Anti-inflamatório esteroidais (AIEs) - farmacologia aplicada

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São fármacos (substâncias químicas exógenas) que 
imitam a ação de um esteroide, o cortisol. Protegendo 
o organismo contra a resposta inflamatória. Ou seja, 
eles mimetizam, mas com uma ação muito mais 
potente o cortisol. 
• Curta duração (8-12h): cortisona e hidrocortisona – 
foram os primeiros corticoides produzidos e são 
pró-fármacos; 
• Média duração (12-36h): prednisona, prednisona e 
triancinolona; 
• Longa duração (36-72h): betametasona e 
dexametasona. 
Esses fármacos têm em sua estrutura um anel 
esteroide em comum, mudando apenas os radicais. 
Essas mudanças podem proporcionar, através da 
melhora da estrutura química básica, aumento da 
meia-vida, aumento da potência, etc. 
- anatomia da suprarrenal 
A glândula suprarrenal é formada pelo córtex e pela 
medula. A medula vai secretar epinefrina e o córtex vai 
secretar corticosteroides (glicocorticoides e 
mineralocorticoides) e androgênios suprarrenais. 
O córtex suprarrenal tem três zonas, e cada zona 
sintetiza um tipo de hormônio esteroidal diferente a 
partir do colesterol. 
 
• A zona glomerulosa produz os mineralocorticoides 
(exemplo: aldosterona, que é responsável pelo 
metabolismo da água e do sal); 
• A zona fasciculada vai sintetizar os glicocorticoides 
(exemplo: cortisol, que estão envolvidos com o 
metabolismo normal e a resposta ao estresse); 
• A zona reticulada vai secretar androgênios 
suprarrenais. 
A zona fasciculada é controlada pelo hormônio 
adrenocorticotrópico (ACTH/corticotropina), que é 
liberado em resposta ao hormônio liberador da 
corticotropina (CRH). Dessa forma, os glicocorticoides 
servem de retroalimentação inibitória da secreção de 
ACTH e CRH – o pico de ACTH sempre tem que preceder 
o pico de cortisol. 
A regulação por feedback negativo mantém os níveis 
apropriados de cortisol. O estresse pode superar este 
mecanismo de feedback negativo e aumentar os níveis 
plasmáticos do cortisol. 
A liberação do CRH é induzida pelo estresse ou pelo 
ciclo sono-vigília. O pico do cortisol é por volta das 7-8h 
(isso explica a variabilidade circadiana da reação 
inflamatória, que é intensificada à tarde e no início da 
noite e suprimida pela manhã). Além desse pico, após 
o almoço também vai ocorrer outro aumento visto que 
o cortisol também regula o metabolismo dos 
carboidratos e houve ingestão de proteínas e lipídeos, 
mas não comparado com o pico de manhã – sua 
concentração é oposta à melatonina. 
Pensando nisso, o profissional da saúde deve orientar 
o paciente a não tomar o fármaco esteroide a noite, 
pois ele vai causar insônia. Caso seja necessária à sua 
administração, tentar sempre administrar em doses 
mínimas ou tomar, no máximo, no início da tarde. 
Se tiver que tomar à noite também devemos avaliar o 
risco e o benefício. 
CORTISOL 
O cortisol é regulado de acordo com o ciclo circadiano. 
O CRH vai se ligar no seu receptor presente na hipófise 
e estimula a liberação de ACTH pela hipófise. O ACTH, 
por sua vez, atua nas adrenais estimulando a CYP a 
converter o colesterol em pregnenolona e 
posteriormente cortisol. 
O cortisol é sintetizado a partir do colesterol capturado 
da corrente sanguínea pelo LDL e o colesterol chega nas 
adrenais e nos outros tecidos através da lipoproteína 
LDL, ativando as enzimas que vão transformar o 
colesterol em cortisol na zona fasciculada. 
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• É o ACTH que estimula a CYP: as células da zona 
fasciculada expressam a esteroide 17α-hidroxilase 
(CYP17) e a 11βhidroxilase (CYP11B1), enzimas que 
catalisam a produção de glicocorticoides; 
• A pregnenolona é o principal precursor da 
corticosterona e da aldosterona, e a 17- 
hidroxipregnenolona é o principal precursor do 
cortisol. 
 
Porque ao tomarmos corticoide temos ação anti-
inflamatória e imunossupressora? Por mimetizarem a 
ação fisiológica do cortisol. As citocinas pró-
inflamatórias estimulam o eixo hipotálamo-hipófise-
adrenal a produzir cortisol como um mecanismo 
fisiológico com o intuito da ação do cortisol anti-
inflamatória inibindo as células do sistema imune a 
liberarem os mediadores pró-inflamatórios. Por isso o 
cortisol tem ação anti-inflamatória e 
imunossupressora. Logo, a administração de um 
corticoide que mimetiza com potência 40x maior que o 
cortisol endógeno vai gerar a mesma ação, mas em 
maior potência. 
• Os glicocorticoides aumentam o número de 
neutrófilos na circulação (reduzem no local da 
inflamação), diminuem o número de linfócitos e 
inibem as funções dos macrófagos nos tecidos. 
 
- os glicocorticoides 
São fármacos frequentemente prescritos na clínica 
porque são potentes na supressão da inflamação. Eles 
exercem efeitos sobre quase todos os sistemas do 
organismo. 
No entanto, sua administração e suspensão podem ser 
complicadas por causa dos seus efeitos colaterais 
graves. 
A decisão quanto à terapia com corticosteroides 
sistêmicos sempre exige uma cuidadosa consideração 
dos riscos e benefícios relativos em cada paciente. Isto 
é, eles são considerados imunossupressores e sua 
administração a longo prazo (a partir de 3 semanas) já 
induz supressão da glândula suprarrenal. 
Conforme esse tempo aumenta, os efeitos colaterais 
também aumentam e, com isso, faz-se necessário o 
desmame e não a suspensão completa do fármaco. 
corticosteroides 
São os medicamentos anti-inflamatórios (AIEs) que 
mimetizam o cortisol. Eles possuem inúmeros efeitos: 
• Alterações no metabolismo dos carboidratos, das 
proteínas e dos lipídeos; 
• Manutenção do equilíbrio hidroeletrolítico; 
• Preservação da função normal do sistema 
cardiovascular, do sistema imune, dos rins, do 
sistema musculoesquelético, do sistema endócrino 
e do sistema nervoso; 
• Conferem ao organismo a capacidade de resistir a 
estímulos estressantes e nocivos e a alterações 
ambientais. 
Na ausência de secreção adequada de corticosteroides 
pelo córtex suprarrenal, estresses como infecção, 
traumatismo e extremos de temperatura podem ser 
fatais. 
Mecanismo de ação 
Saber o mecanismo de ação – prova. 
Os efeitos anti-inflamatórios e imunossupressores dos 
GC são mediados pelo receptor nuclear de 
glicocorticoides que modula a transcrição proteica. 
A globulina ligadora do cortisol (CBG ou transcortina) 
está ligada a mais de 90% do cortisol circulante (seja ele 
exógeno ou endógeno). O receptor, quando não ligado 
ao cortisol, está presente no citoplasma de na forma 
inativa e ligado à duas moléculas de proteína hsp90 – a 
hsp90 são moléculas estabilizadoras, isto é, enquanto 
elas estiverem ligadas no receptor, o receptor fica 
inativo. 
As hsp permitem que o receptor adquira uma 
conformação tridimensional adequada para a sua 
ligação ao hormônio. 
Os corticoides interagem com receptores 
intracelulares, formando um complexo esteroide-
receptor instável, gerando liberação das proteínas. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Forma-se, então, um dímero esteroide-receptor, que 
entra no núcleo e liga-se ao receptor de 
glicocorticoides (GRE) na região reguladora do gene e 
regula a transcrição. A modificação da transcrição, 
induz a síntese de proteínas anti-inflamatórias e inibe a 
síntese de proteínas pró-inflamatórias como 
bradicinina, tromboxanos e prostaglandinas. 
Observação: os efeitos metabólicos e algumas das 
reações adversas aos medicamentos podem ocorrer 
através deste processo. 
• Estímulos inflamatórios ativam a via NF-κB, levando 
a um aumento da atividade da histona 
acetiltransferase (HAT), resultando em acetilação 
das histonas do núcleo e em aumento da expressão 
dos genes que codificam múltiplas proteínas 
inflamatórias. Dessa forma, os glicocorticoides 
inibem a atividade de HAT diretamente e ativam a 
histona desacetilase 2 (HDAC2), que desacetila a 
histona e enovela o DNA novamente, levando à 
supressão de genes inflamatórios ativados. 
 
A formação de complexo de fármaco-receptor de 
corticoides: 
• Estimula a expressão gênica de fatores anti-
inflamatórios: 
o Estimula a transcrição gênica diretamente via 
elementosresponsivos aos glicocorticoides 
(GRE). Exemplo: lipocortina (anexinas) e 
proteína inibitória ƙB. 
• Inibe a expressão gênica de fatores pró-
inflamatórios: 
o Inibe a transcrição gênica diretamente via 
elementos responsivos aos glicocorticoides 
(GRE); 
o Intercepta outros fatores de transcrição 
responsáveis pela produção de proteínas pró-
inflamatórias. Exemplo: interleucinas (IL-1, IL-
6), fosfolipase-A2 ,COX-2 e lipoxigenases. 
• Tem efeitos não genômicos através dos receptores 
de membranas. 
- efeitos dos AIEs na resposta 
inflamatória 
• Inibição da PLA2 pela ação da lipocortina; 
• Inibição da expressão de COX-2, IL-6, lipoxigenase, 
iNOS; 
• Estimulação da liberação de IL-10 (anti-
inflamatória); 
• Inibição da migração leucocitária; 
• Redução da ativação de neutrófilos e macrófagos; 
• Indução da apoptose de células inflamatórias; 
• Uso tópico: vasoconstrição (suprime a 
degranulação de mastócitos); 
• Reduz a permeabilidade vascular (diminui 
liberação de histamina); 
• Inibição de todas as fases (exsudação, proliferação 
e cicatrização) inflamatórias; 
• Antialérgicos, imunossupressores ou anti-
inflamatórios. 
Esses efeitos dos GC inibem a inflamação. 
farmacocinética 
Eles são distribuídos ligados às proteínas plasmáticas: 
• 80-90% estão ligados à globulina – globulina de 
ligação dos corticosteroides (CBG); 
• 5-10% estão ligados à albumina; 
• 3-10% estão livres. 
Quando as concentrações plasmáticas do cortisol 
ultrapassam 20-30mg/dL, ocorre saturação da CBG e a 
cortisol livre (que exerce efeito) aumenta com rapidez. 
Pode ser administrado por via IM, IV, como aerossóis, 
VO, via intra-articular ou tópico. 
 
 
 
 
 
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fármacos 
• A prednisona é rapidamente convertida no fígado 
em prednisolona biologicamente ativa – cerca de 
30 minutos após sua administração; 
• A dexametasona encontra-se entre os mais ativos; 
• A betametasona é um análogo sintético da 
prednisolona. 
- interação medicamentosa 
FÁRMACO INTERAÇÃO CONSEQUÊNCIA 
Anticonvulsivantes: 
feniltoína, 
barbitúricos, 
carbamazepina e 
rifampicina 
Aceleram o 
metabolismo 
hepático dos GC 
Podem reduzir o 
efeito 
farmacológico dos 
GC 
Antiácidos 
Reduzem a 
biodisponibilidade 
dos GC 
Efeito 
farmacológico 
reduzido 
Insulina, 
hipoglicemiantes 
orais, medicações 
para glaucoma, 
hipnóticos e 
antidepressivos 
Têm suas 
necessidades 
aumentadas pelos 
GC 
Alteração 
relacionadas ao 
nível glicêmico, 
pressão 
intraocular, entre 
outras 
Digitálicos na 
hipocalemia 
Os GC podem 
facilitar a 
toxicidade 
associada à 
hipocalemia 
Pode haver 
aumento da 
toxicidade do 
digitálico por 
causa da alteração 
eletrolítica 
Estrogênios e 
anticoncepcionais 
orais 
Aumentam a meia-
vida dos GC 
Efeito 
farmacológico 
realçado 
AINEs 
Aumento da 
incidência das 
alterações GI 
Aumento da 
incidência da 
úlcera gástrica 
Vacinas e toxoides 
Os GC atenuam a 
resposta 
Potencializçaão da 
replicação dos 
microrganismos 
em vacinas de 
vírus vivos, 
infecções 
generalizadas 
Diuréticos 
depletadores de 
potássio e 
anfotericina B 
Acentuação da 
hipocalemia 
Repercussão 
clínica devido à 
hipocalemia 
Anticoagulantes 
orais 
Redução do efeito 
Pode reduzir o 
efeito dos 
anticoagulantes 
Salicilatos 
Redução dos níveis 
plasmáticos pelos 
GC 
Diminuição da 
eficácia dos 
salicilatos. A 
redução da dose 
do esteroide pode 
produzir níveis 
tóxicos de 
salicilatos 
 
 
 
 
- formas de uso 
Os corticoides devem ser preferencialmente usados 
respeitando-se o ciclo circadiano. O ideal é tomá-los no 
momento em que, fisiologicamente, a concentração de 
cortisol esteja mais alta – isso diminui a supressão do 
eixo, que já está suprimido pela liberação do cortisol 
endógeno. 
 
- escolha terapêutica 
Alterações na molécula de GC influencia na sua 
afinidade pelos receptores (glicocorticoide e 
mineralocorticoide), pela ligação as proteínas e na taxa 
de eliminação e metabólitos. 
 
Uso prolongado dos GC 
• Balanço de cálcio negativo: retarda o crescimento 
em crianças e pode causar osteoporose; 
• Aumento do apetite; 
• Glaucoma; 
• Aumento do risco de infecções: inibição da 
cicatrização; 
• Distúrbios emocionais: euforia, depressão; 
• Hipertensão: aumento da pressão arterial; 
• Distribuição centrípeta da gordura corporal; 
• Aumento do risco de diabetes; 
• Hipopotassemia; 
• Edema periférico. 
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Efeitos metabólicos de sistêmicos 
Prova. 
• Aumento da gliconeogênese no fígado e redução 
utilização da glicose pelas células, causando 
hiperglicemia; 
• O aumento da insulina, por causa do excesso de 
gliconeogênese e pelo aumento do apetite, 
aumenta a síntese de glicogênio e de AGs, 
resultando em aumento do depósito de TAG (no 
tronco); 
• Resistência à insulina hepática; 
• Ocorre aumento do catabolismo de proteínas e 
aumento da lipólise (os tecidos periféricos reduzem 
a captação de glicose), resultando em atrofia 
tecidual; 
• Aumento da concentração plasmática de 
aminoácidos e da utilização para síntese de glicose; 
• Mobilização dos AGs do tecido adiposo: 
o Aumento da concentração de AG livres no 
plasma; 
o Aumento da utilização de AG para energia. 
• Aumentam a reabsorção de Na+ e a excreção de K+ 
e H+ pela ação dos mineralocorticoides: pode 
causar hipertensão; 
• Os GCs diminuem a absorção de Ca2+ e ainda 
aumentam sua excreção renal. Isso, somado ao 
fato de que também alteram balanço 
osteoclasto/osteoblasto, pode causar osteoporose. 
- síndrome de Cushing 
iatrogênica 
É uma desordem provocada pelo uso excessivo ou 
prolongado de corticosteroides, gerando 
concentrações cronicamente elevadas de corticoides. 
 
 
 
 
 
 
• Obesidade centrípeta (abdominal), facie de lua 
cheia (face arredondada), pletora facial (face 
avermelhada), pele atrófica (pele fina por 
diminuição da musculatura), depressão e 
nervosismo, osteoporose ou fratura, irregularidade 
menstrual, HAS, hirsutismo (excesso de pelos), 
impotência sexual, equimoses (manchas 
arroxeadas), diminuição da libido (desejo sexual), 
estrias e diabetes. 
Suspensão e desmame 
O uso prolongado da administração exógena de cortisol 
faz com que a produção de cortisol diminua devido à 
dosagem de cortisol menor do que a produção diária. 
Com o passar do tempo ocorre atrofia 
corticossuprarrenal e a produção de cortisol se 
interrompe devido à dosagem de cortisol maior do que 
a produção. Dessa forma, a interrupção abrupta da 
administração vai gerar deficiência de cortisol e, por 
isso, deve ser feita redução do fármaco aos poucos 
(desmame). 
A retirada abrupta pode causar insuficiência 
suprarrenal aguda – pode ser fatal. Esse risco, 
associado à possibilidade de que a retirada pode causar 
agravamento da doença, determina que a dosagem 
deve ser reduzida lentamente de acordo com a 
tolerância individual 
A síndrome de abstinência de GC consiste em: febre, 
mialgia, artralgia e mal-estar. 
Observação: ocorre dificuldade para diferenciação de 
algumas das doenças subjacentes para as quais a 
terapia com esteroide foi instituída. 
 
Podem ser necessários 2-12 meses para que o eixo 
HHSR funcione adequadamente. A normalização das 
concentrações de cortisol pode exigir outros 6-9 meses.