2 Genes Supressores de Tumor

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Genes Supressores de Tumor
O câncer é uma doença multifatorial e de múltiplas etapas, na qual inúmeros fatores etiológicos (genéticos e ambientais) interagem de formas variadas podendo causar interferências genéticas e epigenéticas. Acredita-se que 5-10% dos casos de câncer possuem herança genética e seu desenvolvimento está associado a uma mutação germinativa, transmitida de geração em geração. Contudo, a maioria dos casos é esporádica, ou seja, seu desenvolvimento é decorrente de mutações somáticas no tecido, geralmente em oncogenes e genes supressores de tumor. É feito de forma cumulativa que começa a ter especificidades que podem ter patologias que levam a células tumorais, sendo por mutações e interferência da epigenética. 
Genes supressores: 
O gene supressor de tumor é um gene que produz uma proteína que vai nos impedir a reprodução de tumores. Caso haja uma mutação num gene supressor de tumor, uma célula tumoral se proliferará de forma mais fácil. 
O gene supressor inibe o ciclo celular. 
A p53 inibe a divisão celular, mas também pode desenvolver a apoptose. A p53 é o gene mais importante, mas tem outras como a proteína Rb.
· Proteína Rb: Proteína de controle do ciclo celular. Vem a partir de um gene, gene esse que se tiver mutação, a Rb vai bloquear o ciclo celular, para que não haja duplicação da célula mutada. A proteína Rb é localizada na fase G1 do ciclo celular, que está ligada a outra proteína de fator de transcrição, a E2F, que impede a manifestação do ciclo celular que fosforila a Rb. Quando fosforilada, a Rb sofre uma mudança conformacional que libera o E2F, que interliga na maquinaria da replicação do DNA ou na produção de transcrição. Ou seja, vai continuar o ciclo mesmo com o gene mutado, abrindo o genoma para formar novas fita ou o RNAm. O E2F liga na maquinaria que aí faz a expressão gênica.
· Rb desfosforilada na fase G1 e G0 sequestra E2F (como controle do ciclo);
· Rb fosforilada (inativa) libera E2,F que se liga a genes regulatórios para fase S (DNA polimerase);
Em condições normais, coloca fosfato para que atinja da fase G para a fase S.
Gene p53
· p53: é um fator de transcrição que monitora a progressão do ciclo celular e é ativado por lesão no DNA através das quinases ativadas que monitoram a quebra de fita do DNA.
· Em mais de 50% dos cânceres, os genes p53 estão mutados ou perdidos; 
· O defeito no p53 permite propagação de células que contêm DNA danificado; a p53 protege o organismo por eliminar células potencialmente defeituosas que contêm DNA danificado.
· A p53 é ativada por fosforilação. Assim, a fosforilação leva ao aumento na concentração de p53, o que vai levar também a um aumento da transmissão do gene alvo de p53 (waf1 ou cip1); e também vai aumentar a p21 (uma proteínas que auxilia a p53 a fazer o seu processo, sendo encarregada especificamente de parar o ciclo celular).
· Seu efeito é inibir a entrada da fase S do ciclo celular. Isso dá à célula tempo para reparar seu DNA antes de progredir para fase S. Se a lesão no DNA for muito grande (numerosa) há aumento de p53 necessário para parar o ciclo celular. Isso inicia a morte programada (apoptose).
Quando há lesões no DNA, a p53 é ativada, porém dependendo da intensidade da lesão, pode ter um ataque de radical livre também nessas proteínas que são reguladoras e aí? daí, as proteínas de reparo ficam ineficientes e não tem mais o que fazer, a não ser apoptose e encurtar telômeros. 
Mecanismo de forma esquemática:
· A p53 é ativada por elevados níveis de quinase (quinase = catalisadora de fosforilação), afinal, a p53 só é ativada quando é fosforilada. Porém, pela p53 elevar os níveis de quinase, ela acaba sem querer inativando a proteína Rb, já que a pRb fosforilada é uma Rb inativa.
· P53 com problemas? para o ciclo celular caso der para reparar, ou, caso a lesão for muito grande, leva a apoptose.
Cada fase do ciclo celular tem uma ciclina atuante, que quando acumuladas na célula, ajuda a passar para a próxima fase.
Quem fosforila são as quinases dependentes de ciclina.
Novidade científica
-RNA não codificadores de proteínas (LncRNA)
-Micro RNA (miRNA) – Pode ser um microRNA protetor que ajuda a supressão tumoral (pode ajudar a p53). Por outro lado, o tumor também pode produzir microRNAs que podem atuar na proliferação dos tumores.
Metais pesados e câncer
Existem metais pesados como chumbo que podem atuar na mutação da p53 .
Oncogenes
Proto-oncogene que sofreu mutação e prevalece a proliferação acelerada.
Proto-oncogenes
O proto-oncogene é um gene normal, que se for metilado vira um oncogene.
O ciclo celular e a apoptose são críticos para o entendimento do Câncer; genes que codificam proteínas que promovem divisão celular controlada ou que promovem a apoptose são proto-oncogenes. Agora, um proto-oncogene que sofreu metilação e prevalece a proliferação acelerada, se torna um Oncogene.
Processo proliferativo descontrolado:
Existem três principais alterações genéticas para transformar um proto-oncogene em um oncogene: ou existe uma mutação, ou existe uma translocação, ou existe uma amplificação excessiva da expressão gênica. 
A proteína Ras é um proto-oncogenes, que quando mutada, vira um oncogene, que vai estimular a proliferação acelerada sem controle do ciclo celular. Esse processo proliferativo tem um mecanismo de liga/desliga chamado fosforilação. O GTP é uma molécula energética fosfatada que quando ligada na proteína Ras tem um processo de fosforilação. GTP-Ras ativa a fosforilação e proliferação Ras sozinha não faz proliferação. Agora se tem uma mutação de proteína Ras o GTP sempre está ali ligado, pois agora a Ras é oncogênica, não tem mais esse liga/desliga de fosfato. Quando não tem mutação vai migrar em ativar/desligar entre GTP e GDP dependendo do estímulo da célula. A Ras mutada é chamada de K-RAS. 
Um oncovírus pode incorporar protooncogenes sofrendo mutação e o próprio vírus se transformar em um oncovírus. Os retrovírus, como são vírus de RNA - que podem se transformar e mutar, vírus que não tem instabilidade- , incorporam gene da célula hospedeira nesse processo. Um proto oncogene da célula hospedeira pode ser incorporado no genoma do vírus. Por isso todo mês tinha uma cepa nova de covid. O vírus incorpora um proto oncogene e esse proto oncogene sofre uma mutação e vira um oncogene. Ex: câncer de colo de útero - HPV.
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Também pode se manifestar geneticamente em células germinativas transferindo isso para a prole.
Oncogenes em células germinativas são transmitidos pela prole.
Qual a relação do metabolismo com os oncogenes? 
Os oncogenes produzem proteínas que interferem nas enzimas do metabolismo (enzimas da via glicolítica, do ciclo de krebs, lipídicas, do metabolismo de carboidratos, proteínas e aminoácidos), interferindo nas reações metabólicas acelerando as reações para que tenha mais energia e matéria prima para o tumor (lipídio, ácido nucleico, vitaminas, etc), por isso o paciente com câncer pede tanto peso. Então as oncogenes vão regular as enzimas do metabolismo para que ele precise como por exemplo angiogênese e maior suprimento de oxigênio. Então podemos vir com um medicamento interrompendo essas proteínas oncogênicas e fazendo com que as enzimas metabólicas exerçam seu papel normal, não dando o suprimento necessário para o tumor, o que elimina o metabolismo tumoral.