Aula II e III_ - Neoplasia __

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Anna Karynna A. A. Rocha
Neoplasias
Carcinogênese é um processo de múltiplas etapas resultante
do acúmulo de múltiplas alterações genéticas que
coletivamente dão origem ao fenótipo transformado
CARCINOGÊNESE 
Neoplasias
CARCINOGÊNESE: 
A BASE MOLECULAR DO CÂNCER
Câncer é uma doença causada por
mutações que alteram a função de um
subconjunto finito de 20 mil genes humanos
Genes do câncer ou 
genes associados ao 
câncer
Carcinogênese
Genes do câncer são genes que são
recorrentemente afetados por aberrações genéticas
Carcinogênese
Genes do câncer são genes que são
recorrentemente afetados por aberrações genéticas
Carcinogênese
Genes do câncer são genes que são
recorrentemente afetados por aberrações genéticas
De onde vem as mutações que originam os genes do câncer?
Carcinogênese
- Genes do câncer são inúmeros
- São divididos por categorias funcionais
Oncogenes
Genes supressores de tumor
Genes que regulam a apoptose
Carcinogênese
Oncogenes
- Induzem um fenótipo transformado quando expresso em células
- São versões mutadas ou superexpressas de genes celulares normais, os quais são chamados de 
proto-oncogenes
- Codifica fatores de transcrição, proteínas reguladoras do crescimento ou proteínas envolvidas na 
sobrevivência celular
Carcinogênese
Genes supressores de tumor
- Impedem o crescimento descontrolado
- Quando sofrem mutação ou se perdem de uma célula, permitem o desenvolvimento de fenótipo 
transformado
Carcinogênese
Genes que regulam a apoptose
- Aumento da sobrevivência celular
- Genes estão superexpressos nas células cancerosas
Neoplasias
CARCINOGÊNESE: 
UM PROCESSO DE MÚLTIPLAS ETAPAS
Características do câncer
Carcinogênese
- Depois de iniciados, os cânceres continuam a sofrer seleção
darwiniana;
- Neoplasias malignas têm vários atributos fenotípicos, como
crescimento excessivo, invasividade local e capacidade de formar
metástases distantes;
- Depois de um tempo, tumores se tornam mais agressivos e adquirem
maior potencial maligno (progressão tumoral)
Carcinogênese
Até mesmo o mais maligno dos tumores tem origem monoclonal, no
momento em que se torna clinicamente evidente que as células que o
constituem podem ser extremamente heterogêneas.
Neoplasias
Quais são as propriedades características do câncer?
(1)Autossuficiência nos sinais de crescimento;
(2)Ausência de resposta aos sinais inibidores de crescimento que controlam as proliferações
celulares não neoplásicas, como a hiperplasia
(3)Evasão da morte celular, permitindo que as células cancerosas sobrevivam sob condições
que induzem apoptose em células normais;
(4)Potencial replicativo ilimitado tornando, portanto, as células cancerosas imortais;
(5)Desenvolvimento da angiogênese para sustentar o crescimento das células cancerosas;
(6)Capacidade de invadir tecidos locais e disseminar-se para locais distantes;
(7)Reprogramação das vias metabólicas — especificamente, uma alteração para a glicólise
aeróbica, mesmo quando há abundante oxigênio
(8)Capacidade de escapar do sistema imune
Etapas da Carcinogênese
(1)Autossuficiência nos sinais de crescimento;
Os oncogenes levam a um crescimento anormal
Vamos ver como é o crescimento normal?
1. Ligação de um fator de crescimento ao seu
receptor específico na membrana celular.
2. Ativação transitória e limitada do receptor do fator
de crescimento, que por sua vez ativa várias
proteínas transdutoras de sinal no folheto interno
da membrana plasmática.
3. Transmissão do sinal transduzido através do
citosol para o núcleo por meio de segundos
mensageiros ou de uma cascata de moléculas de
transdução de sinal.
4. Indução e ativação de fatores reguladores
nucleares que iniciam e regulam a transcrição do
DNA.
5. Entrada e progressão da célula em um ciclo
celular, acabando por resultar em divisão celular.
Etapas da Carcinogênese
* Relacionado ao ganho de função função que converte o proto-oncogenes em oncogenes
I - Produção dos próprios fatores de crescimento (ação autócrina); (Ex. muitos glioblastomas
secretam fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF) e expressam o receptor PDGF, e
muitos sarcomas produzem tanto o fator de transformação de crescimento a (TGF-a) como o seu
receptor)
II - Ativação dos receptores de fatores de crescimento sem ligação desses fatores (mutação ou
aumento da expressão); (Ex. do fator de crescimento epidérmico (EGF). ERBB1, o receptor EGF, é
superexpresso em 80% dos carcinomas de células escamosas do pulmão)
III - Descontrole da sinalização após ativação dos receptores de crescimento (também por mutação
ou aumento de expressão). (Ex. RAS é o proto-oncogene mutado com mais frequência nos
tumores humanos)
(1)Autossuficiência nos sinais de crescimento;
Nas células cancerosas....
Etapas da Carcinogênese
(1)Autossuficiência nos sinais de crescimento;
RAS é o oncogene mutado mais comum em tumores humanos
RECEPTORES DE FATORES DE CRESCIMENTO
SINALIZAÇÃO ATIVADA PELA LIGAÇÃO ENTRE
FATORES DE CRESCIMENTO E SEUS RECEPTORES -
> ATIVA O RAS
QUANDO O RAS ESTÁ MUTADO OU
SUPEREXPRESSO, NÃO PRECISA MAIS DA
SINALIZAÇÃO ANTERIOR E A SINALIZAÇÃO
POSTERIOR FICA SEMPRE ATIVADA
Aproximadamente 30% de todos os tumores humanos contêm versões
mutadas do gene RAS e a frequência é até maior em alguns cânceres
específicos (p. ex., adenocarcinomas de pâncreas e cólon).
Etapas da Carcinogênese
(1)Autossuficiência nos sinais de crescimento;
RAS é o oncogene mutado mais comum em tumores humanos
Aproximadamente 30% de todos os tumores humanos contêm versões
mutadas do gene RAS e a frequência é até maior em alguns cânceres
específicos (p. ex., adenocarcinomas de pâncreas e cólon).
A consequência final da sinalização
através das oncoproteínas, como RAS,
é inadequada e continua a estimulação
de fatores de transcrição nucleares
que impulsionam a expressão dos
genes promotores do crescimento.
Etapas da Carcinogênese
(2) Ausência de resposta aos sinais inibidores de crescimento
Enquanto os genes codificam proteínas que promovem o crescimento
celular, os produtos dos genes supressores de tumor aplicam freios à
proliferação celular.
Torna as células refratárias à
inibição de crescimento e simula
os efeitos promotores de
crescimento dos oncogenes
RELEMBRANDO.....
O câncer é uma doença causada por mutações que alteram a função
de um subconjunto finito de 20 mil genes humanos
RELEMBRANDO.....
O câncer é uma doença causada por mutações que alteram a função
de um subconjunto finito de 20 mil genes humanos
Etapas da Carcinogênese
(2) Ausência de resposta aos sinais inibidores de crescimento
Gene do retinoblastoma (RB): primeiro gene supressor de
tumor a ser descoberto
Embora a perda de genes RB normais tenha sido descoberta inicialmente em
retinoblastomas, a perda desse gene é uma característica bastante comum de vários
tumores, incluindo câncer de mama, câncer de pulmão de células pequenas e câncer
de bexiga
Etapas da Carcinogênese
(2) Ausência de resposta aos sinais inibidores de crescimento
RB é um gene regulador negativo-chave do ciclo celular, ou seja, 
aplica um “freio” à proliferação celular
Sofre mutação perdendo a função, na carcinogênese
Célula irá se proliferar 
continuamente, sem o freio
Etapas da Carcinogênese
(2) Ausência de resposta aos sinais inibidores de crescimento
O gene supressor de tumor codificador de p53, TP53, é um
dos genes mutados com mais frequência em cânceres
humanos
Qual a função do p53?
Quando há um estresse ele interrompe a atividade celular por três mecanismos.
Interrupção da ativação do ciclo celular temporário (denominada quiescência)
Indução da parada do ciclo celular permanente (denominada senescência)
Deflagrando a morte celular programada (denominada apoptose)
Etapas da Carcinogênese
(2) Ausência de resposta aos sinais inibidores de crescimento
p53, TP53
Etapas da Carcinogênese
p53, TP53
Mais de 70% dos
canceres apresentam
defeito neste gene
Etapas da Carcinogênese(3) Evasão da morte celular
- As células tumorais
frenquentemente apresentam
mutações em genes que regulam a
apoptose
- A evasão da apoptose ocorre por
meio de mutações que desativam
componentes da via intrinseca
Etapas da Carcinogênese
(3) Evasão da morte celular
Quais são os componentes da apoptose 
alterados?
Perda da função de TP53
Superexpressão de membros antiapoptoticos da família 
BCL2
Etapas da Carcinogênese
Evasão da morte celular (apotose)
https://youtu.be/8VSgOeJy4dQ
Etapas da Carcinogênese
(3) Evasão da morte celular
Perda da função de TP53:
- Amplificação de MDM2 (inibe p53)
- Evita a resposta de BH3-only
- Não haverá cascata apoptotica
Superexpressão de membros
antiapoptoticos da família BCL2:
- Não haverá apoptose
Etapas da Carcinogênese
(4) Potencial replicativo ilimitado
- A maior parte das células humanas normais tem a capacidade de 60-70 duplicações
- Em seguida, as células perdem a capacidade de se dividir e entram em senescência.
- Esse fenômeno é atribuído ao encurtamento progressivo dos telômeros nas extremidades dos cromossomos
- Os telômeros curtos parecem ser reconhecidos pelo maquinário de reparo do DNA como rupturas na dupla
fita do DNA, levando à interrupção do ciclo celular e à senescência, mediadas por TP53 e RB.
Nas células mutadas, a via não
homóloga que une as extremidades é
ativada numa tentativa que é um último
recurso para salvar a célula, unindo as
pontas encurtadas de dois
cromossomos
Esse sistema de reparo ativado de
maneira inadequada resulta em
cromossomos dicêntricos que são
postos de lado na anáfase, resultando
em novas quebras na dupla fita do
DNA.
Etapas da Carcinogênese
(4) Potencial replicativo ilimitado
A resultante instabilidade genômica produz uma catástrofe mitótica, caracterizada por apoptose maciça.
Se, durante a crise, uma célula conseguir reativar a
telomerase, cessam os ciclos de ponte-fusão-quebra, e a
célula é capaz de evitar a morte.
Durante esse período de instabilidade
genômica que precede a ativação da
telomerase, podem se acumular
numerosas mutações, auxiliando a
célula a marchar em direção à
malignidade.
Etapas da Carcinogênese
(5) Desenvolvimento da angiogênese
Os tumores não pode aumentar além de 1-2 mm, a não ser que estejam vascularizados
Os tumores necessitam de entrega de oxigênio e nutrientes
A perfusão supre os nutrientes e o oxigênio necessários
As células endoteliais recém-formadas estimulam o crescimento das células tumorais 
adjacentes pela secreção de fatores de crescimento, como fatores de crescimento 
semelhantes à insulina, PDGF
A angiogênese tumoral é controlada pelo equilíbrio 
entre fatores pró-angiogênicos e inibidores
Etapas da Carcinogênese
(5) Desenvolvimento da angiogênese
A angiogênese tumoral é controlada pelo equilíbrio 
entre fatores pró-angiogênicos e inibidores
Fatores angiogênicos vencem
Indutor:
- fator de crescimento
endotelial (VEGF)
Inibidor:
- trombospondina-1
(TSP-1)
Etapas da Carcinogênese
(5) Desenvolvimento da angiogênese
Hipóxia
Produção de uma variedade
de citocinas pró-
angiogênicas, como o fator
de crescimento endotelial
vascular (VEGF)
Etapas da Carcinogênese
(5) Desenvolvimento da angiogênese
p53
Reprime a VEGF
Perda da função de 
TP53 no tumor
Liberação da VEGF
Etapas da Carcinogênese
(6) Capacidade de invadir tecidos locais
Duas fases:
I - Invasão da MEC
II - disseminação vascular e realojamento das células tumorais
Etapas da Carcinogênese
(6) Capacidade de invadir tecidos locais
I - Invasão da MEC
- Moléculas adjacentes de E-
caderina mantêm as células
juntas
- Inativação mutacional de
genes da E-caderina
Etapas da Carcinogênese
(6) Capacidade de invadir tecidos locais
I - Invasão da MEC
- As células tumorais podem
secretar enzimas proteolíticas
por si mesmas ou induzir as
células estromais (p. ex.,
fibroblastos e células
inflamatórias) a elaborar
proteases.
Etapas da Carcinogênese
(6) Capacidade de invadir tecidos locais
I - Invasão da MEC
- A própria matriz é modificada de
maneira a promover invasão e
metástase
- Clivagem das proteínas da
membrana basal, colágeno IV e
laminina
Etapas da Carcinogênese
(6) Capacidade de invadir tecidos locais
II - Disseminação vascular e realojamento das células tumorais
Metástase (e angiogênese)
https://youtu.be/eSwG5O_kiOQ
Etapas da Carcinogênese
(7) Reprogramação das vias metabólicas
Etapas da Carcinogênese
(7) Reprogramação das vias metabólicas
Etapas da Carcinogênese
(8) Capacidade de escapar do sistema imune
A imunidade antitumoral desenvolve-se quando as células
reconhecem antígenos tumorais e são ativadas.
As células tumorais podem evadir das respostas imunes
por meio da perda da expressão de antígenos ou
moléculas do MHC ou pela produção de ligantes
para receptores inibidores das células T e citocinas
imunossupressoras.
Cancer, How Cancer Starts, How Cancer Spreads, Where and Why, Animation
https://youtu.be/GhfrHjBX5eA
https://youtu.be/HU2sXd5H48Q
Câncer - animação
Agentes carcinogênicos
O dano genético está no âmago da carcinogênese. 
Que agentes extrínsecos podem infligir tal dano?
Agentes carcinogênicos
Três classes de agentes carcinogênicos foram identificadas: 
(1) substâncias químicas, (2) radiação e (3) agentes microbianos
Agentes carcinogênicos químicos
Há mais de 200 anos, um cirurgião de Londres, Sir Percival Pott, atribuiu corretamente o câncer de
pele escrotal dos limpadores de chaminés à exposição crônica à fuligem. Com base nessa observação,
a Corporação de Limpadores de Chaminés Dinamarquesa resolveu que seus membros deviam se
banhar diariamente.
Havia uma substância carcinogênica na queima do carvão
Agentes carcinogênicos químicos
- Os agentes de ação direta não requerem conversão metabólica para se
tornarem carcinogênicos
- São fracos, mas são importantes porque alguns são drogas da
quimioterapia do câncer (p. ex., agentes alquilantes) usadas em regimes
que podem curar certos tipos de câncer (p. ex., linfoma de Hodgkin)
Agentes de Ação Direta
Agentes carcinogênicos químicos
Agentes de Ação Indireta
Refere-se a substâncias químicas que requerem conversão metabólica para um 
carcinógeno final
Hidrocarbonetos cíclicos → Potentes → Presentes em
combustíveis fósseis
Benzo[a]pireno Combustão em alta temperatura de tabaco no fumo de cigarro
Causalidade do câncer de pulmão em fumantes
Gorduras animais durante o processo de grelhar carnes e estão presentes
em carnes e peixes defumados
Agentes carcinogênicos químicos
Agentes de Ação Indireta
Hidrocarbonetos cíclicos → Potentes → Presentes em
combustíveis fósseis
Os produtos ativos em muitos hidrocarbonetos são os epóxidos, que formam
adutos (produtos de vício) com moléculas na célula, principalmente DNA, mas
também com RNA e proteínas.
Agentes carcinogênicos químicos
Agentes de Ação Indireta
As aminas aromáticas e os corantes azo
-naftilamina responsável por uma incidência 50 vezes maior de cânceres de
bexiga em trabalhadores fortemente expostos ao corante anilina e em indústrias de
borracha.
Agentes carcinogênicos químicos
Agentes de Ação Indireta
Aflatoxina B1 → agente de ocorrência natural produzido por algumas cepas de Aspergillus,
um mofo que cresce em grãos e nozes mal armazenados.
Encontrou-se forte correlação entre o nível dietético desse contaminante alimentar e a
incidência de carcinoma hepatocelular em algumas partes da África
Aflatoxina B1 → mutações características no gene TP53
Agentes carcinogênicos químicos
Mecanismos de Ação dos Carcinógenos Químicos
- Todos os carcinógenos diretos e finais contêm
grupos de eletrófilos altamente reativos que
formam adutos químicos com DNA e com
proteínas e RNA
- Os oncogenes mutados e os supressores tumorais
são alvos importantes de carcinógenos químicos
- A carcinogenicidade de algumas substâncias
químicas é aumentada pela subsequente
administração de promoters (p. ex., ésteresde
forbol, hormônios, fenóis, certas drogas) que por si
sós não são tumorigênicos
- Para ser eficaz, a exposição repetida ou sustentada
ao promoter deve se seguir da aplicação da
substância química mutagênica ou iniciador.
Agentes carcinogênicos químicos
Mecanismos de Ação dos Carcinógenos Químicos
- A aplicação de um iniciador causa a ativação mutacional de um oncogene
- A aplicação subsequente de promoters leva à expansão clonal das células iniciadas (mutadas).
- Forçados a proliferar, os clones de células acumulam mutações adicionais, desenvolvendo
eventualmente um tumor maligno.
Agentes carcinogênicos por radiação
- Raios UV da luz solar
- Raios X
- Fissão nuclear
- Radionucleotídeos
As quebras na dupla fita do DNA parecem ser a
forma mais importante de dano ao DNA causado
por radiação
Agentes carcinogênicos por radiação
- Mineiros não protegidos contra elementos radioativos têm incidência 10 vezes maior de 
cânceres de pulmão
- Os sobreviventes das bombas atômicas que caíram em Hiroshima e Nagasaki revelou 
incidência acentuadamente aumentada de leucemia — após um período latente médio de 
cerca de sete anos
- A irradiação terapêutica da cabeça e do pescoço dá origem a cânceres tireóideos papilares 
anos depois
Agentes carcinogênicos por radiação
A radiação UV natural derivada do sol pode causar cânceres de pele
Melanoma Carcinomas de células escamosas
Carcinomas de células basais
Oncogênese Viral e Microbiana
Alguns vírus estão ligados ao câncer humano
Oncogênese Viral e Microbiana
Vírus RNA Oncogênicos
- Vírus linfotrópico de células T humanas (HTLV-1)
- O HTLV-1 está associado à forma de leucemia/linfoma de células T que é endêmica em
certas partes do Japão e da bacia do Caribe
- HTLV-1 possui tropismo para células T CD4+, e esse subgrupo de células T é o principal
alvo para a transformação neoplásica
- Transmissão de células T infectadas por relação sexual, produtos sanguíneos ou
amamentação
- Se desenvolve apenas em cerca de 3-5% das pessoas infectadas após um longo período
de latência de 20-50 anos
Oncogênese Viral e Microbiana
Vírus RNA Oncogênicos
- Contém vários genes, incluindo um chamado
TAX
- Pela interação com vários fatores de
transcrição, como NF-kB, a proteína TAX pode
transativar a expressão dos genes que
codificam citocinas, receptores de citocinas e
moléculas coestimuladora
- Essa expressão genética inadequada leva a
circuitos de sinalização autócrinos e a maior
ativação das cascatas de sinalização pró-
mitogênicas.
- TAX pode reprimir a função de vários genes
supressores de tumor que controlam o ciclo
celular, incluindo CDKN2A/p16 e TP53
-
Patogenia de leucemia/linfoma induzida por células T vírus linfotrópicos de células T humanas
(HTLV-1). O HTLV-1 infecta muitas células T e causa inicialmente proliferação policlonal por
vias autócrinas e parácrinas deflagradas pelo gene TAX. Simultaneamente, o TAXneutraliza os
sinais inibidores do crescimento afetando os genes TP53 e CDKN2A/p16. Finalmente, resulta
leucemia/linfoma de células T monoclonais quando uma célula T proliferante sofre mutações
adicionais.
Oncogênese Viral e Microbiana
Vírus DNA Oncogênicos
Foram identificados vários vírus DNA oncogênicos que causam tumores em animais
- HPV
- Epstein-Barr (EBV)
- Vírus da hepatite B (HBV)
- Herpesvírus do sarcoma de Kaposi (KSHV), também
chamado de herpesvírus 8 humano [HHV-8])
- Poliomavírus chamado vírus das células de Merckel
Oncogênese Viral e Microbiana
Papilomavírus Humano (HPV)
Foram identificadas as pontuações dos tipos geneticamente distintos de HPV
Alguns tipos (p. ex., 1, 2, 4 e 7) causam papilomas
escamosos benignos (verrugas) em humanos
As verrugas genitais têm baixo potencial maligno e
também estão associadas a HPVs de baixo risco,
predominantemente HPV-6 e HPV-11.
Os HPVs de alto risco (p. ex., tipos 16 e 18)
causam vários cânceres, particularmente o
carcinoma de células escamosas da cérvice e
região anogenital
Pelo menos 20% dos cânceres orofaríngeos,
particularmente aqueles que surgem nas tonsilas,
estão associados ao HPV
Oncogênese Viral e Microbiana
Oncogênese Viral e Microbiana
Papilomavírus Humano (HPV)
O potencial oncogênico do HPV está relacionado com os 
produtos de dois genes virais iniciais, E6 e E7
Oncogênese Viral e Microbiana
Papilomavírus Humano (HPV)
Oncogênese Viral e Microbiana
Papilomavírus Humano (HPV)
Oncogênese Viral e Microbiana
Oncogênese Viral e Microbiana
Vírus Epstein-Barr (EBV)
O EBV foi o primeiro vírus ligado a um tumor humano, o linfoma de Burkitt.
Presente em:
- Linfomas de células B em pacientes com imunidade de células T
defeituosa (p. ex., naqueles infectados por HIV)
- Um subgrupo de linfomas de células T
- Carcinomas gástricos
- Linfomas de células NK e, em casos raros, até sarcomas,
principalmente em imunossuprimidos
Oncogênese Viral e Microbiana
- O EBV usa o receptor de complemento CD21 para se
fixar às células B e infectá-la
- As células T destroem as células B infectadas
- Em alguns lugares (países) há uma mutação na célula B
que ativam o oncogene MYC
Oncogênese Viral e Microbiana
Vírus da hepatite B (HBV) e da Hepatite C (HCV)
70-85% dos carcinomas hepatocelulares em todo o mundo se devam a infecção por HBV ou HCV
Oncogênese Viral e Microbiana
Vírus da hepatite B (HBV) e da Hepatite C (HCV)
Os efeitos oncogênicos do HBV e do HCV são multifatoriais,
mas o efeito dominante parece ser a inflamação crônica
imunologicamente mediada com morte de hepatócitos
levando a regeneração e dano genômico
Oncogênese Viral e Microbiana
Helicobacter pylori
A infecção H. pylori é implicada tanto na gênese do adenocarcinoma gástrico
como de linfomas gástricos
Linfoma gástrico
Adenocarcinoma gástrico 
Oncogênese Viral e Microbiana
Helicobacter pylori
- Como na hepatite viral, o meio inflamatório contém numerosos agentes genotóxicos, como as espécies reativas de
oxigênio
- Ocorre em apenas 3% dos pacientes infectados
Adenocarcinoma gástrico 
Oncogênese Viral e Microbiana
Helicobacter pylori
Os linfomas gástricos são originados de células B e, como as células B transformadas crescem em padrão semelhante ao do
tecido linfoide associado à mucosa normal (MALT )
Linfomas gástricos