APG Síndrome de Cushing e Doença de Addison SOI V

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APG 29/ S16P1/ Fases da Lua| SOI V/Isabella Afonso
A síndrome de
Cushing
CONCEITOS
♡uma doença decorrente da exposição
prolongada a concentrações excessivas
de glicocorticóides (GC) endógenos ou
exógenos.
♡ o cortisol é um hormônio GC liberado
pelo córtex da glândula suprarrenal, que
tem importante papel sobre o
metabolismo de carboidratos, proteínas e
lipídeos.
♡O termo doença de Cushing refere-se,
especificamente, à síndrome de Cushing
causada por um adenoma de corticotrofos
hipofisários.
Outras funções dos Glicocorticóides (GC): -
Modular o equilíbrio hidroeletrolítico e as
respostas inflamatória e imunológica,
-regulam as funções cardiovascular,
hematopoética e osteomuscular
-estão envolvidos na resposta do
organismo ao estresse,
ETIOLOGIA
1. Endógenas
● ACTH dependente
-adenoma corticotrófico hipofisário,
secreção ectópica de ACTH por tumor
não hipofisário
● ACTH independente
-adenoma adrenocortical, carcinoma
adrenocortical, hiperplasia suprarrenal
nodular
2. Exógenos
▪ldiopática:
-Consumo Excessivo e Crônico de
Glicocorticóides (LUPUS Artrite
Reumatóide...)
▪Cloroquina - Poupador de Corticólde
MORFOFISIOLOGIA DA ADRENAL
♡O córtex suprarrenal produz três
classes de hormônios corticosteróides:
1. os glicocorticoides (p. ex., o
cortisol),
2. os mineralocorticoides (p. ex.,
aldosterona)
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3. os precursores androgênicos
suprarrenais (p. ex., a
desidroepiandrosterona [DHEA]).
♡Os glicocorticóides e os
mineralocorticóides >atuam > por meio >
receptores nucleares específicos>
regulam> aspectos da resposta fisiológica
> estresse> a pressão arterial e a
homeostase dos eletrólitos.
♡Os precursores androgênicos
suprarrenais > convertidos> nas gônadas
> células-alvo periféricas > esteróides
sexuais> atuam> via receptores nucleares
de androgênios e estrogênios.
♡A estimulação pelo ACTH é
necessária para o início da
esteroidogênese.
♡A estimulação pelo ACTH gera
monofosfato de adenosina cíclico (AMPc),
que supra regula a via de sinalização da
proteína-quinase A (PKA).
♡A PKA inativa é um tetrâmero de duas
subunidades reguladoras e duas
catalíticas, o qual é dissociado pelo AMPc
em um dímero de duas subunidades
reguladoras ligado ao AMPc e duas
subunidades catalíticas livres e ativas.
♡A ativação da PKA possui impacto
sobre a esteroidogênese de três
maneiras distintas:
(1) ela aumenta a entrada de ésteres de
colesterol;
(2) aumenta a atividade da lipase sensível
ao hormônio, que cliva ésteres de
colesterol a colesterol para importação na
mitocôndria;
(3) aumenta a disponibilidade e a
fosforilação da proteína de ligação ao
elemento de resposta ao AMPc (CREB),
um fator de transcrição que intensifica a
transcrição da CYP11A1 e de outras
enzimas necessárias para a síntese de
glicocorticóides.
♡A esteroidogênese suprarrenal ocorre
em zonas específicas, com síntese de
mineralocorticoides na zona glomerular
externa, síntese de glicocorticoides na
zona fasciculada e síntese de
androgênios suprarrenais na zona
reticular interna.
♡ Todas as vias de esteroidogênese
exigem a entrada de colesterol na
mitocôndria, um processo iniciado pela
ação da proteína reguladora aguda da
esteroidogênese (StAR), que realiza o
transporte do colesterol da membrana
mitocondrial externa para a interna.
♡A enzima de clivagem da cadeia lateral
do colesterol, a CYP11A1, gera
pregnenolona.
♡A síntese de glicocorticóides requer a
conversão da pregnenolona em
progesterona pela 3β-HSD2, seguida de
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conversão em 17α-hidroxiprogesterona
pela CYP17A1, hidroxilação adicional no
carbono 21 pela 21-hidroxilase e, por fim,
11β-hidroxilação pela CYP11B1 para
gerar o cortisol ativo.
♡ A síntese de mineralocorticoides >
necessita > progesterona> convertida >
desoxicorticosterona pela CYP21A2 >
convertida> via corticosterona e
18-hidroxicorticosterona> aldosterona>
três etapas catalisadas pela CYP11B2.
♡ A síntese de androgênios
suprarrenais, a pregnenolona sofre
conversão pela CYP17A1, que catalisa
exclusivamente duas reações
enzimáticas. Por meio de sua atividade de
17α-hidroxilase, a CYP17A1 converte a
pregnenolona em 17-hidroxipregnenolona,
seguida de geração do precursor
universal dos esteroides sexuais, a DHEA,
via atividade 17,20 liase da CYP17A1.
♡A maior parte da DHEA é secretada pela
suprarrenal na forma de seu éster sulfato,
o DHEAS, produzido pela DHEA
sulfotransferase (SULT2A1).
♡Após a sua liberação pela suprarrenal, o
cortisol circula na corrente sanguínea
ligado principalmente à globulina ligadora
do cortisol (CBG) e, em menor grau, à
albumina, com apenas uma pequena
fração do hormônio circulando na forma
livre ou não ligada.
♡Nos tecidos-alvo periféricos da ação
dos glicocorticoides, incluindo o tecido
adiposo, o fígado, o músculo e o cérebro,
o cortisol é gerado a partir da cortisona
inativa dentro da célula pela enzima
11β-hidroxiesteroide desidrogenase tipo 1
(11β-HSD1)
♡A síntese de aldosterona nas células
da zona glomerulosa é impulsionada pela
enzima aldosterona sintase (CYP11B2). A
ligação da angiotensina II ao receptor AT1
provoca despolarização da membrana
celular das células glomerulosas,
aumentando o sódio intracelular por meio
da inibição das enzimas de sódio potássio
(Na+/K+) adenosina trifosfatase (ATPase),
bem como dos canais de potássio. Isso
estimula um aumento do cálcio
intracelular por meio da abertura dos
canais de cálcio dependentes de
voltagem ou inibição das enzimas cálcio
(Ca2+) ATPase. Como consequência, a
via de sinalização do cálcio é deflagrada,
resultando em suprarregulação da
transcrição de CYP11B2.
♡Os glicocorticóides afetam quase todas
as células do corpo:
-sinais de excesso de cortisol têm impacto
em múltiplos sistemas fisiológicos, com
suprarregulação da gliconeogênese, da
lipólise e do catabolismo das proteínas
▪ + glicocorticoides supera a
capacidade da 11β-HSD2 de inativar
rapidamente o cortisol a cortisona no
rim> ações mineralocorticoides>
hipertensão diastólica, hipopotassemia e
edema.
▪nos sistemas reguladores
centrais>levando à supressão das
gonadotrofinas> hipogonadismo e
amenorreia.
-supressão do eixo
hipotálamo-hipófise-tireóide>diminuição
da secreção do hormônio estimulante da
tireoide (TSH).
QUADRO CLÍNICO
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▪são, relativamente inespecíficos
▪ obesidade,
▪diabetes melito,
▪hipertensão diastólica,
▪ hirsutismo e depressão
▪fragilidade da pele, com equimoses
fáceis e estrias cutâneas largas (> 1 cm) e
violáceas,
▪ sinais de miopatia proximal, que se torna
mais evidente quando o paciente tenta se
levantar de uma cadeira sem a ajuda das
mãos, ou quando sobe uma escada.
DIAGNÓSTICO
▪requer a demonstração de aumento na
produção de cortisol e supressão anormal
do cortisol em resposta dexametasona.
▪Para o rastreamento inicial, a
determinação do cortisol livre na urina de
24 h, o teste com 1 mg de dexametasona
durante noite diagnóstico definitivo é
estabelecido, noite nos são casos
apropriados, duvidosos, (cortisol
plasmático às 8 L 1,8 Hg/dL ○ nmo/l]) ou a
determinação do cortisol salivar.
1° Passo : excluir causas exógenas,
com história clínica detalhada
2°Passo: Exames complementares
para confirmar suspeita
-teste de supressão com
dexametasona
-cortisol salivar noturno
-cortisol urinário de 24h
3°Passo: identificar a causa
▪dosagem de ACTH plasmático
-ACTH baixo= adenoma ou carcinoma
adrenal
-ACTH normal-alto-adenoma
hipofisário ou secreção ectópica de
ACTH
TRATAMENTO
1. Sd.de Cushing exógena
▪Interrupção/ajuste de dose da droga
corticosteroide
2. Doença de Cushing (adenoma
hipofisário)
▪Adenomectomia hipofisária transfenoidal
3. Secreção ectópica de ACTH
▪Ressecção cirúrgica ou abração do tumor
e metástases
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DOENÇA DE ADDISON
♡Descrita por Thomas Addison em 1855 a
Insuficiência Adrenal (IA) primária,
frequentemente denominada doença de
Addison (DA)
♡também conhecida como insuficiência
adrenal adrenocortical primária crônica,
primária e insuficiência umaendocrinopatia potencialmente fatal
caracterizada pela produção insuficiente
de hormônio esteroides pelas glândulas
adrenais.
há a destruição de mais de 90% do córtex
adrenal, levando à deficiência de
glicocorticoides (principalmente o cortisol),
mineralocorticoides (principalmente a
aldosterona) e andrógenos.
♡ é uma condição rara, com estimadas
prevalência de 100 a 140 casos/milhão de
habitantes e incidência de 4 novos
casos/milhão/ano.
♡ predomina no sexo feminino, na
proporção de 2,6:1
♡habitualmente diagnosticada entre a 3a
e a 5a década de vida.
♡Ocorre em uma faixa etária entre: 20 a
40 anos.
ETIOLOGIA
1. doenças infecciosas,
granulomatosas e infiltrativas
▪Paracoccidiodoimicose
▪Tuberculose
▪Citomegalovirus
2. Adrenalite Autoimune ou
processos autoimunes
-Representa cerca de 60% a 70% dos
casos nos países considerados como
desenvolvidos.
3. hemorragia e trombose adrenal,
4. uso de alguns fármacos,
5. adrenalectomia bilateral,
6. hiperplasia adrenal congênita e
outras doenças genéticas mais
raras.
7. Adreleucodistrofia
8. Metastase
TIPOS DE
INSUFICIÊNCIA
ADRENAL
● PRIMÁRIA
-acomete adrenal
▪Doença de Addison/ Adrenalite
Autoimune
-Anti 21 hidroxilase
▪Síndrome poliglandular autoimune
-SPA1/ APECED
-SPA2/Síndrome schimidt
▪Adrenalite Infecciosa
-Tuberculose,HIV, CMV
-É marcada pela incapacidade do córtex
da glândula suprarrenal de produzir os
seus hormônios ou também devido a uma
secreção insuficiente desses hormônios
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(mineralocorticoides, glicocorticoides e
andrógenos).
● CENTRAL
-acomete hipófise ou hipotálamo
-interrupção do eixo
▪Causas:
-suspensão abrupta de corticoide abrupta
-Lesão de hipófise e hipotálamo (
Adenoma hipofisário, TCE, Radioterapia
de crânio, Cirurgias e síndrome de
Sheeran)
-É marcada pela deficiência na secreção
do hormônio ACTH ou do hormônio
liberador do ACTH que é o (CRH).
FISIOPATOLOGIA
♡Em termos
estatísticos/Epidemiológicos a
Hiperpigmentação se destaca, a
causa fisiopatológica:
1) Alta concentração sérica de ACTH
2) Existem Receptores MC1 Nos
melanócitos que são excitáveis pela
alta concentração de ACTH
3) O ACTH excita os melanócitos via
Receptor MC1> libera altos níveis
séricos de Eumelanina e seu
Precursor POMC>hiperpigmentação
em zonas corpóreas
QUADRO CLÍNICO
♡Deficiência de mineralocorticóides:
1. Desejo de consumir sal (rins
não são capazes de reter o
sódio facilmente, logo quando
um indivíduo portador da
doença de Addison ingere
muita água ou elimina muito
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sódio, o nível de sódio
sanguíneo cai).
2. Hipovolemia (devido a
deficiência de aldosterona, o
que acarreta perda renal de
Na+ e retenção de K+).
3. Hipotensão ortostática
(devido à deficiência de
aldosterona e a hipovolemia).
4. Hiponatremia (deficiência de
aldosterona, com consequente
perda renal de sódio e também
devido ao aumento da secreção
de hormônio antidiurético ADH).
5. Hipercalemia (devido a
deficiência de aldosterona, o
que acarreta perda renal de
Na+ e retenção de K+), pode
causar arritmias cardíacas
fatais.
6. Acidose metabólica leve
(ocasiona em uma acidez
excessiva do sangue devido a
um problema no metabolismo).
♡ Deficiência de glicocorticóides:
1. Astenia (presente em 100%
dos casos, ocorre devido a
reduzida gliconeogênese
hepática).
2. Perda de peso (presente em
100% dos casos, ocorre devido
a reduzida gliconeogênese
hepática).
3. Anorexia (presente em 100%
dos casos).
4. Náuseas e vômitos, cólicas
abdominais, diarreia (ocorre
devido a reduzida
gliconeogênese hepática).
5. Hipoglicemia (decorrente da
gliconeogênese prejudicada).
♡Deficiência de andrógenos:
1. Redução dos pelos axilar e
corporal e diminuição do
libido (devido à diminuição da
produção de andrógenos
adrenais). Nos homens isso
não ocorre devido a produção
de andrógeno pelos testículos.
♡Outros sintomas a parte:
▪Hiperpigmentação (devido a
elevadas concentrações plasmáticas
de ACTH, o qual se liga ao receptor 2
da melanocortina, estimulando os
melanócitos), pode ser generalizada
ou notada somente em torno dos
lábios, gengiva, linhas da palma da
mão, leito ungueal, mamilos, aréolas,
áreas expostas ao sol e em locais
sujeitos a pressões como joelho,
cotovelos, pescoço, articulações dos
dedos.
▪Amenorréia (devido a ooforite
autoimune associada – inflamação do
ovário).
-Azotemia Pré-renal (excesso de
nitrogênio no sangue causado por
uma falta da circulação sanguínea aos
rins devido à hipotensão prolongada
ou à função irregular do coração).
▪ Sintomas psiquiátricos como:
depressão, psicose, alteração de
memória, confusão mental,
irritabilidade, apreensão, incapacidade
de concentrar-se.
▪ Vitiligo ocorre em 4 a 17% dos
pacientes com a forma autoimune.
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DIAGNÓSTICO
♡Exames Laboratoriais:
1. Dosagem de Cortisol Sérico
Plasmático:
-É o primeiro exame a ser realizado.
-Faz se a dosagem do cortisol plasmático
as 8h da manhã.
-Valores maiores que 19 µg/dl: afasta o
diagnóstico.
-Valores menores ou igual a 3 µg/dl: já
confirma o diagnostico.
-Valores entre 3 – 19 µg/dl: necessita de
outros testes para analisar o resultado.
2. Dosagem do ACTH Plasmático:
-É o melhor exame para distinguir a
insuficiência primária da secundária
-O ACTH deve ser dosado pela manhã
nos pacientes em que se estabeleceu
diagnóstico laboratorial de IA (cortisol = 3
µg/dL) e naqueles em que o diagnóstico é
possível mas ainda não foi confirmado
(cortisol entre 3 e 19 µg/dL).
▪Quando insuficiência adrenal primária,
o ACTH plasmático excede fica acima de:
200.
▪Quando há insuficiência adrenal
secundária, o ACTH encontra-se
geralmente menor que: 20.
3-Teste de Estimulação Rápida Com ACTH
4-Teste da Cortrosina em 250 µg
5-Teste de Glucagon
TRATAMENTO