neoplásicas do sistema hematopoiético. Essas 
leucemias compreendem um espectro de neoplasias 
malignas que, quando não tratadas, variam desde as 
rapidamente fatais às de crescimento lento. De acordo 
com sua evolução sem tratamento, as leucemias 
mieloides são tradicionalmente denominadas agudas 
ou crônicas. 
 
A incidência da leucemia mieloide aguda (LMA) é de 
3,5 por 100.000 pessoas por ano, e a incidência 
ajustada para a idade é mais alta nos homens do 
que nas mulheres (4,3 vs. 2,9). A incidência da LMA 
aumenta com a idade; é de 1,7 nos indivíduos com < 
65 anos de idade e de 15,9 naqueles com > 65 anos. 
A idade mediana por ocasião do diagnóstico é de 67 
anos. 
 
A seguir estão as condições que foram implicadas no 
desenvolvimento da LMA. Nenhuma evidência direta 
sugere etiologia viral. 
Hereditariedade 
Certas síndromes com aneuploidia cromossômica 
de células somáticas, como, por exemplo, a 
trissomia do 21 (síndrome de Down), estão 
associadas a maior incidência de LMA. As doenças 
hereditárias com reparo de DNA defeituoso, como, 
por exemplo, anemia de Fanconi, síndrome de Bloom 
e ataxia-telangiectasia, também estão associadas à 
LMA. A neutropenia congênita (síndrome de 
Kostmann) é uma doença com mutações no receptor 
do fator estimulador das colônias dos granulócitos (G-
CSF) e, frequentemente, neutrófilo elastase, que pode 
evoluir para a LMA. As síndromes 
mieloproliferativas também podem evoluir para a 
LMA. As mutações da linha germinativa da 
CCAAT/proteína a ligante ao amplificador (CEBPA), 
fator de transcrição relacionado com o runt (RUNXl) e 
proteína tumoral p53 (TP53) também foram 
associadas a maior predisposição à LMA em algumas 
séries. 
Radiação 
A radiação em alta dose, como aquela sofrida pelos 
sobreviventes das bombas atômicas no Japão, ou os 
acidentes com reatores nucleares, aumentam o risco 
de leucemias mieloides, que alcançam um pico dentro 
de 5 a 7 anos após a exposição. A radioterapia 
isoladamente parece aumentar pouco o risco de LMA, 
mas pode elevar o risco em indivíduos também 
expostos a agentes alquilantes. 
Substâncias químicas e outras 
A exposição ao benzeno, um solvente usado nas 
indústrias químicas, de plástico, borracha e 
farmacêutica, está associada a aumento na incidência 
da LMA. O tabagismo e a exposição a derivados do 
petróleo, tintas, líquidos conservantes, óxido de 
etileno, herbicidas e pesticidas também acarretam um 
aumento do risco de LMA. 
Fármacos 
Os fármacos anticâncer são as principais causas da 
LMA associada à terapia. As leucemias associadas a 
agentes alquilantes ocorrem, em média, 4 a 6 anos 
após a exposição, e os indivíduos acometidos 
apresentam aberrações nos cromossomos 5 e 7. As 
leucemias associadas aos inibidores da 
topoisomerase II ocorrem 1 a 3 anos após a 
exposição, e os indivíduos acometidos 
frequentemente apresentam aberrações do 
cromossomo l lq23. O cloranfenicol, a 
hematologia: 
leucemia
Igor Mecenas 
fenilbutazona bem como, com menor frequência, a 
cloroquina e o metoxipsoraleno podem resultar em 
insuficiência da medula óssea, que pode evoluir para 
a LMA. 
 
A atual categorização das LMA utiliza a classificação 
da OMS, que inclui diferentes grupos biologicamente 
distintos com base nas manifestações clínicas e nas 
anormalidades citogenéticas e moleculares, além da 
morfologia. Ao contrário do esquema franco-
americano-britânico (FAB) anteriormente usado, a 
classificação da OMS recorre à citoquímica de modo 
limitado. Uma importante diferença entre os sistemas 
da OMS e da FAB é o ponto de corte dos blastos 
para um diagnóstico de LMA, em oposição à síndrome 
mielodisplásica (SMD); é de 20% na classificação da 
OMS e de 30% na FAB. ALMA com 20 a 30% de 
blastos, como é definida pela classificação da OMS, 
pode beneficiar-se dos tratamentos para a SMD, que 
foram aprovados pela FDA com base em estudos 
clínicos que usaram os critérios da FAB. Os 
componentes selecionados da classificação da OMS 
são delineados a seguir. 
 
1. LMA com anormalidades genéticas 
recorrentes: Reúne subtipos com 
translocações cromossômicas ou mutações 
genéticas específicas. A detecção dessas 
anormalidades define o tumor como LMA e, 
assim, o critério diagnóstico dispensa a 
necessidade de haver mais do que 20% de 
blastos na medula. Em geral, esses distúrbios 
têm um prognóstico melhor. 
2. LMA com alterações relacionadas a 
mielodisplasia: Nesse grupo há sinais de 
mielodisplasia à microscopia em mais de 50% 
das células em, ao menos, duas linhagens. O 
prognóstico desses pacientes é pior que os do 
primeiro subgrupo. 
3. Neoplasias mieloides relacionadas a 
tratamento (t-LMA): Surgem em pacientes 
que foram anteriormente tratados com 
fármacos como o etoposide ou agentes 
alquilantes. Costumam exibir mutações no 
gene MLL, e a resposta ao tratamento é, em 
geral, pobre. 
4. LMA não especificada separadamente: 
Ausência de anormalidades citogenéticas. 
Constitui cerca de 30% de todos os casos. 
Mutações nos genes NPM e FLT3 são vistas 
respectivamente em 50 e 30% dos casos de 
LMA, e são mais frequentes naqueles que têm 
citogenética normal. 
5. Sarcoma mieloide: É um raro tumor sólido 
composto por blastos mieloides. 
6. Proliferações mieloides relacionadas à 
síndrome de Down: Crianças com SD têm um 
risco de leucemia consideravelmente 
aumentado. São reconhecidas duas variantes: 
(i) mielopoese anormal transitória, na qual há 
uma leucocitose leucemoide autolimitada; e (ii) 
LMA. 
 
Sintomas 
Os pacientes com LMA mais frequentemente exibem 
sintomas inespecíficos que começam de modo 
gradual ou abrupto e são consequência de anemia, 
leucocitose, leucopenia ou disfunção leucocitária, 
ou trombocitopenia. Quase metade dos pacientes 
apresenta sintomas por 3 meses ou menos antes do 
diagnóstico da leucemia. Metade dos pacientes 
menciona a fadiga como primeiro sintoma, porém a 
maioria se queixa de fadiga ou fraqueza no momento 
do diagnóstico. Anorexia e perda de peso são 
comuns. Febre, com ou sem uma infecção 
identificável, é o sintoma inicial em cerca de 10% dos 
pacientes. Em 5% dos pacientes, sinais de 
hemostasia anormal (hemorragia, fácil aparecimento 
de equimoses) são observados primeiro. Às vezes, 
dor óssea, linfadenopatia, tosse inespecífica, 
cefaleia ou sudorese constituem os sintomas à 
apresentação. Raramente, os pacientes apresentam 
sintomas de sarcoma mieloide, que é uma massa 
tumoral queconsiste em blastos mieloides, ocorrendo 
em locais anatômicos distintos da medula óssea. Os 
locais acometidos são mais comumente a pele, os 
linfonodos, o trato gastrintestinal, os tecidos moles e 
os testículos. Essa apresentação rara caracteriza-se, 
mais frequentemente, por aberrações cromossômicas 
(p. ex., monossomia do 7, trissomia do 8, rearranjo do 
MLL, inv[16], trissomia do 4, t[8;21]), que podem 
preceder ou coincidir com a LMA. 
Achados físicos 
Com frequência, ao diagnóstico há febre, 
esplenomegalia, hepatomegalia, linfadenopatia, 
hipersensibilidade esternal bem como evidências de 
infecção e hemorragia. Sangramento gastrintestinal 
significativo, hemorragias intrapulmonar ou 
intracraniana ocorrem com maior frequência na LPA. 
A hemorragia associada a coagulopatia também pode 
ocorrer na LMA monocítica e com graus extremos de 
leucocitose ou trombocitopenia em outros subtipos 
morfológicos. Hemorragias retinianas são detectadas 
em 15% dos pacientes. Infiltração das gengivas, pele, 
tecidos moles ou meninges com blastos leucêmicos 
ao diagnóstico é típica dos subtipos monocíticos e 
daqueles com anormalidades cromossômicas em 
llq23. 
Achados hematológicos 
Em geral, anemia está presente no momento do 
diagnóstico e pode ser intensa. O grau varia 
independentemente de outros achados 
hematológicos, da esplenomegalia ou da duração dos 
sintomas. Frequentemente, a anemia é do tipo 
normocítica normocrômica. A menor eritropoiese 
muitas vezes reduz a quantidade de reticulócitos, e a 
sobrevida eritrocitária diminui devido à destruição 
acelerada. A perda ativa de sangue também contribui. 
A contagem mediana dos leucócitos à apresentação 
é de aproximadamente 15.000/µL. Entre 25 e 40% dos 
pacientes apresentam contagens <5.000/µL e 20% 
contagens> 100.000/µL. Menos de 5% não 
apresentam células leucêmicas detectáveis no 
sangue. A morfologia da célula maligna varia em 
diferentes subgrupos. Na LMA, o citoplasma 
frequentemente contém grânulos primários (não 
específicos), e o núcleo apresenta cromatina fina, 
rendada com um ou mais nucléolos típicos de 
células imaturas. Os grânulos anormais em forma de 
bastões de Auer, não estão presentes de maneira 
uniforme, mas quando estão, a linhagem mieloide é 
virtualmente certa. A função neutrofílica inadequada 
pode ser observada por meio do comprometimento da 
fagocitose e da migração, e morfologicamente por 
meio de lobulação anormal e granulação deficiente. 
 
Contagens plaquetárias <100.000/µL são 
encontradas, ao diagnóstico, em cerca de 75% dos 
pacientes, e cerca de 25% apresentam contagens< 
25.000/µ,L. Podem ser observadas anormalidades 
plaquetárias morfológicas e funcionais, como 
formas grandes e bizarras com granulação anormal e 
incapacidade de as plaquetas se agregarem ou 
aderirem normalmente entre si. 
Avaliação pré-tratamento 
Quando houver a suspeita do diagnóstico de LMA, 
deve-se empreender uma rápida avaliação e instituir a 
terapia adequada. Além de esclarecer o subtipo de 
leucemia, os exames iniciais devem avaliar a 
integridade funcional geral dos principais 
sistemas orgânicos, como o cardiovascular, 
pulmonar, hepático e renal. Os fatores de importância 
para o prognóstico, seja para obter uma remissão 
completa (RC), ou para prever a duração da RC, 
também devem ser avaliados antes de iniciar o 
tratamento, incluindo citogenética e marcadores 
moleculares (pelo menos mutações NMPl e CEBPA 
e FLT3-ITD na LMA-CN). Devem-se obter células 
leucêmicas de todos os pacientes, que são 
criopreservadas para uso futuro, à medida que 
surgem novos testes e tratamentos disponíveis. Todos 
os pacientes devem ser avaliados quanto à 
possibilidade de infecção. 
A reposição com hemocomponentes adequados, se 
necessário, deve começar imediatamente. Como a 
disfunção plaquetária qualitativa ou presença de 
infecção podem aumentar a probabilidade de 
sangramento, evidências de hemorragias justificam o 
uso imediato de transfusão de plaquetas, ainda que a 
contagem das plaquetas se encontre apenas 
moderadamente diminuída. Cerca de 50% dos 
pacientes exibem elevação leve a moderada do 
ácido úrico sérico à apresentação. Apenas 10% têm 
elevações acentuadas, porém a precipitação renal de 
ácido úrico e a nefropatia resultante são complicações 
graves, porém raras. O início da quimioterapia pode 
agravar a hiperuricemia, e os pacientes em geral 
recebem a administração imediata de alopurinol bem 
como hidratação no momento do diagnóstico. 
Rasburicase (ácido úrico oxidase recombinante) 
também é útil para o tratamento da nefropatia por 
ácido úrico e com frequência pode normalizar o nível 
sérico de ácido úrico em um período de horas com 
uma única dose de tratamento. A presença de altas 
concentrações de lisozima, marcador da diferenciação 
monocítica, pode ser etiológica na disfunção tubular 
renal, a qual pode agravar outros problemas renais 
que surgem durante as fases iniciais do tratamento. 
 
A finalidade do tratamento é a indução de remissão 
completa e então, consolidá-la com quimioterapia 
intensiva na esperança de eliminar a doença. 
Transplante de células-tronco é considerado em 
casos de mau prognóstico ou recidivas. 
Muitos fatores influenciam a probabilidade de alcançar 
a remissão completa (RC), sua duração e a 
curabilidade da LMA. A RC é definida após o exame 
do sangue e da medula óssea. A contagem dos 
neutrófilos deve ser >1.000/µL e a das plaquetas 
>100.000/µL. A concentração de hemoglobina não é 
considerada na determinação da RC. Não deve haver 
blastos circulantes. Embora possam ser detectados 
raros blastos no sangue durante a regeneração da 
medula óssea, eles deverão desaparecer nos exames 
sucessivos. A medula óssea deve conter menos de 
5% de blastos e não deve haver bastões de Auer. 
Não deve existir leucemia extramedular. 
Suporte 
Inserção de cateter venoso central, suporte 
hemoterápico e prevenção da síndrome de lise 
tumoral. A contagem de plaquetas deve ser mantida 
acima de 10 bilhões/L e a hemoglobina acima de 8 
g/dL. Qualquer episódio de febre deve ser 
imediatamente tratado. A leucemia promielocítica 
exige suporte especial. 
Tratamento Específico 
É determinado pela idade e o estado físico do 
paciente, mas também pelas alterações genéticas das 
células leucêmicas. Em pacientes mais jovens, o 
tratamento consiste em quimioterapia intensiva. 
Costuma ser feito em quatro blocos de 
aproximadamente uma semana cada. Os fármacos 
usuais são citarabina e daunorrubicina (ambos em 
doses convencionais ou em altas doses); 
idarrubicina, mitoxantrona e etoposide também 
são usados em vários protocolos. Os fármacos são 
mielotóxicos com seletividade limitada entre as células 
leucêmicas e as células medulares normais, de modo 
que a insuficiência medular decorrente do 
tratamento é severa, exigindo suporte intensivo e 
prolongado. Tratamento de manutenção não tem 
valor, exceto na LMA promielocítica, e profilaxia ao 
SNC geralmente não é feita. Fármacos novos estão 
sendo introduzidos, como inibidores de FLT3 para 
tumores com essa mutação. Imunoconjugados 
monoclonais com alvo em CD33 (Mylotarg) ou em 
CD45 proporcionam mais uma escolha terapêutica. 
A síndrome de ATRA (de diferenciação) é uma 
complicação específica que pode surgir devido ao 
tratamento com ácido all-trans retinóico (ATRA). 
Problemas clínicos, que parecem ser devidos à 
neutrofilia que surge pela diferenciação dos 
promielócitos da medula óssea, incluem febre, hipóxia 
com infiltrados pulmonares e retenção com 
sobrecarga de líquidos. O tratamento é feito com 10 
mg de dexametasona, duas vezes ao dia, e só se 
suspende o ATRA em casos excepcionalmente 
graves. 
 
Para os pacientes que se encontram em RC 
morfológica, a imunofenotipagem para detectar 
populações muito pequenas de blastos, a reação em 
cadeia da polimerase com transcriptase reversa 
(PCR-TR), para detectar anormalidades moleculares 
associadas à LMA e a citogenética da metáfase ou 
citogenética da interfase por hibridização in situ por 
fluorescência(FISH), para detectar aberrações 
citogenéticas associadas à LMA, estão sendo 
atualmente investigadas para avaliar a presença de 
doença residual de importância clínica após o 
tratamento. A detecção de doença residual mínima 
pode passar a constituir um discriminador confiável 
entre pacientes em RC, que necessitam ou não de 
terapias adicionais e/ou alternativas. Na LPA, a 
detecção da transcrição do gene de fusão PML-RARA 
pela PCR-TR na medula óssea e/ou no sangue 
durante uma RC antecipa a ocorrência de recidiva, e 
esse ensaio está sendo usado de modo rotineiro na 
clínica para antecipar a recidiva clínica e iniciar o 
tratamento de resgate no momento oportuno. Em 
outros tipos de LMA, a importância clínica da doença 
residual mínima requer mais investigação. 
A idade ao diagnóstico encontra-se entre os fatores 
de risco pré-tratamento mais importantes. O aumento 
da idade está associado a prognóstico pior, em parte 
devido à sua influência sobre a chance do paciente de 
sobreviver à terapia de indução. A idade também 
influencia o resultado porque a LMA em pacientes 
idosos difere biologicamente. As células leucêmicas 
nos pacientes idosos expressam mais frequentemente 
CD34 e a bomba de efluxo de resistência a múltiplos 
fármacos 1 (MDRl), que confere resistência aos 
agentes derivados de produtos naturais, como as 
antraciclinas (ver adiante). A cada década sucessiva 
de idade, uma proporção maior de pacientes 
apresenta doença mais resistente. As doenças 
crônicas e intercorrentes comprometem a tolerância à 
terapia rigorosa; problemas clínicos agudos ao 
diagnóstico reduzem a probabilidade de sobrevida. O 
estado de desempenho também influencia, 
independentemente da idade, a chance de sobreviver 
à terapia de indução e, desse modo, responder ao 
tratamento. 
Um intervalo sintomático prolongado com citopenias 
precedendo o diagnóstico, ou história de distúrbio 
hematológico antecedente, é outra manifestação 
clínica pré-tratamento associada a taxa de RC mais 
baixa e menor tempo de sobrevida. A taxa de RC é 
mais baixa nos pacientes que apresentam anemia, 
leucopenia e/ou trombocitopenia durante 3 meses 
antes do diagnóstico de LMA quando comparada com 
a dos pacientes sem essa história. A capacidade de 
resposta à quimioterapia diminui conforme a duração 
do distúrbio (ou distúrbios) antecedente aumenta. 
ALMA secundária que se desenvolve após tratamento 
com agentes citotóxicos para outros cânceres em 
geral é difícil de tratar com sucesso. 
Uma contagem de leucócitos elevada no início, em 
algumas séries, constitui um fator prognóstico 
independente para obter uma RC. Entre os pacientes 
com hiperleucocitose (> 100.000/µL), o sangramento 
precoce no sistema nervoso central e a leucostase 
pulmonar contribuem para um desfecho sombrio com 
o tratamento inicial. 
Os achados cromossômicos por ocasião do 
diagnóstico constituem, atualmente, o fator 
prognóstico independente mais importante. Os 
pacientes com t(15;17) apresentam um prognóstico 
muito favorável (aproximadamente 85% são curados), 
e aqueles com t(8;21) e inv(16) têm um prognóstico 
satisfatório (aproximadamente 55% são curados), 
enquanto os pacientes sem nenhuma anormalidade 
citogenética têm um desfecho moderadamente 
favorável (aproximadamente 40% são curados). Os 
pacientes com cariótipo complexo, t(6;9), inv(3) ou -7, 
apresentam um prognóstico muito reservado. 
Para os pacientes que carecem de anormalidades 
citogenéticas de valor prognóstico, como aqueles com 
LMA-CN, a previsão do desfecho utiliza 
anormalidades genéticas moleculares. Foi constatado 
que as mutações NPMl sem a presença concomitante 
de FLT3-ITD e as mutações CEBPA, particularmente 
quando presentes concomitantemente em dois alelos 
diferentes, fornecem uma previsão de prognóstico 
favorável, enquanto FLT3-ITD indica um prognóstico 
reservado. Tendo em vista a importância prognóstica 
das mutações NPMl e CEBPA e do FLT3-ITD, a 
identificação molecular desses genes por ocasião do 
diagnóstico foi incorporada nas diretrizes de manejo 
da LMA pelo National Comprehensive Cancer 
Network (NCCN) e pelo European Leukemia Net 
(ELN). No futuro, out ras aberrações moleculares 
poderão ser utilizadas para definir o prognóstico. Além 
das variáveis pré-tratamento, como idade, contagem 
de leucócitos e citogenética e/ou aberrações 
genéticas moleculares, diversos fatores do tratamento 
correlacionam-se com o prognóstico na LMA, 
incluindo, o que é mais importante, a obtenção de uma 
RC. Além disso, os pacientes que alcançam uma RC 
após um ciclo de indução apresentam uma duração 
mais longa de RC do que aqueles que necessitam de 
múltiplos ciclos. 
 
A Leucemia Linfoide Aguda (LLA) é causada pelo 
acúmulo de linfoblastos na medula óssea e é a 
doença maligna mais comum na infância. 
 
Em adultos é bem mais rara, representando apenas 
15% de todas as leucemias: compreende 
aproximadamente 15% das leucemias agudas, tendo 
maior incidência entre 25 e 37 anos. Assim, essa 
doença tem dois picos de incidência, um entre os 
dois e cinco anos e outro por volta dos 30 a 40 
anos. Diferindo das crianças, nas quais a sobrevida 
de subtipos específicos pode chegar a ser de 80 a 
90% em cinco anos, a sobrevida para os adultos é de 
apenas 20 a 30% nesse mesmo tempo. Há importante 
variação geográfica na incidência da doença, a qual é 
mais frequente entre as populações do Norte e do 
Oeste da Europa, América do Norte e Oceania. No 
Brasil, a incidência de LLA nos adultos na região de 
Ribeirão Preto é de aproximadamente 6,5 
casos/milhão de pessoas/ano. A etiologia é 
desconhecida, e existe a sugestão da participação de 
fatores genéticos. 
 
É variada. Certos polimorfismos da linha germinal em 
um grupo de genes envolvidos no desenvolvimento de 
células B (IKZF1) são mais comuns em pacientes com 
LLA-B do que em controles. Curiosamente, IKZF1 
também é deletado nas células leucêmicas em 30% 
dos casos de LLA-B de alto risco e em 95% dos casos 
de LLA-B BCR-ABL1 positivos. Em certo número de 
casos, o evento inicial ocorre no feto, in útero, com 
um evento secundário possivelmente 
desencadeado por uma infecção na infância. O 
primeiro evento é uma translocação (p. ex., t[12;21]) 
ou uma mutação pontual. O segundo evento envolve 
alterações no número de cópias em todo o genoma, 
sendo que algumas codificam funções relevantes à 
leucemogênese. 
 
É subclassificada pela OMS (2008) de acordo com os 
defeitos genéticos subjacentes. Na classificação da 
LLA-B há vários subtipos geneticamente 
caracterizados. Na LLA-T, um cariótipo anormal é 
encontrado em 50-70% dos casos e a via sinalizadora 
NOTCH está ativada na maioria dos casos. 
 
 
 
 
 
As queixas mais comuns derivam da supressão da 
hematopoese normal causada pela infiltração da 
medula óssea por células leucêmicas. Assim, estão 
presentes sintomas progressivos de palidez, 
fraqueza, cansaço e indisposição. Febre e sudorese 
noturna, associadas ou não a infecções, aparecem em 
um terço dos casos, o mesmo ocorrendo com 
manifestações hemorrágicas em pele e mucosas. 
Artralgia e dor óssea são menos frequentes em 
adultos do que em crianças e resultam da infiltração 
leucêmica com distensão do periósteo ou estruturas 
periarticulares. Manifestações neurológicas, como 
confusão mental, cefaleia e comprometimento de 
nervos cranianos (VI e VII pares geralmente) resultam 
de infiltração leucêmica, de hemorragia no SNC ou de 
leucostase. 
Além dos achados no exame físico de anemia, 
infecção e manifestações hemorrágicas, 
aproximadamente 50% dos pacientes se apresentam 
com hepato-esplenomegalia e ou enfartamento 
ganglionar. Massa mediastinal é demonstrada em 
aproximadamente 15% dos casos e está associada, 
na maioria desses pacientes, à proliferação de 
linfoblastos T. Sinais clínicos decorrentes da 
infiltração do SNC ocorrem em 5 a 10 % das LLA do 
adulto e incluem cefaleia, edema de papila e 
comprometimento de nervos cranianos. Lesões 
ósseas, infiltração de testículos, pele, rins ou 
pulmões são diagnosticadosem 0,5 a 1% dos 
pacientes. 
 
O diagnóstico é feito pelo exame de sangue periférico 
e esfregaços de medula óssea. Em 15% dos 
pacientes a aspiração de medula óssea é 
insatisfatória para o diagnóstico, sendo necessária a 
biópsia. Os linfoblastos não se coram (<3% de 
blastos apresentam grânulos amarronzados ou 
negros no citoplasma) nas colorações citoquímicas 
de Sudan Black e para mieloperoxidase, as quais 
são frequentemente positivas em células da 
linhagem meloide. As colorações para as esterases 
também são negativas na LLA. A reação do PAS 
(ácido periódico de Schiff), que não é específica para 
a LLA, é positiva em 70% dos casos com grânulos 
grosseiros ou em blocos. A reação da fosfatase ácida 
é positiva em apenas 20 a 30% das LLA do adulto, e 
sua positividade é sugestiva de envolvimento da 
linhagem T. 
 
 
Tratamento de Suporte 
O tratamento geral de suporte na insuficiência da 
medula óssea inclui a inserção de uma cânula 
intravenosa central, suporte hemoterápico e 
prevenção da síndrome de lise tumoral. Qualquer 
episódio febril deve ser imediatamente tratado. 
Tratamento Específico 
Quimioterapia e às vezes radioterapia. Os 
protocolos são bastante complexos. Há várias fases 
em um ciclo de tratamento que, em geral, tem quatro 
componentes. Os protocolos são risco-ajustados 
para reduzir a intensidade do tratamento dado a 
pacientes de melhor prognóstico. Os fatores que 
guiam o tratamento incluem idade, sexo e contagem 
de leucócitos (blastos) à apresentação. A resposta 
inicial ao tratamento também é importante, pois a 
eliminação lenta dos blastos do sangue e da medula 
após uma ou duas semanas de tratamento de 
indução, ou persistência de doença residual mínima 
associam-se a risco relativamente alto de recidiva. 
LLA em lactentes tem prognóstico pior, com 
curabilidade de apenas 20-50%. 
• Na indução da remissão, o objetivo é destruir 
rapidamente a maioria das células tumorais e 
levar o paciente ao estado de remissão, em 
que há menos de 5% de blastos na medula 
óssea. São usados habitualmente 
dexametasona, vincristina e asparaginase, 
e são muito eficazes, induzindo remissão em 
mais de 90% das crianças e em 80 a 90% dos 
adultos (nos quais geralmente acrescenta-se 
daunorrubicina). 
• Os ciclos de intensificação usam altas doses 
de quimioterapia com múltiplos fármacos para 
diminuir a carga tumoral a níveis muito baixos 
ou eliminá-la. As doses são próximas ao limite 
de tolerância, daí a necessidade de suporte 
intensivo durante os blocos de intensificação. 
Protocolos típicos incluem vincristina, 
ciclofosfamida, citarabina, daunorrubicina, 
etiposide ou mercaptopurina, administradas 
como blocos em diferentes combinações. 
• O tratamento dirigido ao SNC necessita de 
fármacos específicos pela dificuldade de 
atingir o líquor. As opções são altas doses de 
metotrexato IV, metotrexato ou citarabina por 
via intratecal, ou irradiação do crânio, que vem 
sendo evitada. 
• A manutenção dura 2 anos em meninas e 
adultos e 3 anos em meninos, com doses 
diárias de mercaptopurina e metotrexato 
uma vez por semana, ambos VO. Acrescenta-
se uma dose de vincristina IV e 5 dias de 
dexametasona oral, uma vez por mês ou a 
cada 3 meses em adultos. 
O tratamento em adultos continua problemático em 
comparação com o significativo sucesso em crianças. 
A frequência de recidiva é muito mais alta e não 
mais de 40% dos adultos permanecem libres de 
leucemia após 5 anos. 
 
 
O diagnóstico de LMC é estabelecido pela 
identificação de uma expansão clonal de célula-
tronco hematopoiética com translocação 
recíproca entre os cromossomos 9 e 22, a qual 
resulta na fusão sequencial do gene da região do 
grupo de quebra (BCR) no cromossomo 22q11 com o 
gene ABLl (denominado segundo o vírus da leucemia 
murina de Abelson) localizado no cromossomo 9q34. 
Quando não é tratada, a doença caracteriza-se pela 
transição inevitável de uma fase crônica para uma 
acelerada e uma crise blástica em um tempo médio de 
4 anos. 
 
A incidência da leucemia mieloide crônica (LMC) é de 
1,5 por 100.000 pessoas por ano, e a incidência 
ajustada para a idade é mais alta nos homens do que 
nas mulheres (1,9 vs. 1,1). A incidência da LMC 
aumenta lentamente com a idade, até cerca de 45 
anos, quando começa a elevar-se rapidamente. A 
incidência da LMC em mulheres diminuiu ligeiramente 
(1,8%) entre 1994 e 2006, em comparação com o 
período de 1975-1994. 
 
Não foi encontrada qualquer correlação clara com 
a exposição a fármacos citotóxicos, e não existe 
evidência direta que sugira uma etiologia viral. Na 
época anterior ao imatinibe, o tabagismo acelerava a 
progressão para crise blástica e, por isso, afetava a 
sobrevida da LMC de maneira adversa. Os 
sobreviventes da bomba atômica apresentaram um 
aumento da incidência; o desenvolvimento de massa 
celular de LMC de 10.000/µL demorou 6,3 anos. Não 
foi encontrado aumento na incidência da LMC nos 
sobreviventes do acidente de Chernobyl, sugerindo 
que apenas doses altas de radiação induzem à 
LMC. 
 
O diagnóstico raramente é difícil; é confirmado pela 
presença característica do cromossomo Filadélfia 
(Ph). Ele resulta da translocação t(9;22) (q34;q11) 
entre os cromossomos 9 e 22, em que parte do 
oncogene ABL1 é transferida para o gene BCR no 
cromossomo 22 e parte do cromossomo 22 é 
transferida para o cromossomo 9. O cromossomo 22 
anormal é o cromossomo Ph. Na translocação Ph, 
éxons 5’do BCR são fundidos nos éxons 3’ do ABL1. 
O gene quimérico BCR-ABL1 resultante codifica uma 
proteína de fusão (p210) com atividade de 
tirosinoquinase excessiva em relação ao produto 
normal do ABL1. A translocação Ph também é 
observada em uma minoria de casos de leucemia 
linfoblástica aguda. Na maioria dos pacientes, o 
cromossomo Ph é visto pela análise do cariótipo. Em 
raros pacientes, a anormalidade Ph não pode ser vista 
à microscopia, mas o mesmo rearranjo molecular é 
detectado por técnicas mais sensíveis. 
Progressão da doença 
Os eventos associados à transição para a fase aguda, 
ocorrência comum na época anterior ao imatinibe, 
foram extensamente estudados. A instabilidade 
cromossômica do clone maligno, resultando, por 
exemplo, na aquisição de uma t(9;22) adicional, na 
trissomia do 8 ou em l 7p-(perda de TP53) constitui 
uma característica básica da LMC. A aquisição dessas 
anormalidades genéticas e/ou moleculares adicionais 
é fundamental para a transformação fenotípica. 
Alterações estruturais heterogêneas do gene TP53, 
bem como alterações estruturais e falta de produção 
de proteína do gene do retinoblastoma 1 (RBl) e 
componente catalítico da telomerase, foram 
associadas à progressão da doença em um subgrupo 
de pacientes. Em raros casos, pacientes 
apresentaram alterações no homólogo do oncogene 
virai do sarcoma murino (RAS). Relatos esporádicos 
também documentam a presença de um gene 
homólogo do oncogene virai da mielocitomatose v-
myc (aviário) (MYC). A metilação do DNA de novo 
progressiva no locus BCRJABLl e a hipometilação do 
promotor do retrotransposon-LINE-1 anunciam a 
transformação blástica. Além disso, a interleucina 1 
pode estar envolvida na progressão de LMC para a 
fase blástica. Ademais, a inativação funcional da 
proteína supressora tumoral fosfatase A2 pode ser 
necessária para a transformação blástica. Por fim, a 
LMC que desenvolve resistência ao imatinibe 
apresenta um risco aumentado de progressão para 
uma fase acelerada/blástica. Existem múltiplas vias 
para a transformação da doença, porém o momento 
exato e a relevância de cada uma delas permanecem 
incertos. 
 
O início clínico da fase crônica geralmente é 
insidioso. Assim, alguns pacientes são 
diagnosticados, enquanto ainda se encontram 
assintomáticos, durante exames de rotina; outros 
pacientes apresentam fadiga, mal-estar e perda de 
peso, ou têm sintomas resultantes de 
esplenomegalia, como saciedade precoce e dor ou 
massa no quadrante superior esquerdo. 
Manifestações menos comuns são as relacionadas 
com disfunção granulocítica ou plaquetária,como 
infecções, trombose ou hemorragia. Alguns pacientes 
apresentam manifestações leucostáticas devido à 
leucocitose intensa ou trombose, como doença 
vasoclusiva, acidente vascular encefálico, infarto do 
miocárdio, trombose venosa, priapismo, perturbações 
visuais e insuficiência pulmonar. Os pacientes com 
LMC p2308CRIABLI-positiva apresentam evolução 
mais lenta. A progressão da LMC está associada ao 
agravamento dos sintomas. Febre inexplicada, perda 
ponderal significativa, crescente necessidade de 
fármacos para controlar a doença, dores óssea e 
articular, sangramento, trombose e infecções sugerem 
transformação para as fases acelerada ou blástica. 
Menos de 10 a 15% dos pacientes recém-
diagnosticados se apresentam com doença na fase 
acelerada ou blástica. 
Achados físicos 
O achado físico mais comum é a esplenomegalia 
mínima a moderada; a hepatomegalia leve é 
eventual. Esplenomegalia persistente apesar de 
terapia contínua é um sinal de aceleração da doença. 
Linfadenopatia e sarcomas mieloides são raros, 
exceto nos estágios avançados da doença; quando 
presentes, o prognóstico é sombrio. 
Achados hematológicos 
Contagens elevadas dos leucócitos, com aumentos 
tanto dos granulócitos imaturos quanto dos maduros, 
estão presentes ao diagnostico. Geralmente, 
observam-se menos de 5% de blastos circulantes 
bem como menos de 10% de blastos e 
promielócitos, sendo a maioria das células 
constituída de mielócitos, metamielócitos e bastões. A 
alternância das contagens pode ser observada em 
pacientes acompanhados sem tratamento. As 
contagens plaquetárias encontram-se quase 
sempre elevadas no momento do diagnóstico, e existe 
um grau leve de anemia normocítica 
normocrômica. A fosfatase alcalina leucocitária é 
baixa nas células da LMC. Em geral, as funções 
fagocitárias são normais ao diagnóstico e 
permanecem assim durante a fase crônica. A 
produção de histamina secundária à basofilia mostra-
se aumentada nos estágios posteriores, provocando 
prurido, diarreia e rubor. 
Ao diagnóstico, a celularidade da medula óssea 
está aumentada com um incremento da razão 
mieloide eritroide. Em geral, a porcentagem de 
blastos na medula óssea é normal ou um pouco 
elevada. Pode haver basofilia, eosinofilia e 
monocitose medular ou sanguínea. Embora fibrose 
colagênica na medula óssea seja rara ao diagnóstico, 
graus significativos de fibrose, medidos pela coloração 
de reticulina, são observados em 50% dos pacientes. 
A aceleração da doença é definida pelo 
desenvolvimento de graus crescentes de anemia 
inexplicada por sangramento ou terapia; evolução 
clonal citogenética; ou blastos sanguíneos ou 
medulares entre 10 e 20%, 20% ou mais de basófilos 
sanguíneos ou medulares, ou contagem plaquetária 
<100.000/µL. A crise blástica é definida como 
leucemia aguda, com 20% ou mais de blastos 
sanguíneos ou medulares. Podem surgir neutrófilos 
hipossegmentados (anomalia de Pelger-Huet). As 
células blásticas podem ser classificadas como 
mieloides, linfoides, eritroides ou indiferenciadas, com 
base nas características morfológicas, citoquímicas e 
imunológicas. A ocorrência de crise blástica "de novo'' 
ou após terapia com imatinibe é rara. 
Achados cromossômicos 
A marca citogenética da LMC, encontrada em 90 a 
95% dos pacientes, é a t(9;22)(q34;qll,2). 
Originalmente, essa alteração era reconhecida pela 
presença de um cromossomo 22 encurtado (22q-), 
denominado cromossomo Philadelphia, que surge 
da translocação recíproca t(9;22). Alguns pacientes 
apresentam translocações complexas (denominadas 
translocações variantes) que envolvem 3, 4 ou 5 
cromossomos (em geral, incluindo os cromossomos 9 
e 22). Contudo, as consequências moleculares 
dessas alterações são semelhantes às resultantes da 
t(9;22) típica. Todos os pacientes devem apresentar 
evidências da translocação, seja molecularmente, por 
meio de citogenética ou FISH para estabelecer o 
diagnóstico de LMC. 
 
Tratamento da fase crônica 
Inibidores da tirosinoquinase (TKI): Imatinibe foi 
desenvolvido como inibidor específico da proteína de 
fusão BCR-ABL1 e bloqueia a atividade da 
tirosinoquinase por competir com a ligação de ATP. É 
o fármaco de primeira linha no tratamento da fase 
crônica da doença. Na dose de 400 mg/dia, produz 
uma resposta hematológica completa em quase todos 
os pacientes. Efeitos colaterais incluem exantema, 
retenção de líquido, cãibras musculares e náusea. 
Podem ocorrer neutropenia e trombocitopenia e pode 
haver necessidade de redução da dose ou suspensão. 
A avaliação da resposta começa com exames 
regulares da medula óssea ou sangue (a cada 3-6 
meses). A resposta citogenética completa (CCyR) é 
definida como ausência de metáfases Ph-positivas na 
medula. Quando a CCyR é atingida, a monitoração 
continua com quantificação dos transcritos BCR-ABL1 
no sangue por PCR em intervalos regulares. 
Inibidores de segunda geração da tirosinoquinase: 
Desatinibe é um inibidor amplo, de muitas quinases, 
eficaz em muitos casos em que o gene BCR-ABL1 
sofreu mutações que o tornaram resistente ao 
imatinibe. Tem como efeito colateral uma severa 
retenção de fluidos. Nilotinibe tem ação similar ao 
imatinibe, mas com maior afinidade pela quinase 
BCR-ABL1. Pode ser eficaz em caso de mutações 
resistentes. 
Quimioterapia 
Hidroxicarbamida (antes designada hidroxiureia) pode 
manter a contagem de leucócitos na fase crônica, mas 
não reduz a porcentagem de células BCR-ABL1 
positivas. O agente alquilante bussulfano também é 
eficaz no controle da doença, mas seus efeitos 
colaterais a longo prazo são consideráveis e 
atualmente é pouco usado. O imatinibe substituiu de 
forma ampla ambos. 
Transplante de células-tronco 
Discutido posteriormente. 
 
O desfecho clínico dos pacientes com LMC é variável. 
Antes do mesilato de imatinibe, a morte era 
esperada em 10% dos pacientes em 2 anos e em 
cerca de 20% ao ano nos anos subsequentes, e o 
tempo de sobrevida mediano era de cerca de 4 anos. 
Assim, foram desenvolvidos diversos modelos 
prognósticos que identificam diferentes grupos de 
risco na LMC. Os sistemas de estadiamento usados 
com maior frequência derivam de análises 
multivariadas dos fatores prognósticos. O índice 
Sokal identificou a porcentagem de blastos 
circulantes, o tamanho do baço, a contagem das 
plaquetas, a idade e a evolução clonal citogenética 
como os indicadores prognósticos mais importantes. 
Esse sistema foi desenvolvido com base nos 
pacientes submetidos à quimioterapia. O sistema de 
Hasford foi desenvolvido com base em pacientes 
tratados com interferon (IFN) et. Ele identificou, como 
os indicadores prognósticos mais importantes, a 
porcentagem de blastos circulantes, tamanho do 
baço, contagem das plaquetas e idade, bem como 
porcentagem de eosinófilos e basófilos. Esse sistema 
difere do índice de Sokal por ignorar a evolução clonal 
e incorporar a porcentagem de eosinófilos e basófilos. 
Quando aplicado a um conjunto de 272 pacientes 
tratados com IFN-et, o sistema de Hasford foi melhor 
que o escore de Sokal para predizer o tempo de 
sobrevida; identificou maior número de pacientes de 
baixo risco, mas situou apenas um pequeno número 
de casos no grupo de alto risco. Resultados 
preliminares sugerem que tanto o sistema de Sokal 
quanto o de Hasford são aplicáveis aos pacientes 
tratados com imatinibe. 
 
Várias doenças são incluídas neste grupo, 
caracterizado por acúmulo de linfócitos maduros 
no sangue, de tipo celular B ou T. Há alguma 
sobreposição com os linfomas. Em muitos casos de 
linfoma, células linfomatosas são encontradas no 
sangue, e a distinção entre leucemia crônica e linfoma 
é arbitrária, dependendo da proporção relativa da 
doença nos demais tecidos, em comparação com o 
sangue e a medula óssea. Em geral, as doenças são 
incuráveis, mas costumam ter uma evolução crônica e 
flutuante. 
 
A Leucemia Linfocítica Crônica-B (LLC-B) é a mais 
comum das doenças linfoproliferativas crônicas. A 
idade mediana dos pacientes ao diagnóstico é 65 
anos, sendo rara (apenas10% dos casos) em 
pessoas com menos de 50 anos. A incidência anual é 
de 2 a 6 casos por 100 mil habitantes, aumentando 
com a idade, chegando a 12,8 casos/100 mil 
habitantes aos 65 anos, e a 30 casos/100 mil acima 
dos 80 anos. Nos países ocidentais, a LLC-B 
representa 30% de todas as leucemias, em contraste 
com os países asiáticos, onde corresponde a apenas 
5% do total. Na maioria das séries ela é mais 
frequente em homens do que em mulheres, na 
proporção de 2:1. Em geral o diagnóstico é feito pelas 
características morfológicas das células neoplásicas 
no sangue periférico e nos esfregaços de medula 
óssea. Entretanto, muitas vezes a análise da 
histologia da medula óssea, gânglios linfáticos e baço 
são indispensáveis para o diagnóstico. Finalmente, 
estudos citogenéticos e de biologia molecular podem 
ser necessários para o estabelecimento do 
diagnóstico correto. 
 
A etiologia da LLC é desconhecida. A existência de 
casos familiares sugere uma predisposição genética, 
pelo menos em alguns pacientes. Fatores ambientais 
representados pela exposição a agentes químicos e 
derivados do petróleo estão associados ao aumento 
do risco para a doença. 
 
A origem celular da LLC-B não está completamente 
elucidada, mas um linfócito B, que já tenha tido 
contato prévio com antígenos, parece ser um dos 
candidatos. Contudo, não está definido se um único 
ou múltiplos precursores dão origem à LLC. Como 
a maioria das células encontra-se na fase G0 do ciclo 
celular, o aumento da massa de linfócitos no 
organismo resulta do acúmulo dessas células, e não 
da sua rápida proliferação. Os linfócitos da LLC 
apresentam sobrevida longa, que seria determinada 
pela inibição do apoptose. A LLC tem um fenótipo de 
membrana diferente das demais doenças 
linfoproliferativas B. Os linfócitos da LLC são da 
linhagem B (CD19, CD20, CD21, CD23, CD24, 
CD37, CD79b- e FMC7). Caracteristicamente, 
expressam o antígeno CD5, que é um marcador de 
linhagem T, e imunoglobulina de superfície de 
membrana (IgSm) de baixa densidade, usualmente 
IgM ou IgM e IgD, monoclonal kappa ou lambda. CD22 
está ausente ou possui expressão fraca. A 
positividade com o CD200 é importante na 
diferenciação com outras doenças linfoproliferativas B 
CD5+, principalmente o linfoma do manto, onde esse 
marcador é negativo. Esses achados 
imunofenotípicos únicos são compostos em um 
sistema de pontuação que é útil para distinguir a LLC 
de outras doenças linfoproliferativas crônicas B. Na 
LLC 87% dos casos tem score 4 ou 5; 10%, score 3; 
3%, score 2, e <1%, score 0 ou 1. Por outro lado, entre 
os linfomas não Hodgkin em fase leucêmica, 72% têm 
score 0 a 1; 23%, score 2; 4%, score 3; e <1%, score 
4 ou 5. 
Aproximadamente 80% dos pacientes com LLC têm 
anormalidades citogenéticas detectadas pelo 
FISH: deleção 13q- em 50% dos casos, deleção 11q- 
em 23%, trissomia 12 em 20%, rearranjos 14q32 em 
28% e deleção 17 p- em 14%. Essas alterações têm 
valor prognóstico, sendo as deleções 11q- e 17p- 
associadas a mau prognóstico. Algumas alterações 
citogenéticas parecem estar associadas a achados 
hematológicos específicos: por exemplo, a trissomia 
12 é mais comum na LLC atípica, com aumento de 
prolinfócitos. A progressão da doença está associada, 
em até 40% dos casos, à evolução cariotípica. 
 
A grande maioria dos pacientes é assintomática 
por ocasião do diagnóstico, e a doença é identificada 
em um exame de rotina. Nos pacientes sintomáticos, 
os achados mais comuns são a linfoadenopatia 
generalizada, perda de peso e cansaço. Os gânglios 
são geralmente pequenos, mas podem ser muito 
volumosos. Nas duas situações eles têm 
consistência normal, sendo móveis e indolores. 
Hepatomegalia é detectada em metade dos 
pacientes. A esplenomegalia em geral não é 
volumosa, e o enfarto esplênico é muito mais raro do 
que na leucemia mieloide crônica ou leucemias 
agudas. Além disso, a infiltração leucêmica pode 
ocorrer praticamente em todas as partes do corpo 
incluindo as tonsilas, meninges e pele. Sintomas e 
sinais de anemia podem estar presentes, mas 
raramente são intensos. Petéquias e equimoses são 
raras. Infecções bacterianas, em geral 
pneumonias, são frequentes. 
Em 3 a 15% dos casos durante a evolução da doença 
ocorre a síndrome de Richter, caracterizada, na 
maioria das vezes, pelo aparecimento de um linfoma 
difuso de grandes células, podendo se manifestar por 
febre, emagrecimento, sudorese, aumento da 
linfoadenopatia, anemia, trombocitopenia e gamopatia 
monoclonal. O prognóstico da síndrome de Richter 
é muito ruim, com sobrevida mediana de 6 meses. 
Em menos de 1% dos casos ocorre a evolução para 
linfoma de Hodgkin. Além disso, a LLC pode evoluir 
lentamente, durante anos, com o aumento progressivo 
de prolinfócitos e a piora da anemia, trombocitopenia, 
esplenomegalia, enfartamento ganglionar e 
resistência ao tratamento. Em geral, os prolinfócitos 
apresentam as mesmas características 
imunofenotípicas dos linfócitos da LLC. Quando a 
percentagem de prolinfócitos no sangue periférico 
ultrapassa 55%, o diagnóstico é de leucemia 
prolinfocítica B, mas essa progressão é muito rara. 
Adicionalmente, em menos de 1% das LLC ocorre o 
aparecimento de leucemias agudas, mieloides ou 
linfoides, que parecem estar associadas ao 
tratamento, embora também existam descrições do 
desenvolvimento de leucemia mieloide aguda em 
pacientes com LLC não tratados. Além disso, existem 
ainda relatos de aparecimento de mieloma múltiplo e 
de carcinomas nesses doentes. 
 
O achado hematológico característico da LLC é a 
linfocitose persistente. São linfócitos pequenos, 
com núcleo redondo, cromatina densa e citoplasma 
escasso. O limite para o diagnóstico, segundo o 
National Cancer Institute Working Group, é de 
>5.000/L linfócitos B presentes por mais de três 
meses. Em geral o número de linfócitos aumenta com 
a progressão da doença. Aproximadamente 20% dos 
pacientes apresentam anemia ou 
trombocitopenia. A medula óssea está infiltrada por 
mais de 30% de linfócitos. Fenômenos de 
autoimunidade são bastante frequentes. Assim, 
anemia imuno-hemolítica ocorre em 10 a 25% dos 
casos e pode ser desencadeada pelo tratamento, 
principalmente com a Fludarabina, sendo o teste de 
Coombs direto positivo em até 35% dos casos. 
Trombocitopenia imune é observada em menos de 2% 
dos casos, enquanto a neutropenia imune e a aplasia 
pura de série vermelha são ainda mais raras. A 
hipogamaglobulinemia é comum e agrava-se com a 
evolução da doença, podendo ser detectada em 60% 
dos pacientes. Por outro lado, hipergamaglobulinemia 
monoclonal pode ser encontrada em até 5% dos 
pacientes. 
 
A LLC é dividida em três diferentes subgrupos 
conforme a percentagem de células linfoides atípicas 
no sangue: 
a) Típica ou clássica: em que a maioria das células 
linfoides são pequenas e maduras, de linfócitos 
atípicos ou prolinfócitos. 
b) LLC com transformação prolinfocítica apresenta 
entre 11 e 54% de prolinfócitos no sangue. 
c) Mista: apresenta proporção variável de células 
linfoides atípicas, mas os prolinfócitos constituem 
menos de 10% do total. 
Os sistemas de estadiamento baseiam-se nas 
características clínicas e hematológicas e levam em 
conta a história natural da doença, que é resultante do 
acúmulo progressivo de células leucêmicas nos 
gânglios, medula óssea, baço e fígado. Esses 
sistemas definem subgrupos de doentes que 
apresentam sobrevidas diferentes e são fundamentais 
para as decisões terapêuticas.Os dois sistemas mais 
empregados são o de Rai (1975), que inclui cinco 
estágios, e o de Binet (1981), com três estágios. Em 
1987, Rai et al. introduziram uma modificação, pela 
qual os pacientes passaram a ser divididos em três 
grupos, considerados de baixo risco (estádio 0), risco 
intermediário (estádios I e II) e alto risco (estádios III e 
IV) 
 
 
 
 
O estágio clínico é o principal fator prognóstico, 
sendo fundamental na decisão terapêutica. Outros 
fatores prognósticos clínicos são a contagem de 
linfócitos, o padrão infiltraçãoda medula óssea e 
o tempo de duplicação do número de linfócitos no 
sangue periférico. Marcadores séricos, como a b2-
microglobulina, CD23, desidrogenase láctica e 
timidina cinase, o estado mutacional do IgVH, a 
expressão do ZAP-70 e CD38, têm valor prognóstico. 
A citogenética é um fator prognóstico importante, 
sendo que o cariótipo normal e a del13q são 
considerados de baixo risco, enquanto a del17p, 
del11q e a trissomia do 12 estão associadas a alto 
risco. Entretanto, no estado atual dos conhecimentos, 
esses outros fatores não têm poder de mudar a 
decisão da conduta terapêutica inicial baseada no 
estadiamento clínico. Assim, as indicações para 
terapia em um paciente com a del17p são as mesmas 
recomendadas a pacientes sem esta deleção. 
 
 
A LLC é uma doença incurável quando tratada por 
imunoquimioterapia, e o transplante alogênico é a 
única alternativa de cura, mas está associado a alta 
mortalidade. Recomenda-se nunca começar a tratar 
na primeira consulta. Além disso, o médico deve 
explicar ao paciente o que é a doença. As indicações 
para o tratamento dependem do estágio. Para 
pacientes com estágios iniciais (Binet A ou baixo 
risco no sistema modificado de Rai) é necessário um 
período de observação, em intervalos de três a seis 
meses, para definir se a doença é estável ou 
progressiva. 
Se a doença for estável, nenhum tratamento deve 
ser instituído, pois existem evidências que a 
introdução de terapêutica nessa fase é prejudicial. O 
seguimento por um período superior a de seis anos de 
mais de 1.500 pacientes com LLC pelo Grupo 
Cooperativo francês em estudos randomizados, 
comparando tratamento com Clorambucil ou 
Clorambucil + Prednisona com grupo sem tratamento 
demonstrou que a intervenção precoce não prolonga 
a sobrevida desses pacientes. 
Para os pacientes com estágios intermediários (Rai 
I e II, Binet B ou risco intermediário no sistema 
modificado de Rai) existem dois tipos de evolução. Na 
primeira, que inclui aproximadamente um terço dos 
pacientes, a doença é estável e os pacientes devem 
ser acompanhados sem tratamento. Nos demais, a 
doença mostra progressão nos primeiros dois anos 
após o diagnóstico (rápido aumento do volume do 
baço ou dos gânglios, rápido aumento do número de 
linfócitos no sangue) ou sintomas associados à 
doença. Para esses pacientes, deve ser indicado o 
tratamento, tendo como objetivo prolongar a 
sobrevida com boa qualidade de vida. Os pacientes 
com estádio C de Binet, III e IV de Rai ou alto risco no 
sistema modificado de Rai devem ser tratados. 
A terapia de primeira linha para os pacientes que 
necessitam tratamento e têm condições clínicas de 
serem tratados, é a quimioimunoterapia com três 
drogas FCR: Fludarabina, Ciclofosfamida e 
Rituximabe. Esse protocolo consiste de seis ciclos e 
está associado a resposta global de 95% e remissão 
completa de 52%. Essa combinação mostrou-se 
superior ao uso isolado de Clorambucil ou 
Fludarabina, bem como das associações de 
Fludarabina + Ciclofosfamida, Fludarabina + 
Rituximabe e Clorambucil + Rituximabe. Entretanto, 
nem todos os pacientes têm condições clínicas de 
receber esse tratamento, e essas condições são 
estabelecidas por meio de uma avaliação geriátrica, e 
não pela idade do paciente. Assim, para pacientes 
completamente independentes, sem comorbidades e 
com expectativa de vida igual à de controles normais 
pareados pela idade (grupo “Go-Go”), recomenda-se 
o FCR com o objetivo de obter remissões prolongadas 
e eventualmente a cura. Por outro lado, para os 
pacientes com estado geral muito comprometido, com 
várias comorbidades e com expectativa de vida 
reduzida (“No Go”) devem ser adotados cuidados 
paliativos. Finalmente, para o grupo intermediário 
entre esses dois polos (“Slow Go”), o objetivo é 
controlar os sintomas por meio de uma terapia menos 
agressiva, como o Clorambucil isolado ou em 
associação com o Rituximabe. 
 
O Transplante de Células-Tronco Hematopoéticas 
(TCTH) visa enxertar a Célula-Tronco Hematopoética 
(CTH) com o objetivo de corrigir um defeito 
quantitativo ou qualitativo da medula óssea. Nos 
últimos 30 anos, o TCTH é utilizado no tratamento de 
doenças hematológicas malignas e não malignas, 
imunodeficiências, erros inatos de metabolismo, 
tumores sólidos, além de doenças autoimunes. De 
acordo com o doador, os transplantes são 
denominados singênicos quando o doador é um 
gêmeo univitelino, e alogênicos nos casos em que a 
medula provém de outro doador, aparentado ou não. 
O TCTH é chamado de autogênico quando a CTH 
enxertada é do próprio paciente. 
As CTH são encontradas em diferentes 
concentrações na medula óssea, sangue periférico e 
Sangue do Cordão Umbilical (SCU). Na medula 
óssea essas células são obtidas através de múltiplas 
punções, de ambas as cristas ilíacas, com o paciente 
anestesiado. Um número de células nucleadas 
superior a 2,0×108/kg é recomendado para os 
transplantes alogênicos para garantir a pega, e, 
quando o peso do doador for semelhante ao do 
receptor, representa, em volume de medula óssea 
aspirada, aproximadamente 10 mL/kg do doador. O 
número de CTH no sangue periférico é menor, e para 
alcançar uma concentração suficiente é necessário 
proceder à mobilização das CTH de medula óssea 
para o sangue periférico. Nos transplantes 
autogênicos, essa migração é obtida utilizando-se 
duas estratégias diferentes, de acordo com a situação 
da doença de base. A primeira consiste em submeter 
o paciente a um curso de quimioterapia prévia com o 
intuito de intensificar a redução da doença residual 
mínima e, eventualmente, aumentar o número de CTH 
colhidas, combinando-se com a administração de 
fatores de crescimento, particularmente G-CSF, no 
momento dos primeiros sinais de recuperação 
hematopoética. A outra estratégia é utilizar apenas o 
fator de crescimento, uma vez que este é suficiente 
para mobilizar um número adequado de células, 
sendo particularmente empregada nas situações de 
doença residual negativa. O momento ideal da coleta 
é definido pelo número de células CD34+ no sangue 
periférico, pois, ao se atingir 20×103/L, colhe-se 
através de equipamentos de aférese o número de 
células desejado para o peso do receptor (CD34: 
>2,0×106/kg). Nos transplantes alogênicos a 
mobilização das CTH é feita apenas com fator de 
crescimento (G-CSF), porém a escolha entre o 
sangue periférico e a medula óssea ainda não está 
definida, pois a vantagem de pega mais rápida com o 
sangue periférico e a menor incidência de recaída 
contrapõem-se com a maior frequência de DECH 
crônica e a maior mortalidade tardia. A tendência é 
utilizar as CTH do sangue periférico nos casos de 
doenças malignas mais avançadas. O Sangue de 
Cordão Umbilical (SCU) contém alta concentração de 
células precursoras hematopoéticas, porém o volume 
obtido em cada coleta varia de 50 a 200 mL; por esse 
motivo, o número de células nucleadas é 
habitualmente suficiente apenas para os pacientes 
com peso inferior a 30 kg, uma vez que se recomenda 
que sejam infundidas 4 × 107/kg para evitar a falha de 
pega. O uso de duplo cordão é uma estratégia que 
vem sendo utilizada em vários centros de transplante 
e com resultados já consolidados, principalmente no 
cenário das doenças malignas. A ampliação ex vivo 
do número de CTH é viável e provavelmente 
expandirá o uso do SCU em pacientes de maior peso. 
 
O TCTH alogênico consiste na infusão de CTH de um 
doador aparentado ou não, originada da medula 
óssea, sangue periférico ou sangue de cordão 
umbilical. Para que esse enxerto tenha sucesso é 
fundamental que as células infundidas proliferem no 
receptor permanentemente, evitando-se a rejeição, e 
o novo sistema imunológico, originado do doador, 
tolere os tecidos do receptor, a fim de evitar a Doença 
do Enxerto Contra o Hospedeiro (DECH) grave e fatal. 
O TCTH se processa em várias etapas e inicia-se 
pela decisão da necessidade e da viabilidade do 
TCTH. A necessidade de sua realização fundamenta-
se na indicação desse procedimento, nasuperioridade 
dessa terapêutica ante as outras disponíveis, levando-
se em conta a idade do paciente e do doador, doença 
básica, estádio clínico, complicações prévias e 
presentes na fase pré-transplante e índice de 
desempenho. 
Definida a necessidade, buscamos o doador 
preferencialmente familiar, e, quando não existente, 
os registros de doadores voluntários de medula óssea 
devem ser acionados. Essas duas modalidades de 
doadores levam aos diferentes cenários no que se 
refere à logística da busca de doadores, indicações do 
TCTH, morbidade e mortalidade. Atualmente, a 
utilização de métodos moleculares de tipificação do 
HLA permite um maior refinamento na seleção de 
doadores não aparentados e estudos mais recentes já 
demonstram que, empregando doadores totalmente 
compatíveis, os resultados do TCTH se aproximam 
daqueles obtidos com doador aparentado. 
A etapa seguinte constitui-se no regime preparativo 
ou de condicionamento. Este tem o objetivo de 
reduzir e mesmo erradicar uma doença maligna 
existente e induzir a imunossupressão do receptor no 
sentido de aceitar o enxerto. Existem inúmeros 
regimes de condicionamento visando à melhor 
adequação para as numerosas situações clínicas pré-
transplante. Estes podem ser classificados em 
mieloablativos, quando se combinam agentes 
quimioterápicos (ciclofosfamida, bussulfano, 
etoposide, irradiação parcial ou corporal total, outros 
agentes imunossupressores) em doses maciças que 
seriam habitualmente letais sem a infusão posterior 
das CTH. Tais agentes utilizados em doses maciças 
determinam efeitos tóxicos de gravidade variada. 
Há também os regimes de condicionamento Não 
Mieloablativos (NMA) e os de intensidade 
reduzida. Nesses casos, são utilizados agentes 
primordialmente imunossupressores ou em doses 
reduzidas, visando principalmente permitir a enxertia 
das CTH e reduzir os efeitos tóxicos, com aplicação 
para as circunstâncias em que a perspectiva da 
mortalidade e o grau de morbidade sejam inaceitáveis. 
A medula óssea torna-se aplásica e o sistema 
imunológico atrofia-se, levando a um estado de 
fragilidade imune, cuja recuperação se faz com a pega 
do enxerto. A recuperação imunológica ocorre de uma 
forma setorial e em diferentes fases. Os granulócitos 
alcançam números normais dentro dos três primeiros 
meses após o transplante e a recuperação da 
imunidade humoral e celular é lenta, podendo não ser 
completa mesmo em dois anos, particularmente nos 
pacientes com DECH crônica. As plaquetas 
habitualmente atingem números normais nos três 
primeiros meses e da mesma forma os eritrócitos. A 
pega do enxerto ocorre em mais de 95% dos 
pacientes e a sua rejeição é raramente observada, 
sendo mais comum nas anemias aplásticas quando 
empregados regimes condicionantes menos 
agressivos e nas situações em que algum grau de 
incompatibilidade no HLA esteja presente. A 
toxicidade também ocorre em outros órgãos como o 
tubo digestivo, fígado, pulmão, coração e outros 
menos frequentes. No tubo digestivo, a mucosite é 
bastante comum e, pelo desnudamento das mucosas, 
a barreira epitelial aos microrganismos é rompida. 
Alterações hepáticas menores são comuns, porém 
situações de maior gravidade, como a Síndrome de 
Obstrução Sinusoidal (SOS), podem ocorrer, sendo a 
última, juntamente com as infecções, a causa mais 
comum de óbito precoce no TCTH. Um outro aspecto 
a ser ressaltado é a presença de comorbidades que 
aumentam o risco de morbimortalidade relacionado ao 
procedimento. Esse fato é de especial importância no 
cenário dos pacientes com idade mais avançada, 
sendo decisivo na escolha do tipo de condicionamento 
e, em última instância, na própria indicação do TCTH. 
A grande maioria dos doadores registrados tem 
apenas a tipificação sorológica dos loci A, B e DR e 
uma pequena minoria (aqueles que já foram 
recrutados em algum momento para doação) possui a 
tipificação completa. Por isso, após a identificação 
de potenciais doadores, solicita-se a 
complementação da tipagem para oito a dez dos 
antígenos da classe I e II, empregando métodos 
moleculares também chamados de métodos de alta 
resolução, para caracterização dos alelos dos vários 
loci. Diante dessas exigências, o processo de busca e 
os arranjos para a coleta e o transporte da medula 
óssea tornam-se lentos, variando de dois a seis 
meses o intervalo mediano entre o início da busca e a 
realização do TCTH. 
O uso de sangue de cordão umbilical para restaurar a 
hematopoese tem suas características próprias, pois 
há maior tolerância à incompatibilidade entre doador e 
receptor, porém a desproporção entre o número de 
CTH contida na unidade de sangue de cordão e o 
necessário para reconstituir a hematopoese pode ser 
um impedimento para sua utilização. Os bancos de 
sangue de cordão umbilical constituem-se em uma 
alternativa mais rápida de obtenção de CTH não 
aparentado quando a situação clínica não permita a 
espera inerente ao processo de busca de doadores 
não aparentados. A existência de mais de 350.000 
unidades de sangue de cordão disponíveis ampliou 
expressivamente a utilização dessa fonte de CTH, 
reforçada pela progressiva expansão dos bancos 
brasileiros. O número de CTH de uma unidade 
raramente é suficiente para transplante em adultos. 
Essa situação está sendo superada pelo crescente 
uso de duas unidades de cordão cujos resultados 
preliminares são bastante promissores e semelhantes 
àqueles alcançados com outras origens de CTH. A 
expansão ex vivo das CTH é outra ação promissora 
para o maior uso desse material. 
Recentemente foi introduzida a estratégia de utilizar 
um regime de condicionamento de intensidade 
reduzida, não ou pouco mieloablativo, porém 
fortemente imunossupressor, como preparação para 
os transplantes alogênicos. Combina-se 
habitualmente fludarabina com outros agentes 
imunossupressores (globulina antilinfocítica ou 
antitimocítica, doses baixas de irradiação corporal 
total) e outros agentes alquilantes em doses não 
mieloablativas. A sua viabilidade está perfeitamente 
comprovada, porém a aplicação e indicações precisas 
exigem um número de pacientes adequado e um 
tempo maior de observação. No entanto, pode-se 
afirmar que essa estratégia permite que pacientes 
com idade mais avançada (70 anos) e aqueles com 
condições clínicas adversas possam submeter-se ao 
transplante, pois a toxicidade inicial costuma ser 
baixa. Apesar dessa modalidade de condicionamento 
reduzir drasticamente os efeitos tóxicos precoces dos 
regimes convencionais, as complicações tardias são 
semelhantes e o efeito do enxerto 
contra a neoplasia é mantido. 
 
O uso da própria medula óssea ou sangue periférico 
limita-se às situações clínicas com indicação de 
transplantes nas quais se possam infundir CTH em 
número e qualidade normais e sem contaminação 
com células malignas. O princípio básico do 
transplante autogênico é permitir a utilização de altas 
doses de drogas quimioterápicas, na tentativa de 
eliminar a doença básica, permitindo o posterior 
resgate da função medular. Obviamente, nessa 
modalidade de tratamento, as complicações 
relacionam-se essencialmente com a toxicidade do 
condicionamento, pois todos os inconvenientes 
relacionados às células alogênicas não se aplicam a 
esse contexto. Como regra geral, o potencial de 
recaída é maior por não estar presente o efeito do 
enxerto contra neoplasia. O sucesso dessa 
modalidade de TCTH é influenciado pelo estádio da 
doença, índice de desempenho, complicações e 
comorbidades no momento do transplante. 
 
A compatibilidade é avaliada com base na tipificação 
dos antígenos do complexo maior de 
histocompatibilidade pertencentes às classes I e 
II, avaliando-se os loci A, B, C, DR e DQ. A 
identificação atualmente exigida para avaliação de 
compatibilidade quando se utiliza medula óssea ou 
sangue periférico é em nível molecular e, dessa forma, 
consegue-se caracterizar os alelos de cada locus. 
Estudos recentes demonstram que, à exceção do 
locus C, a existência de incompatibilidadeem nível 
antigênico ou alélico se compara em termos de 
resultados, sendo que cada incompatibilidade reduz a 
sobrevida em cerca de 10%. Nos transplantes com 
SCU, ainda é utilizada a identificação antigênica, 
sendo considerados apenas os loci A, B e DR. Os 
resultados são semelhantes mesmo com dois 
antígenos incompatíveis, e, nessa situação, procura-
se infundir um número proporcionalmente maior de 
CTH para garantir a pega. 
Estratégias específicas para contornar o problema da 
incompatibilidade com maior número de antígenos e 
mesmo o uso de doadores haploidênticos 
encontram-se em fase experimental e os resultados 
são promissores, porém ainda com importantes 
complicações infecciosas relacionadas à lenta 
recuperação imunológica e a recaída inaceitável nas 
doenças malignas em estádio avançado. O uso de 
megadoses de CTH, associado a um regime de 
condicionamento imunossupressor e à depleção de 
células T do material infundido, tornou o TCTH com 
doadores haploidênticos viável, e, mais recentemente, 
o regime de intensidade reduzida associado ao uso da 
ciclofosfamida no terceiro e quarto dias pós-
transplante abriu novo horizonte para essa 
modalidade de procedimento − entretanto, ainda 
necessita um tempo maior de utilização para 
consolidar a sua indicação. 
 
Infecções 
Nas fases pré-transplante e peritransplante, as 
complicações estão relacionadas à doença básica, 
aos agentes citotóxicos utilizados em doses maciças 
e às eventuais comorbidades. Os pacientes 
portadores de doenças malignas frequentemente 
recebem quimioterapia e radioterapia em intensidade 
variada, podendo, por essa exposição, se tornar mais 
susceptíveis à toxicidade dos regimes de 
condicionamento. O tratamento imunossupressor e as 
transfusões sanguíneas prévias ao transplante nos 
pacientes com anemia aplástica concorrem para o 
aumento da toxicidade. Além disso, pancitopenia, 
associada ou não a infecções em atividade, fibrose 
hepática nos pacientes hipertransfundidos e 
comprometimento de outros órgãos tornam esses 
pacientes vulneráveis a inúmeras complicações. Nos 
pacientes com antecedentes de prolongada 
neutropenia, o risco de infecção fúngica aumenta, 
especialmente para aqueles microrganismos do 
gênero Aspergillus, Mucor e Fusarium. No pós-
transplante imediato, particularmente nas primeiras 
quatro semanas, são comuns as infecções 
bacterianas, as quais estão relacionadas a 
pancitopenia, a quebra de barreira mucosa induzida 
pelo regime de condicionamento e da pele em 
consequência de cateter intra-atrial. As infecções por 
bactérias gram-positivas e gram-negativas 
predominam e por isso o uso profilático de antibióticos 
é recomendado em muitos centros de TCTH. Nessa 
fase, a infecção viral pelo Herpes simplex é comum, 
recomendando-se o uso profilático de aciclovir nas 
quatro semanas iniciais após o TCTH. A ocorrência de 
infecção por vírus comunitários é uma importante 
complicação nessa fase, especialmente a relacionada 
ao vírus sincicial respiratório, devendo ser 
implementadas medidas preventivas sistemáticas e 
eficientes. 
A mucosite, de gravidade variável, relaciona-se com 
a intensidade do condicionamento. Além da dor na 
boca e esôfago, são comuns os vômitos e a diarreia. 
Os pacientes alimentam-se precariamente, sendo 
necessário em alguns deles a administração de 
alimentação parenteral total. A doença veno-
oclusiva hepática ou Síndrome de Obstrução 
Sinusoidal (SOS) é uma complicação precoce, 
afetando uma minoria de pacientes (<5%). Ela 
caracteriza-se por hepatomegalia dolorosa, aumento 
de peso por retenção de líquidos, ascite e algumas 
vezes icterícia. Múltiplos regimes quimioterápicos 
prévios, incluindo uso de agentes alquilantes e a 
presença de doença hepática prévia são alguns dos 
fatores de risco para o aparecimento dessa 
complicação hepática. 
Doença do Enxerto Contra o 
Hospedeiro (DECH) 
DECH é a complicação mais importante dos 
transplantes alogênicos e pode ocorrer desde 
alguns dias precedendo os primeiros sinais de pega 
do enxerto até após muitos meses. Ela é classificada 
em formas: aguda clássica, aguda tardia, crônica e 
overlap syndrome. A linha divisória entre as formas 
aguda e crônica nem sempre é bem definida e o fator 
tempo em relação ao TCTH deixou de ser considerado 
como único fator determinante para sua classificação 
pelo último consenso do NIH, sendo levadas em 
consideração preponderantemente as características 
clínicas na apresentação. A patogenia é distinta, pois 
as células T infundidas juntamente com as CTH 
reagem diretamente contra alguns tecidos do 
receptor, determinando a forma aguda com 
características clínicas próprias. A forma aguda está 
relacionada à lesão tissular epitelial, induzida pelo 
regime de condicionamento, liberando várias citocinas 
inflamatórias (TNF e IL-1), as quais exacerbam a 
exposição dos antígenos HLA, moléculas de adesão e 
antígenos menores de histocompatibilidade, 
determinando um processo inflamatório de 
intensidade variável. A pele, o trato digestivo e o 
fígado são os principais alvos dessa reação e, 
dependendo de sua intensidade, gradua-se em 
estádios de I a IV, sendo os estádios III e IV os de 
maior gravidade e com alto índice de mortalidade. 
As manifestações cutâneas se exteriorizam por 
eritema maculopapular, inclusive nas palmas das 
mãos e plantas dos pés, sendo essa localização uma 
de suas características. A extensão da superfície 
cutânea comprometida e o tipo de lesão estabelecem 
a gravidade. O comprometimento hepático é 
avaliado pelos níveis séricos de bilirrubina e das 
enzimas hepáticas, enquanto a gravidade da lesão 
gastrintestinal é avaliada pelos vômitos, volume de 
diarreia, dor abdominal e enterorragia. Os fatores de 
risco relacionados à incidência e gravidade da DECH 
são: idade mais avançada do receptor, 
incompatibilidade HLA, doador não aparentado, 
intensidade dos regimes de condicionamento, doador 
do sexo feminino e a origem das células-tronco. A 
imunoprofilaxia da DECH é obrigatória e a 
combinação de ciclosporina A e metotrexato é a mais 
utilizada. Outros agentes também são empregados 
como tacrolimus, corticosteroides, micofenolato 
mofetil, anticorpos monoclonais e a depleção de 
células T. Esses métodos reduzem a incidência e 
gravidade da DECH e, no caso de a imunoprofilaxia 
impedir por completo o aparecimento da DECH, os 
riscos de recaída da doença neoplásica original e da 
rejeição aumentam. Apesar da profilaxia, em alguns 
cenários específicos onde se somam vários fatores de 
risco, a chance de desenvolvimento dessa 
complicação pode chegar a 80% e o tratamento inicial 
com corticosteroides controla facilmente as 
manifestações nas formas leve e moderada. Nos 
estádios mais graves, torna-se necessária a utilização 
de vários recursos terapêuticos com resultados pouco 
animadores, pois é alto o índice de mortalidade. A 
forma aguda tardia se caracteriza por aparecimento 
de lesões típicas além dos 100 dias do TCTH. 
Na forma crônica de DECH, a fisiopatologia não está 
bem definida, mas sabe-se que as células T do doador 
são autorreativas especificamente contra moléculas 
dos antígenos de classe II e comuns ao receptor e 
doador, em uma complexa interação, onde estão 
envolvidas células T citotóxicas e regulatórias (Tregs), 
células apresentadoras de antígenos e padrão de 
resposta predominantemente TH2. Postula-se que a 
atrofia do timo, pela idade ou devido aos regimes 
quimioterápicos, seja a responsável pelo 
aparecimento da autoimunidade. De acordo com a 
exteriorização clínica, a DECH crônica é classificada 
em limitada e extensa. A primeira compreende 
manifestações leves, geralmente localizadas em 
apenas um tecido ou órgão, enquanto a forma extensa 
caracteriza-se por acometimento mais intenso e de 
múltiplos sítios. A presença de trombocitopenia 
estabelece um mau prognóstico, especialmente 
quando associada à hepatopatia colestática crônica, à 
desnutrição secundária ao envolvimento das mucosas 
e à resistência às medidas terapêuticas, assimcomo 
a presença de eosinofilia e a existência de DECH 
aguda prévia. 
Nessas condições, a mortalidade alcança índices de 
80%. O tratamento da DECH crônica consiste 
inicialmente no uso de corticosteroide, e, no caso de 
resistência, azatioprina, talidomida, fototerapia com 
ultravioleta (fotoférese), inibidores do receptor da 
interleucina-2 e 2CDA são utilizados com resultados 
variáveis que dependem do tipo e da extensão das 
manifestações clínicas. Na overlap syndrome, existe 
uma sobreposição de manifestações agudas e 
crônicas ao mesmo tempo. Ambas as formas (aguda 
e crônica) estão associadas à imunodeficiência, tanto 
humoral como celular, agravadas pelo uso de 
imunossupressores e predispondo a complicações 
infecciosas oportunísticas, as quais são as maiores 
responsáveis pela mortalidade. 
Outras complicações 
A incidência de rejeição do enxerto varia de acordo 
com o cenário do transplante. Na anemia aplástica, o 
número de transfusões prévias ao TCTH, 
incompatibilidade HLA, depleção de células T do 
material a ser enxertado e número insuficiente de 
células infundidas são os fatores que favorecem a 
rejeição. Nos pacientes com doenças malignas, 
doador HLA inteiramente compatível, número ideal de 
CTH e repleta de células T, o índice de rejeição é 
inferior a 5%. A recaída nas entidades malignas está 
relacionada às doenças em estádio mais avançado, 
ao uso de depleção de células T e à resistência prévia 
aos agentes citotóxicos. A utilização de infusão de 
linfócitos do doador, quando da detecção da recaída, 
pode induzir à remissão e mesmo à cura definitiva. A 
eficácia da infusão de linfócitos depende da 
sensibilidade da célula maligna à ação citotóxica da 
célula T e do volume da doença no momento da 
detecção da recaída. Na leucemia mieloide crônica, 
apresentando recaída em nível molecular, a eficácia 
da infusão de linfócitos em eliminar o clone leucêmico 
atinge mais de 80%. O inverso é observado na 
leucemia linfoide aguda em recaída hematológica, em 
que a infusão de linfócitos do doador oferece pouco 
benefício. 
A Infecção por Citomegalovírus (CMV) representa 
um importante risco para os transplantes alogênicos. 
Na população brasileira, mais de 90% das pessoas 
sadias são sorologicamente positivas para o CMV. 
Esse vírus permanece em estado de latência no 
organismo e em algumas situações de 
imunodeficiência intensa a infecção reaparece em 
formas mais graves como a pneumonite intersticial, 
gastroenterite, hepatite e encefalite. O controle dessa 
complicação tornou-se mais eficiente através da 
implementação de medidas preventivas, as quais 
consistem em usar, para os pacientes e doadores 
sorologicamente negativos, hemoderivados também 
CMV-negativos e, na impossibilidade destes, utilizar 
filtros para leucodepleção. Nos casos de pacientes 
CMV-negativos e doador positivo e nos pacientes 
CMV-positivos, recomenda-se o uso preventivo de 
ganciclovir nos primeiros 100 dias pós-transplante ou 
a aplicação preemptiva desse agente. A última 
consiste na administração agente antiviral diante dos 
primeiros sinais da presença do CMV na circulação, 
detectada através da antigenemia ou pelo PCR. O 
tratamento da doença estabelecida, como a 
pneumonite intersticial, além do uso de ganciclovir, 
deve-se associar a imunoglobulina intravenosa, pois 
essa combinação reduz significativamente a 
mortalidade. O período de maior incidência dessa 
infecção está entre 3 e 15 semanas pós-TCTH, no 
entanto, com uso profilático ou preemptivo, infecções 
tardias passaram a ocorrer, especialmente na 
presença da DECH, por isso recomendando-se que a 
monitoração seja prolongada por até 6 meses. Nos 
transplantes alogênicos com doadores não 
aparentados, a infecção por CMV é mais frequente e 
nos transplantes autogênicos essa complicação 
constitui um problema menor.