Tratamento da diabetes (anti-diabéticos) - farmacologia aplicada

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A insulina é o principal hormônio controlador do 
metabolismo e seu principal efeito é a diminuição da 
glicose no sangue (redução da glicemia). A insulina é o 
hormônio mais anabólico do organismo. 
A redução ou ausência da insulina caracteriza o quadro 
patológico diabetes mellitus (DM). 
- classificação 
A DM pode ser classificado em tipo I e tipo II: 
• Tipo I: doença autoimune caracterizada por 
destruição das células β pancreáticas e deficiência 
absoluta de insulina – é um quadro no qual o 
tratamento é feito com a administração de insulina 
porque o paciente não tem produção desse 
hormônio; 
• Tipo II: resistência à insulina e deficiência relativa 
de insulina. Está mais associada à obesidade. 
o O tratamento é inicialmente com dieta, 
embora os antidiabéticos orais se tornem 
necessários e, em último caso, a maior parte 
dos pacientes se beneficie de insulina exógena. 
Após um tempo, quando em insuficiência pancreática, 
a pessoa pode ter DM1 e DM2. 
- controle da glicemia 
A glicose é a fonte obrigatória de energia para o 
organismo e, principalmente, para o cérebro. No 
entanto, seu excesso é armazenado na forma de 
glicogênio ou gordura. 
PRINCIPAL HORMÔNIO REGULADOR: 
• Insulina: 
o ↑ captação de glicose: não é absorção e sim 
captação. Absorção é a passagem de um local 
de administração para a corrente sanguínea; 
o ↑ síntese de glicogênio: pelo fígado e músculo 
através da elevação aguda da glicemia pelas 
incretinas (GIP e GLP-1) de forma a reduzir a 
glicemia; 
o ↓ glicogenólise (degradação do glicogênio): 
pelo fígado e músculo; 
o ↓gliconeogênese (síntese de glicose a partir 
de substratos não glicídicos): glicose a partir de 
substratos metabólicos: lactato (ácido lático), 
ácido pirúvico, aminoácidos. 
De forma geral, os principais estímulos para a sua 
liberação é o ↑ glicemia e das ↑ incretinas. 
PRINCIPAIS HORMÔNIOS CONTRARREGULADORES 
• Glucagon: ↑ glicogenólise e da gliconeogênese; 
• Adrenalina: ↑ glicogenólise; 
• Glicocorticoides: ↑ glicogenólise e ↓ da captação 
e utilização da glicose. 
Esses hormônios têm como função o aumento da 
glicemia, sendo, portanto, estimulados pela 
hipoglicemia. 
Observação: a adrenalina e os glicocorticoides são 
estimulados, além da hipoglicemia, também pelo 
exercício, estresse e refeições com alto teor de proteína. 
- secreção de insulina 
Como ocorre a secreção de insulina pelas células β 
pancreáticas? 
A insulina liga-se a um receptor específico presente na 
superfície de suas células-alvo (fígado, músculo e 
tecido adiposo), que é um receptor acoplado à tirosino 
quinase (IRS – substrato do receptor insulina) – 
formado por duas subunidades α e duas subunidades 
β. 
De modo mais específico, a insulina se liga na 
subunidade α do seu receptor que, por sua vez, ativa a 
subunidade β que, por ação da enzima tirosino quinase 
(que está acoplada ao receptor), promove a 
autofosforilação do receptor, ativando-o. 
Toda molécula fosfolirada fosforila outra molécula. 
Ao se ligar no seu receptor IRS, a ligação do complexo 
fosforila PI3-K (fosfatoinositol 3-quinase) e, por ser uma 
quinase, também vai fosforilar, transformando PI2 em 
PI3. A PI3 vai ativar outra quinase PKB (também 
chamada de AKT), que vai ser responsável por 
translocar a vesícula com GLUT-4, que vai ser 
externalizado na membrana, realizando a exocitose da 
insulina. Por ser sensível a glicose, após a exocitose a 
GLUT-4 precisa ser internalizada novamente para não 
causar hipoglicemia. 
 
 
 
 
 
 
Antidiabéticos 
 
 
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O GLUT-2 vai ser responsável pela entrada da glicose na 
hiperglicemia. A glicose, dentro da célula, vai ser 
transformada em glicose-6-fosfato pela hexoquinase. A 
via mais rápida de transformação da glicose-6-fosfato 
em ATP é através da glicólise. 
 
O ATP, além das suas outras funções, vai bloquear o 
canal de potássio dependente de ATP, fazendo com que 
o canal se feche e ocorra acúmulo de K+ 
intracelularmente. O excesso de carga positiva 
despolariza a célula faz com que haja abertura do canal 
de Ca+2 e entrada de cálcio intracelular. Essa entrada 
estimula a exocitose/excreção de insulina. 
• Os secretagogos vão agir diretamente nos canais de 
K+, bloqueando esse canal e estimulando a 
despolarização; 
• Os análogos de do GLP-1R se ligam ao receptor 
acoplado à proteína Gs que resulta em ativação da 
produção de ATP pelas mitocôndrias, bloqueia o 
canal de K+ ATP dependente e voltagem 
dependente e estimula a exocitose da insulina. 
 
- assistência integral ao diabético 
• Controle glicêmico: mudança do estilo de vida, 
adesão à dieta, prática de exercícios físico e início 
do tratamento medicamentoso; 
• Tratamento das condições associadas: 
dislipidemia, hipertensão, obesidade e doenças 
cardiovasculares; 
• Rastreamento para o tratamento das complicações 
do diabetes: retinopatia, doenças cardiovasculares, 
neuropatia, nefropatia e outras complicações. 
HIPERGLICEMIA CRÔNICA 
A hiperglicemia crônica gera produtos finais de glicação 
avançados (AGEs) – hemoglobina glicada, albumina 
glicada, colágeno glicado, Apolipoproteína B glicada, 
mielina glicada, produção de ROS, aumento de NF-кb 
(IL-1, IL-6 e TNF-α) – que são ser responsáveis pelas 
neuropatias, doenças neurodegenerativas, lesão 
endotelial, aumento da LDL sanguínea e redução de 
NO. Esses 3 últimos vão ser responsáveis pelas doenças 
cardiovasculares. 
 
tipos de insulinas 
Antigamente as insulinas eram de origem animal. 
Atualmente elas são quase que inteiramente humana, 
produzidas por DNA recombinante. 
Por ser uma proteína, a insulina não deve ser 
administrada por via oral, isso porque ao passar pelo 
estômago o ácido clorídrico vai desnaturar a insulina e 
a perda da sua conformação faz com que ela perca sua 
função. Por esse motivo, sua administração é 
subcutânea – em situações de emergência pode ser 
administrada por via IV ou IM a insulina solúvel. 
Grávidas são contraindicadas para o tratamento oral da 
diabetes e, por isso, durante a gravidez ou na diabetes 
gestacional, o tratamento é através da insulina. 
• Ultra-rápida: Lispro, Aspart (análogos), Glulisina - 
tem seu início em 25-30 minutos e duração de 3-
4h; 
• Rápida: regular (solúvel) – tem seu início em 50 
minutos e duração de 4-6h; 
• Intermediária: NPH (lenta) – início em 1-4h e 
duração de 10-16h; 
• Prolongada: Glargina, Detemir ou Lantus (ultra-
lenta) – início em 1-4h e duração de 20-24h; 
• Pré-misturas. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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secretagogos 
Estimulam a produção e secreção de insulina pelo 
pâncreas. 
- sulfonilureias 
• Glibenclamida, glipizida, glimepirida. 
o Mecanismo de ação: bloqueio da ativação dos 
canais KATP → o fármaco se liga no canal KATP 
das células beta pancreática, isso resulta num 
acúmulo de K+ intracelular, ou seja, ocorre uma 
despolarização. A despolarização causa a 
abertura de canais de Ca2+ e a entrada de 
cálcio nas células β-pancreáticas estimula a 
secreção de insulina; 
o Principais efeitos colaterais e adversos: 
hipoglicemia, coma, ganho de peso; 
o Uso clínico: DM2; 
o Muitas interações medicamentosas. 
A glibenclamida é utilizada em pacientes que não 
suportam a metformina. 
- outros moduladores do canal 
KATP 
• Repaglinida e nateglinida. 
Agem da mesma maneira que as sulfonilureias, por 
meio do bloqueio do receptor delas nos canais KATP 
nas células β pancreáticas; no entanto, tais 
medicamentos não apresentam a porção sulfonilureia. 
- outros secretagogos 
• Agonista do receptor de GLP-1 (glucagon like 
peptide 1): “tida” 
o Exenatida, liraglutida, lixisenatida, albiglutida, 
dulaglutida e semaglutida. 
Os agonistas do GLP-1 diminuem a glicose no sangue 
após uma refeição ao aumentar a secreção de insulina, 
suprimindo a de glucagon e atrasando o esvaziamento 
gástrico. Eles reduzem a ingestão de alimentos (pelo 
efeito na saciedade ao se ligarem no GLP-1 do cérebro) 
e estão associados a modesta diminuição do peso, além 
de diminuírem a acumulação de gordura hepática. 
São administrados porinjeção subcutânea, seja 1 
vez/dia (exenatida, liraglutida, lixisenatida) ou 1 
vez/semana (exenatida, albiglutida, dulaglutida de 
liberação prolongada). 
• Inibidores da dipeptidil peptidase-4: gliptinas 
o Saxagliptina, sitagliptina e vildagliptina. 
São fármacos sintéticos que inibem competitivamente 
a DPP-4. Desse modo, diminuem a glicose no sangue ao 
potenciar as incretinas endógenas (GLP-1 e GIP), que 
estimulam a secreção de insulina. 
Como a DDP degrada a GLP-1 e GIP endógena e 
exógena, inibidores de DDP conseguem melhorar a 
função dos análogos de GLP-1 ao inibir a degradação da 
GLP-1 pela dipeptidil peptidase-4. 
Biguanidas: Metformina 
É o fármaco de primeira escolha para o tratamento da 
DM II. Vem de uma planta chamada galega officianalis. 
A metformina não aumenta a produção de insulina tão 
bem, ela aumenta a eficácia desse hormônio através 
do aumento da captação de glicose – o corpo tem 
insulina, mas não está captando direito (resistência à 
insulina) – impede a cascata de fosforilação. 
O diabético sem tratamento perde peso. Ao começar a 
tomar o medicamente que estimula a liberação de 
insulina, ela engorda porque a insulina é um hormônio 
anabolizante. A metformina é um dos únicos que não 
engorda. 
Observação: porque análogos de GLP-1 não engordam 
se estimulam a produção de insulina? O receptor GLP-1 
não está apenas na célula pancreática e, como induz a 
ligação em receptores de GLP-1 no cérebro, induz a 
sensação de saciedade, induzindo o emagrecimento. 
- benefícios: 
• Redução da produção da glicose hepática 
(gliconeogênese e glicogenólise), que está 
aumentada de maneira acentuada no DM II; 
o Gliconeogênese: piruvato, lactato e 
aminoácido → acidose lática e acetil-coa – Se o 
paciente diabético que toma metformina 
reclamar de câimbra, fadiga e dor muscular, 
devemos analisar ácido lático – se o paciente 
toma também hidroclorotiazida, pode ser por 
deficiência de K+ e devemos dosar também 
esse íon; 
o Os eritrócitos usam 100% glicose e seu 
metabolismo só produz ácido lático, 
sobrevivendo apenas com 2 ATPs; 
• Aumento da captação de glicose e utilização no 
músculo esquelético (exemplo: reduz a 
insulinorresistência); 
• Redução da absorção de carboidratos pelo 
intestino; 
• Aumento da oxidação de ácidos graxos: aumento 
da oxidação de AG de forma a tentar obter acetil-
coa a partir do AG e entrar no ciclo de Krebs; 
• Redução das LDL e VLDL: menor recrutamento de 
colesterol e da oxidação, fazendo com que seja 
necessário menor quantidade de transportador de 
colesterol. 
 
 
 
 
 
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- farmacocinética e dinâmica 
• Mecanismo de ação: aumenta a atividade da 
proteinocinase dependente de AMP (AMPK). A 
AMPK ativada estimula a oxidação dos ácidos 
graxos, a captação de glicose e o metabolismo não 
oxidativo e reduz tanto a lipogênese quanto a 
gliconeogênese. O resultado dessas ações consiste 
em: 
o Aumento do armazenamento de glicogênio no 
músculo esquelético; 
o Taxas mais baixas de produção hepática de 
glicose; 
o Aumento da sensibilidade à insulina e níveis 
mais baixos de glicemia. 
• Principais efeitos colaterais e adversos: náuseas, 
indigestão, cólicas ou distensão abdominais, 
diarreia e acidose láctica; 
o A diarreia é o primeiro e principal efeito 
adverso que ocorre com o uso da metformina. 
A redução de absorção de carboidratos pelo 
intestino deixa livre o açúcar para bactérias 
presentes no cólon e isso gera um processo 
osmótico que causa a diarreia; 
o Redução de 20-30% nos níveis sanguíneos de 
vitamina B12 por causa da diarreia causada. É 
difícil de perceber no paciente durante a 
inspeção ou com sinais e sintomas porque o 
fígado tem estoque e só é percebido após 2-3 
meses – a vitamina B12 é precursora da bainha 
de mielina e sua deficiência impede a produção 
dessa bainha. 
◊ Nesses casos não adiantar fazer a 
suplementação de vitamina B12 por VO, 
tem que ter via parenteral (principalmente 
IM); 
◊ Por ser uma vitamina encontrada em 
músculos, pacientes vegetarianos tendem 
a ter deficiência dessa vitamina; 
◊ Em uma criança em desenvolvimento, a 
deficiência pode ser grave. 
• A metformina não deve ser utilizada na presença 
de doença pulmonar grave, insuficiência cardíaca 
descompensada, insuficiência renal, doença 
hepática grave ou abuso crônico de álcool. 
• Outras observações: 
o Raramente causa hipoglicemia; 
o Não é efetiva no tratamento de DM I: seu 
mecanismo é aumentar a sensibilidade à 
insulina e o paciente com DM-I não tem 
insulina, não é efetiva no tratamento da DM-I; 
o Pode ser usada no tratamento da SOP, mas 
ainda não se sabe como seu benefício é 
causado. Talvez seja pela diminuição da 
expressão dos receptores de andrógenos. 
- envelhecimento 
Além do tratamento da DM II, a metformina também 
pode atuar na prevenção do envelhecimento das 
células. Através de uma pesquisa em ratos pode-se 
concluir que o gene DAF2 é um gene responsável por 
regular a produção de insulina do IGF-1. A não 
expressão de DAF-2 (knockout) aumentou a vida dos 
animais estudados (30% de mamíferos). 
As células ficam mais jovens por melhorar a qualidade 
dos checkpoints, de forma a minimizar os erros 
genéticos, melhorando, consequentemente, a 
probabilidade de câncer. 
A regulação dos genes (SIRT1, mTOR e AMPK) 
preservam os telômeros. 
Tiazolidinedionas ou glitazonas 
• Rosiglitazona e pioglitazona; 
• Mecanismo de ação: ativam os receptores de 
PPARγ (receptor-γ ativado por proliferadores de 
peroxissomo). Os receptores PPAR-γ modulam a 
expressão dos genes envolvidos no metabolismo 
dos lipídeos e da glicose, na transdução de sinais de 
insulina e na diferenciação de adipócitos e outros 
tecidos; 
• Efeitos colaterais e adversos: insuficiência cardíaca 
(por estimulação excessiva dos receptores), 
fraturas ósseas (por causa do fosfato que é retirado 
dos ossos para a lipogênese), edema e ganho de 
peso; 
• Usos clínicos: DM-II, em combinação com a 
metformina. 
Inibidores da α-glicosidase 
• Aarbose, miglitol e voglibose; 
• Mecanismo de ação: reduzem a absorção intestinal 
do amido, da dextrina e dos dissacarídeos por meio 
da inibição da ação da α-glicosidase na borda em 
escova do intestino. Esses fármacos também 
aumentam a liberação do hormônio regulador da 
glicose, o GLP-I, na circulação, o que pode 
contribuir para seus efeitos hipoglicemiantes; 
o A α-glicosidase quebra os dímeros 
monossacarídeos (chamados de dissacarídeos) 
em sacarídeos (chamados de 
monossacarídeos). Pensando nisso, esse 
fármaco impede essa degradação, inibindo a 
fase final de digestão de dissacarídeos em 
sacarídeos – ele só passa para a circulação 
sistêmica como monossacarídeo. Diminuindo a 
absorção de carboidratos e sem carboidrato 
não há aumento da glicemia. 
• Uso clínico: DM-II – por depender da insulina para 
funcionar, só funciona em DM2; 
 
 
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• Principais efeitos colaterais e adversos: flatulência, 
fezes amolecidas ou diarreia, dor abdominal e 
sensação de plenitude. 
Inibidores do transporte da glicose 
• Canagliflozina, dapagliflozina, empagliflozina e 
ertugliflozina – Tudo que termina em “zina” é um 
inibição do transportador de sódio glicose. 
• Mecanismo de ação: inibição do transportador de 
sódio-glicose SGLT2, presentes nos túbulos 
proximais do néfron (túbulo contorcido distal – 
prova). Promovendo a excreção de glicose para a 
urina, reduzindo a concentração de glicose 
circulante; 
o O SGLT é um cotransportador da glicose por 
transporte ativo secundário de glicose e sódio; 
o O sódio e glicose que não saiu do néfron faz 
com que o volume urinário esteja aumentado. 
Ao aumentar a quantidade de urina eliminada 
e diminuição de sódio da circulação sanguínea, 
acabam tratando também a hipertensão já que 
um dos mecanismos dos hipertensivos é 
através da diminuição do volume sanguíneo. 
• Uso clínico: DM-II; 
• Efeitos colaterais e adversos: perda de peso, 
redução na pressão arterial sistólica, risco de 
infecções urinárias e fúngicas (vaginite ou balanite 
por candidíase).