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Sandy Vanessa Med 08 - UFPE-CAA
Carcinoma de Células Renais
O carcinoma de células renais (o hipernefroma) é uma neoplasia maligna originária do epitélio tubular renal. Ele responde por 90-95% das malignidades renais e o restante fica por conta do carcinoma de células transicionais da pelve renal, sarcoma, linfoma e tumor de Wilms (muito comum na criança).
Epidemiologia
· Acomete principalmente homens, negros, entre 50-70 anos.
· Representa 3% dos cânceres em adultos.
Fatores de risco
· Tabagismo → principal
· Obesidade
· Hipertensão 
· Uso de diuréticos
· Abuso de analgésicos 
· Doença renal preexistente: doença renal policística, rim “em ferradura”, doença renal crônica recorrente de hemodiálise (doença cística adquirida)
· Exposição a solventes (tricloroetileno), asbesto, cádmio
· Síndromes genéticas, como esclerose tuberosa e doença de von Hippel-Lindau
· Infecção pelo HCV
Patologia
Existem 4 subtipos principais do carcinoma de células renais (CCR):
· Carcinoma de células claras (70%) → tumor de mau prognóstico. Desenvolve-se a partir das células epiteliais dos túbulos proximais. 
· Mostra comumente deleção no braço curto do cromossomo 3 (3p-).
· Responde a 90% das metástases.
· É geralmente solitário e possui coloração dourada por conta do rico conteúdo lipídico.
· Carcinoma papilífero (10%) → tumor de prognóstico intermediário. 
· Carcinoma cromofóbico (≤ 5%) → tumor de melhor prognóstico.
· Carcinoma do ducto coletor (< 1%) →muito raaro, porém bastante agressivo.
Síndromes genéticas
· Doença de von Hippel-Lindau (VHL) ou angiomatose cerebelorretiniana familiar → O gene supressor tumoral VHL localiza-se no cromossomo 3 e na forma hereditária do CCR de células claras, um alelo é herdado como gene anormal. O câncer desenvolve-se quando o outro alelo (normal) é alterado por deleção, hipermetilação ou inativação mutacional → 2 alelos mutados → perda de função da proteína supressora tumoral → suprarregulação constitutiva das proteínas HIF intracelulares → aumento subsequente da expressão de alvos gênicos distais, incluindo fator de crescimento do endotélio vascular (VEGF), fato transformador de crescimento (TGF e outros. 
· Isso é observado em quase 100% dos casos hereditários e em > 75% dos casos esporádicos de CCR de células claras.
· Cursa com hemangioblastomas retinianos, cerebelares e espinhais, que podem se associar a hipernefroma, feocromocitoma e cistos benignos em diversos órgãos (rins, pâncreas e epidídimo).
· Câncer renal frequentemente multifocal, com alto risco de recidiva. 
· Esclerose tuberosa → tríade de lesões cutâneas (adenomas sebáceos, máculas hiperppigmentadas) + convulsões + retardo mental.
· Exames de neuroimagem podem acusar a presença de nódulos subependimários calcificados.
· Síndrome de Birt-Hogg-Dubé → tríade de lesões cutâneas (fibrofoliculomas em cabeça e pescoço) + pneumotórax espontâneo (devido a presença de múltiplos cistos pulmonares) + tumores renais, sendo causada por mutações do gene BHD.
· Síndrome de Reed → caracterizada pela presença de leiomiomas cutâneos, uterinos e câncer de células renais, geralmente agressivo e com metastatização precoce. Pode estar associado à mutação da fumarato-hidratase (enzima do ciclo de Krebs).
Patogenia do CCR de células não claras 
· Várias mutações foram associadas ao desenvolvimento dos subtipos de CCR papilífero ou cromófobo, como mutações ativadoras do proto-oncogene MET no cromossomo 7q31.3, mutações do gene Birt-Hogg-Dube no cromosso 17, mutações no gene fumarato hidratase e outras. 
 
Clínica
· A maioria são assintomáticos e descobrem o tumor por achados incidentais em exames de imagem.
Tríade clássica → hematúria + massa palpável + dor no flanco. 
· Só é encontrada em 10% dos casos!!! 
Os pacientes geralmente têm sintomas quando apresentam as síndromes paraneoplásicas e metástases à distância (pulmão, ossos e fígado).
· Hipercalcemia → secreção de proteína relacionada ao paratormônio (PTHrP).
· HAS → renovascular (trombose) ou produção tumoral de renina.
· Anemia
· Eritrocitose
· Síndrome de Stauffer →alteração da função hepática sem metástase. Melhora após a ressecção tumoral. 
Outra complicação que pode ocorrer em 10% dos pacientes é o desenvolvimento de varicocele escrotal, principalmente à esquerda, relacionada a um trombo tumoral. 
Diagnóstico
· Qualquer massa de aspecto sólido deve ser considerada inicialmente como malignidade. 
· O diagnóstico diferencial inclui cistos renais, neoplasias benignas (adenoma, angiomiolipoma, oncocitoma), lesões inflamatórias (ex.: abscesso e pielonefrite) e metástases de outros tumores primários. 
· Raramente os pacientes com suspeita de câncer fazem biópsia, eles já são encaminhados diretamente para a cirurgia, que tem papel diagnóstico e terapêutico. 
Ao diagnóstico, 45% dos pacientes apresentam doença localizada, 25% dos doença avançada e 30% doença metastática, que é geralmente considerada incurável. 
· Principais sítios de metástases → pulmão, ossos e fígado. Metástases para o SNC são comumente associadas a sangramento.
TC → mostra lesão captante de contraste com paredes espessadas e irregulares, septos intratumorais ou massa multiloculada.
RM → muito útil para avaliar a extensão da doença pela veia renal e veia cava inferior (vê bem invasão vascular).
Estadiamento
Iniciais → o estadiamento é realizado através do RX ou TC de tórax + TC de abdome e pelve. Além disso, solicita exame de urina com citologia urinária e a TC urinária só deve ser solicitada caso suspeite de metástase a partir do RX. 
Cintilografia óssea deve ser solicitada em pacientes com sintomas ósseos ou elevação da fosfatase alcalina. 
Imagem de crânio (preferencialmente RM) deve ser solicitada nos pacientes com doença metastática para outros órgãos ou sintomas neurológicos que sugiram envolvimento do SNC.
O melhor exame para avaliar a extensão do tumor para a veia cava é a RM, que deve ser sempre solicitada nos casos suspeitos para melhor planejamento cirúrgico.
	T1
	Tumor até 7cm, confinado ao rim.
	
	T2
	Tumor > 7cm, confinado ao rim.
	
	T2a
	> 7cm e ≤ 10cm.
	 
	T2b
	> 10cm.
	 
	T3
	Invasão de grandes vasos, cápsula, gordura perinéfrica, sem ultrapassar fáscia de Gerota.
	
	T4
	Invade adrenal ou atravessa a fáscia de Gerota.
	
	N1
	Linfonodos acometidos.
	 
	M1
	Doença metastática.
	 
 
É considerada doença localizada: até T3N1M0. Mesmo invasão de grandes vasos é ressecável!
Tratamento
Doença localizada → estágios I, II e III ressecável
· Nesses casos, o tratamento recomendado é a cirurgia curativa, seja por nefrectomia radical ou total. No entanto, em pacientes idosos e com comorbidades que impeçam a cirurgia, pode haver benefícios na utilização de novas técnicas, como a crioterapia e a ablação por radiofrequência.
· O CCR é naturalmente RESISTENTE à quimioterapia convencional e à radioterapia, não havendo nenhum valor em terapias adjuvantes. 
· Na nefrectomia radical ou parcial, a abordagem pode ser pelos flancos, transperitoneal ou transtorácica. Além dessas, a abordagem laparoscópica pode ser utilizada em ambos os casos. 
· Recentemente, foi publicado no New England um estudo indicando que pacientes com doença estágio III haviam se beneficiado do uso adjuvante do Sunitinibe. O estudo evidenciou aumento da sobrevida livre de doença no grupo que recebeu o fármaco (em relação ao placebo), de 5,6 para 6,8 anos, porém à custa de inúmeros efeitos adversos. Dessa forma, ainda não é recomendado o seu uso neste contexto.
Nefrectomia radical → ressecção em bloco do rim e da fáscia de Gerota.
· A adrenal não é retirada, com exceção dos tumores grandes no polo superior do rim ou diante da suspeita de envolvimento da glândula.
· A ressecção dos linfonodos do hilo renal é sempre realizada, porém a linfadenectomia retroperitoneal não é obrigatória, sendo reservada aos pacientes com suspeita de envolvimento desses linfonodos no estadiamento pré-operatório.
· O envolvimento daveia renal ou veia cava inferior não contraindica a cirurgia com intuito curativo. Neste caso, o trombo intravascular também deve ser ressecado.
Nefrectomia parcial → indicada para tumores ≤ 4cm (T1a), pacientes com rim único, disfunção renal ou tumores bilaterais. Nos pacientes com predisposição a tumores multicêntricos (por exemplo, portadores da doença de von Hippel-Lindau) também costumamos poupar tecido renal, evitando a nefrectomia radical.
Doença avançada → estágio IV ou estágio III irressecável
· Até nos pacientes com metástases é indicado ressecção do tumor em um procedimento chamado de nefrectomia citorredutora, pois estudos mostraram uma sobrevida maior em pacientes que tiveram o tumor primário ressecado e, também, esse procedimento ameniza a dor causada pela invasão tumoral local. Esse tratamento deve ser realizado preferencialmente antes do tratamento farmacológico.
· Além disso, a ressecção cirúrgica de metástases, quando em pequeno número, pode aumentar sobrevida e até curar alguns pacientes. Os que mais se beneficiam são os que apresentam tempo de recidiva > 1 ano desde o diagnóstico e metástase única.
· Como a doença é refratária aos quimioterápicos tradicionais, o tratamento classicamente consistia na imunoterapia, com interleucina-2 intravenosa ou interferon alfa subcutâneo. Uma nova forma de tratamento que tem mudado dramaticamente o prognóstico desses pacientes é a terapia alvo-dirigida com inibidores da tirosina-quinase.
· Interleucina-2 → administrada em altas doses (600.00 U/kg de 8/8h durante 5 dias, repetindo após 9-14 dias).
· Devido à toxicidade importante (hipotensão, edema pulmonar, insuficiência renal, disfunção cerebral), deve ser utilizada apenas em pacientes internados, preferencialmente em leito de terapia intensiva durante a infusão. 
· Deve ser evitada em idosos, cardiopatas, pneumopatas e portadores de metástase em SNC.
· Interferon alfa: menor toxicidade, podendo ser usado ambulatorialmente, porém a taxa de resposta é menor do que a do IL-2. 
· Principais efeitos adversos → febre, calafrios, mialgia, mielossupressão e disfunção hepática. 
· Sorafenibe e sunitinibe → inibidores da tirose-quinase que bloqueiam os receptores VEGF e PDGF.
· PRIMEIRA LINHA DE TRATAMENTO ATUAL
· Principais efeitos adversos → diarreia, rash cutâneo, hipertensão arterial, depressão da função cardíaca e sangramentos. Por esta última razão é questionada a segurança de seu uso em portadores de metástases cerebrais não ressecadas ou irradiadas, pelo risco potencial de sangramento. 
· Outras opções de tratamento são o tensirolimo e o everolimo (inibidores seletivos da mTOR, uma proteína que atua no processo de crescimento e divisão celular), além do bevacizumabe (anticorpo bloqueador do VEGF).
· Recentemente, alguns novos imunoterápicos, como pembrolizu-mabe, nivolumabe (anti-PD-1), avelumabe (anti-PD-L1) e ipilimumabe (anti-CTLA4) também mostraram benefício nesses pacientes.
A radioterapia paliativa pode ser tentada para alívio dos sintomas relacionados às metástases ósseas e cerebrais, porém nem sempre observamos resposta. A lesão óssea é a que responde melhor.
Prognóstico
O CCR é muito imprevisível, incluindo relatos de regressão ESPONTÂNEA. No entanto, pode-se extrair um determinado comportamento de acordo com o estágio.
· Estágio I: > 90%
· Estágio II: 85% 
· Estágio III: 20 a 60%· 
· Estágio IV: 5 a 10%
Os 5 fatores de pior prognóstico na doença metastática são
· Ausência de nefrectomia prévia (paciente já abre o quadro com doença metastática)
· Escore de performance de Karnofsky < 80
· Anemia
· Hipercalcemia 
· Elevação de LDH
Os pacientes que apresentam ≥ 3 têm sobrevida média de apenas 5 meses, contra 30 meses dos pacientes sem nenhum fator.
Câncer de Bexiga
Epidemiologia
· É uma das neoplasias mais frequentes do trato urinário, sendo mais comum em homens (principalmente idosos e brancos) do que nas mulheres. 
· Para o triênio de 2020-2022, o risco estimado é de 7,23 casos novos/100 mil homens e 2,80/100 mil mulheres.
· Em 2017, ocorreu 3.021 óbitos por câncer de bexiga em homens → 2,99/100 mil
· Em 2017, ocorreu 1.334 óbitos por câncer de bexiga em mulheres → 1,29/100 mil
· No Brasil, ocupa a 7ª posição para os homens.
· No mundo, o câncer de bexiga é o 6º mais frequente nos homens, com um risco estimado e 11/100 mil homens. Já nas mulheres, ele ocupa a 17ª posição e o risco estimado é de 3,3/100 mil mulheres.
· As maiores incidências para ambos os sexos ocorreram na Europa, Europa Ocidental e América do Norte. 
	 
	Homens
	Mulheres
	Incidência 2020-2022
	7,23/100 mil
	2,80/100 mil
	Mortalidade em 2017
	2,99/100 mil
	1,29/100 mil
	Incidência Brasil
	7ª colocação
	 
	Incidência mundo
	6ª colocação
	17ª colocação
 Homens x Mulheres
Fatores de risco
· Tabagismo → é o principal fator de risco e está associado à doença em 50-70% dos casos. Outros fatores:
· Exposição a diversos compostos químicos, como aminas aromáticas, azocorantes, benzeno, agrotóxico, petróleo e outros → indústria têxtil, couro, borracha, petrolífera. ↑
· Genética → mutação do gene p53 (supressor tumoral) e do gene do retinoblastoma.
· Ações predisponentes → radioterapia prévia (4x), uso de ciclofosfamida (6-13 anos) e irritação crônica vesical. 
Patologia
95% dos casos são do tipo histológico carcinoma de células transicionais, o qual tem caráter multifocal, recorrência elevada e alta propensão a evoluir para estágios mais agressivos. Ele é dividido em 3 categorias:
· Superficial (75%)
· Invasor da camada muscular (20%)
· Metastático (5%)
	Divisão por local de acometimento
	Superficial (75%)
	Invasor da camada muscular (20%)
	Metastático (5%)
	Divisão por graus de diferenciação histológica
	Grau 1: altamente diferenciados
 
	Grau 2: diferenciação intermediária
 
	Grau 3: anaplásicos
	Divisão morfológica
	Papilar (massa exofítica) *
	Plano
	 
* Papilar de baixo grau (carcinoma urotelial) → forma + comum, altamente friável e com maior tendência a sangramento. No entanto, raramente progride para formas + invasivas.
O carcinoma in situ de alto grau é a forma + precursora da invasão da camada muscular.
Outros tipos menos comuns:
· Carcinoma de células escamosas (3%) 
· Adenocarcinoma (2%)
· Tumor de pequenas células (1%)
Clínica
O quadro clínico mais comum é expresso por hematúria, que ocorre em 70-95% dos pacientes. O 2º sintoma mais comum são os sintomas irritativos vesicais, como disúria, polaciúria e urgência urinária.
· Fases mais tardias da doença → podem surgir massas pélvicas e perda de peso.
Diagnóstico
Toda hematúria em > 40 anos faz a citologia urinária, uro-TC e cistoscopia para investigação de câncer urotelial.
A TC e RM podem auxiliar no estadiamento tumoral.
Indicação de cistoscopia no quadro do topo
No entanto, o primeiro exame de imagem a ser solicitado é a USG → é possível enxergar as vegetações. 
Estadiamento
A cistoscopia com BIÓPSIA é o exame básico para o diagnóstico e estadiamento. 
· Mapear a localização da lesão 
· Número de lesões
· Padrão de crescimento (sólido x papilar)
· Ressecar os tumores visíveis.
Deve-se sempre obter uma amostra do músculo subjacente ao tumor a fim de avaliar a profundidade da invasão.
Os principais exames para complementar o estadiamento são TC de tórax, abdome e pelve nos pacientes com invasão da camada muscular da bexiga (T ≥ 2). 
· PS: o T2 significa doença invasiva.
· Cintilografia óssea só em casos selecionados quando há suspeita de metástases ósseas.
· Urografia excretora, urografia por TC (exame de escolha) ou urografia por RM deve ser solicitada a fim de identificar tumores sincrônicos em pelve renal e ureteres
	T1
	Tumor invade tecido conjuntivo subepitelial (lâmina própria ou córion).
	T2
	Tumor invade camada muscular.
	T2a
	Invasão do músculo superficial (camada interna).
	T2b
	Invasão do músculo profundo (camada externa).
	T3
	Tumor invade tecido perivesical.
	T4
	Tumor invade estruturas locais.
	N1
	Linfonodos acometidos.
	M1
	Doença metastática.
 
Tratamento
A primeira coisa é saber se o tumorinvade a camada muscular e/ou linfonodos. 
Doença superficial → até T1 N0 MO
· O tumor de bexiga é bastante recidivante, então é preciso ter cuidado!
· Tratamento padrão→ ressecção tumoral endoscópica completa + terapia intravesical adjuvante (dependerá da classificação de risco) + seguimento com cistoscopia e citologia urinária a cada 3 meses no 1º ano (50% dos pacientes apresentarão recidiva, potencialmente curável).
· Baixo risco → mitomicina C, epirrubicina ou gentacitabina até 24h após a RTU.
· Risco intermediário e alto → BCG (Bacilo de Calmette-Guérin) iniciado cerca de 3 a 4 semanas após a RTU, sendo administrado semanalmente durante seis semanas + manutenção com doses periódicas durante 1-3 anos. Aqueles com doença persistente ou recorrência geralmente são submetidos a novo curso de terapia intravesical. Os pacientes com recidiva menos de 6 meses após o início da BCG e os refratários a 2 cursos de BCG são candidatos à cistectomia radical.
· A toxicidade da BCG inclui disúria, hematúria, polaciúria e raramente desenvolvimento de tuberculose sistêmica. 
· Em casos de intolerância a BCG pode usar→ mitomicina C, gencitabina e docetaxel.
Doença invasiva → a partir de T2
· Assim que o tumor atinge a camada muscular, o tratamento deve ser radical, pois ele se espalha com muita facilidade (QT + cirurgia + QT). 
· Cistectomia radical e linfadenectomia pélvica (tirar no mínimo 10 linfonodos)
· Homens → retira a próstata, vesícula seminal e uretra proximal também. 
· Mulher → retiram-se uretra, útero, tubas uterinas, ovários e parede anterior da vagina. 
· Complicações → infecções urinárias recorrentes, acidose hiperclorêmica (era mais comum na recanalização da urina pela ureterossigmoidostomia), cristais de oxalato, incontinência e impotência.
· QT neoadjuvante e adjuvante: esquema M-VAC (Metotrexato, Vimblastina, Doxorrubicina* e Cisplatina) OU esquema CG (cisplatina + gencitabina) a cada 4 semanas, num total de 3 ciclos antes da cirurgia e 3 ciclos depois da cirurgia.
· Contraindicações para a cirurgia → insuficiência renal, inabilidade de autocateterização, tumor exofítico ou CIS na uretra (impossibilidade de anastomose). Quando não é possível a anastomose com a uretra, ela é feita à pele e dizemos se tratar de uma "neobexiga" heterotópica.
· Pacientes não candidatos à cirurgia → para os portadores de câncer de bexiga invasivo que não apresentam condições clínicas para cirurgia ou que recusam o procedimento, recomenda-se cistoscopia com ressecção do maior volume tumoral possível, seguido por radioterapia e quimioterapia concomitantes.
🤔 Como reconstruir o trato urinário sem a bexiga?
· 1ª forma → lançar a urina diretamente do ureter para uma alça de intestino delgado que é então anastomosada à superfície cutânea. Não há criação de um reservatório e a urina é coletada por uma ostomia. O problema é que o procedimento passava a gerar um grande desconforto para o paciente que deveria esvaziar o conteúdo da ostomia continuamente ao longo do dia.
· 2ª forma → Para resolver esse problema, foi criada uma técnica em que se constrói um reservatório para a urina, tentando reproduzir a mesma função que tem uma bexiga. Inicialmente, escolhemos um segmento de delgado de 40 a 45 cm. Este segmento é aberto ("detubulizado") e tem as suas bordas coladas, formando um "W" (ver FIGURA 6 a seguir). O ureter é anastomosado em seguida ao segmento intestinal que, por sua vez, é anastomosado à uretra, criando assim uma "neobexiga" ortotópica.
Doença metastática → M1
· Mesmo nessa fase ainda é possível obter a remissão completa com a QT associada ou não à ressecção cirúrgica de doença residual (esta apenas quando houver um sítio de metástase e sua completa ressecção for possível).
· QT: esquemas M-VAC e CG. 
· Devido aos efeitos adversos do primeiro (anemia, trombocitopenia, neutropenia febril, mucosite e fadiga), os pacientes toleram melhor o segundo regime de drogas. 
· Nos pacientes com insuficiência renal, a cisplatina do CG deve ser substituída pela carboplatina.
· Recentemente, foram aprovados nos EUA os imunoterápicos atezolizumab (anticorpo anti-PD-L1) e pembrolizumabe (anti-PD-1) como tratamento de segunda linha.
Prognóstico e acompanhamento
A sobrevida em 5 anos varia de acordo com o estadiamento ao diagnóstico:
· Estágios 0 e I → 90%
· Estágio II → 70%
· Estágio III → 35-50%
· Estágio IV → 10-20%
Os pacientes devem ser orientados a parar de fumar. 
Cistoscopia → a cada 3-6 meses nos primeiras 4 anos após o diagnóstico, e depois anualmente (para os pacientes submetidos a cistectomia parcial ou não operados).
Citologia urinária a cada 3-6 meses.
TC de abdome e pelve + RX de tórax nos pacientes com doença invasiva ressecada (a periodicidade varia de acordo com a referência).
Câncer de Próstata
O câncer de próstata é uma neoplasia multifocal, heterógena em seus aspectos morfológicos e no funcionamento molecular respectivo a cada diferente foco de tumor contido na glândula. 
Epidemiologia
· No Brasil, é o câncer mais incidente nos homens, quando não é considerado os tumores de pele não melanoma. No mundo, ocupa a 2ª colocação, perdendo apenas para o câncer de pulmão.
· Estima-se um risco estimado de 62,95 casos novos a cada 100.000 homens no Brasil, para o triênio de 2020-2022.
· Ocorreram, em 2017, 15.391 óbitos de câncer de próstata → 15,25/100 mil homens. 
· Tem uma letalidade bem inferior à maioria dos outros cânceres, pois são tumores + indolentes e sua incidência é maior em homens idosos, geralmente portadores de outras comorbidades que causam sua morte antes do câncer. 
	 
	Homens
	Incidência 2020-2022
	62,95/100 mil
	Mortalidade em 2017
	15,25/100 mil
	Incidência Brasil
	1ª colocação
	Incidência mundo
	1ª colocação
Fatores de risco
· Idade (> 50): é o principal fator de risco e sua incidência aumenta significativamente a partir dos 50 anos. 
· História familiar
· Fatores genéticos hereditários
· Etnia negra: incidência 2x maior do que em brancos.
· Sobrepeso e obesos (incluindo fatores dietéticos com dieta gordurosa e de carnes vermelhas defumadas).
· Exposição a aminas aromáticas, arsênio e produtos de petróleo. 
Etiologia
Com o passar dos anos e as múltiplas divisões celulares, pode haver perda dos genes supressores tumorais (p53, Rb e p21) e ativação de oncogenes, aumentando o potencial para o câncer. 
Indivíduos portadores de mutações do gene BRCA2 têm mais chance de desenvolver câncer de próstata e, nesses casos, a doença costuma aparecer < 50 anos. 
A inflamação tem sido estudada em relação à gênese do câncer, pois grande parte das neoplasias crescem ao redor da área de atrofia inflamatória proliferativa (PIA). O passo inicial para isso ocorrer seria a hipermetilação do gebe GSTP1, responsável por detoxificar substancias carcinógenas. 
Patologia
+ de 95% dos tumores são adenocarcinomas, geralmente multifocais e se desenvolvem na zona periférica. 
Outros subtipos:
· Carcinoma de células escamosas
· Carcinoma de células transicionais 
· Carcinossarcomas
· Tumores neuroendócrinos
A lesão pré-maligna do câncer de próstata é chamada de Neoplasia Intraepitelial Prostática (NIP).
Escore de Gleason
· O grau histológico é dado pelo escore de Gleason, o qual varia de 2 (bem diferenciado) a 10 (indiferenciado).
· O escore é realizado através da histologia do tumor.
· A biópsia da próstata divide o tumor em 5 GRAUS:
1. Glândulas uniformes e pequenas com mínimas alterações nucleares, bem diferenciada.
2. Glândulas de tamanho médio, ainda separadas por estroma.
3. Variação importante do tamanho e da organização das glândulas com infiltração do estroma e tecidos vizinhos.
4. Presença importante de células atípicas com grande infiltração de tecidos vizinhos.
5. Folhas de células cancerosas indiferenciadas.
Em seguida, identifica as duas formas histológicas MAIS comuns da peça e as somam, formando o escore de Gleason. Portanto, esse escore vai de 2 a 10, sendo > 7 um tumor de alto risco.
Além disso, mais recentemente, o Gleason tem sido agrupado em 5 grade groups. De acordo comessa classificação, você também pode perceber que um Gleason 7 (4 + 3) é pior que um Gleason 7 (3 + 4), por exemplo, já que no primeiro caso a forma histológica mais comum da peça é o Gleason 4 (e em segundo lugar o Gleason 3), enquanto no último caso a relação é invertida.
Clínica
A maioria são assintomáticos, principalmente quando o tumor surge na zona periférica da próstata. 
Em estágios avançados provoca sintomas obstrutivos e irritativos. 
· Pode ocorrer hematúria, hematospermia por invasão vesical/uretral e edema de MMII por compressão de linfonodos pélvicos. 
As metástases geralmente são ósseas (normalmente lesões blásticas), principalmente dos adenocarcinomas. Raramente as metástases se direcionam para vísceras. 
· 90% dos pacientes que morrem com CA de próstata tem metástases vertebrais. 
Rastreio
O INCA não indica rastreio, assim como a maioria das sociedades. Não há “consenso” devido aos riscos x benefícios. Todavia, os exames utilizados para rastreio são PSA e toque retal.
· PSA → proteína produzia pela próstata. Níveis alterados podem indicar alterações na próstata (foi considerado o limite superior de 4,0). 
· Alta taxa de falsos-positivos (o que gera sobrediagnóstico e sobretratamento) e quando está alterado o paciente é encaminhado para investigação diagnóstica com realização de biópsia guiada por USG e/ou RM. 
· A biópsia pode culminar em hematúria e infecção, além de danos psicológicos.
· Toque retal → avalia o tamanho, volume, textura e o formato da próstata → endurecido, nodular e irregular.
· Ambos os exames podem sofrer alterações na presença de doenças benignas, como infecção do trato urinário, hipertrofia prostática benigna e prostatite.
🤔 Caso o PSA resulte em valores entre 2,5 e 4 é utilizado o refinamento de PSA para decidir, especialmente a velocidade do crescimento. Nesse caso, a biópsia ficaria indicada se a velocidade fosse superior a 0,5-0,75 ng/ml/ano. Mas existe uma exceção a esta regra: em pacientes mais jovens (< 60 anos), esta faixa de PSA já poderia ser indicação de biópsia, mesmo sem usar os refinamentos do PSA.
É importante uma conversa médico-paciente sobre os riscos e benefícios desse rastreamento, pois o tratamento pode levar a disfunção sexual erétil, incontinência urinária, retite actínica e um grande impacto psicológico. 
· NÃO É RECOMENDADO O RASTREAMENTO do câncer de próstata e, caso o homem deseje realizar esses exames, essa prática deve ser uma decisão compartilhada.
A biópsia é realizada por agulha guiada por USG transretal. É um procedimento ambulatorial, com anestesia local. A abordagem-padrão consiste em coleta de todas as áreas da próstata em um padrão de grade (segunda imagem), sendo empregado, pela maioria dos urologistas, uma técnica de amostras de 6 a 12 regiões
Estadiamento
Os principais exames utilizados são cintilografia óssea, para detectar a presença de metástases ósseas, e TC/RM pélvica à procura de linfadenopatia pélvica e retroperitoneal. As indicações para realizar os exames de imagem são:
· Gleason ≥ 8 
· PSA > 10
· Extensão prostática no TR ou na USG transretal
· Outros indícios clínico-laboratoriais sugestivos de disseminação metastática (ex.: dor óssea).
	T1
	Tumor não palpável
	T2
	Tumor palpável confinado à próstata.
	T2a
	Até a metade de um lobo
	T2b
	Mais da metade de um lobo
	T2c
	Ambos os lobos.
	T3
	Tumor com extensão extracapsular (ex.: vesícula seminal).
	T4
	Invasão de estruturas adjacentes (exceto vesícula seminal).
	N1
	Linfonodos acometidos.
	M1
	Doença metastática.
Prognóstico
Depende principalmente do escore de Gleason, níveis de PSA após a prostatectomia, acometimento linfonodal e a presença de metástases ósseas.
Tratamento
Doença localizada → A primeira ação a ser tomada é definir o tratamento a partir do risco do tumor:
Risco baixo → PSA < 10, Gleason < 6, T ≤ 2a
· Opção 1 → prostatectomia radical 
· A técnica pode ser perineal, retropúbica e laparoscópica. Consiste na remoção completa da próstata e das glândulas seminais.
· Recomendada em pacientes com expectativa de vida > 10 anos.
· Principais efeitos adversos → impotência sexual e incontinência urinária.
· Opção 2 → radioterapia 
· É a mais utilizada, sendo a braquiterapia uma opção com menos efeitos adversos para pacientes sem invasão capsular. 
· Tratamento dividido entre 25-30 sessões.
· Principais efeitos adversos → complicações intestinais (diarreia e proctite), estenose de uretra e impotência (+ tardia ao tratamento).
· Opção 3 → vigilância ativa
· Recomendada em casos de tumores de bom prognóstico ou em pacientes com comorbidades.
· Dosagem seriada do PSA e toque retal, associadas a biópsias prostáticas anuais.
Risco intermediário → PSA 10-20, Gleason 7, T 2b-2c
· RT + hormonioterapia (6 meses) OU prostatectomia radical.
Risco alto → PSA > 20, Gleason 8-10, T3-4
· Opção 1 → RT + hormonioterapia (4 meses neoadjuvante + 3 anos adjuvante) 
· Opção 2 → prostatectomia radical
· Particularmente nos pacientes com doença localmente avançada (T3/T4), a RT parece uma opção de tratamento superior à cirurgia. Isso se deve às baixas taxas de cura e a maior risco de complicações, em decorrência da extensão da cirurgia
Controle de tto
· Realizado pela dosagem do PSA após a prostatectomia radical. Espera-se que ele fique indetectável dentro de 4-6 semanas. O PSA deve ser solicitado em 6 semanas após a cirurgia e depois de 6-6 meses durante 2 anos. 
· Se o PSA permanecer detectável, devemos pensar em doença persistente. 
· Considera-se como falha do tratamento um valor acima de 0,2 a 0,4 ng/ml repetido em 3 exames com o intervalo mínimo de 15 dias entre eles. Ou seja, se o PSA permanece em valores mínimos e volta a subir, podemos dizer que ocorreu uma "recidiva bioquímica" da doença.
· Para a RT, como há uma continuação da produção de PSA, o controle do tratamento é diferente. Alguns autores sugerem o ponto de corte do PSA < 1, valores que não aumentam ou biópsia negativa 2 anos após o tratamento. Outros autores utilizam o "critério de Phoenix", que considera o aumento do PSA mais de 2 ng/ml acima do "nadir" como critério de recidiva bioquímica da doença. Por exemplo, se após a RT o PSA mais baixo observado foi de 1 ng/ml, este é o nadir do PSA; assim consideramos "recidiva bioquímica" qualquer exame subsequente acima de 3 ng/ml.
· Quase 50% dos homens tratados com prostatectomia ou RT apresentarão RECIDIVA da doença e é preciso definir se a persistência é doença local ou metastática. 
· Persistência da doença local: margens cirúrgicas livres de doença, baixo escore de Gleason, longo intervalo entre a cirurgia e a elevação do PSA, tempo elevado para os níveis de PSA dobrarem e PSA baixo (< 1) antes de ser submetido a um 2º tratamento, doença que era curável na época da cirurgia, ausência de metástases aos exames de imagem INDICAM persistência da doença local. 
· Se operou 1º, agora faz RADIOTERAPIA
· Se irradiou 1º, agora faz PROSTATECTOMIA
· Doença metastática → paciente que irradiou ou operou a lesão e continua com níveis ascendentes de PSA e nenhuma metástase detectada → metástases subclínicas. 
· Gleason ≥ 8, tempo de recorrência < 2 anos, duplicação de PSA < 10-12 meses → sugerem evolução mais rápida e necessidade de iniciar precocemente a terapia. 
Doença localmente avançada
· Ultrapassa a cápsula prostática, acomete linfonodos pélvicos, mas não chega a enviar metástases à distância.
· Elas são tratadas como a doença localizada de alto risco.
Doença avançada
· O câncer de próstata se dissemina preferencialmente para os linfonodos regionais e para os ossos. 
· A terapia hormonal, nesses casos, é muito importante. Baseando-se no fato de que as células prostáticas necessitam de testosterona para se multiplicar, a redução dos níveis deste hormônio permitiria uma redução também no crescimento das células neoplásicas → privação androgênica OU castração
· Castração cirúrgica → cirurgia de orquiectomia bilateral → terapia de privação androgênica padrão-ouro. → Os pacientes não aceitam.
· Castração química →: utiliza análogos doGnRH ou antagonista do GnRH.
· Agonistas → drogas aplicadas mensalmente ou trimestralmente, via subcutânea, que estimulam a liberação de LH e FSH. Com a elevação dessas gonadotrofinas tem um feedback negativo sobre a hipófise o que, por sua vez, leva à redução nas suas sínteses → como o LH estimula a síntese de testosterona, agora a hipófise não o produz mais e, assim, a testosterona para de ser produzida.
· Efeito esperado dessas drogas → piora transitória dos sintomas na 1ª semana. Este efeito é chamado de flare. Por isso, se realmente precisarmos utilizar a droga em pacientes com sintomas obstrutivos significativos, dor relacionada ao câncer ou acometimento da medula espinhal, devemos associar uma medicação com efeito antiandrogênico periférico (ciproterona, flutamida, bicalutamida, nilutamida), iniciando cerca de duas semanas antes da primeira aplicação do análogo do GnRH e mantendo durante quatro semanas. A função desses fármacos é "bloquear" os receptores de testosterona, mas não sua síntese.
· Já o antagonista do GnRH (Degarelix) não causa elevação transitória da testosterona como os agonistas do GnRH, além de possuir efeito mais rápido! Contudo, custa mais que os análogos do GnRH, sendo geralmente utilizado em situações selecionadas (ex.: metástase óssea com risco de compressão medular, necessidade de efeito antiandrogênico imediato). Outra vantagem do antagonista do GnRH é a menor incidência de efeitos adversos cardiovasculares.
· Resultado da privação androgênica → REGRESSÃO da doença e melhora dos sintomas em 80 a 90%, retorno do PSA ao normal em 60% e melhora na cintilografia óssea em 25% das vezes. No entanto, não se trata de uma terapia curativa, já que desde o início do tratamento já existem células neoplásicas resistentes.
Tumor resistente a terapia hormonal
· O primeiro sinal de resistência ao tratamento hormonal é o aumento do PSA mesmo com níveis muito baixos ou ausentes de testosterona. Para classificar que o tumor é resistente, devemos verificar se o paciente está mesmo "castrado", cirúrgica ou quimicamente, através de uma dosagem de testosterona sérica < 50 ng/dl. Se a testosterona estiver baixa e o PSA continuar subindo, consideramos que o tumor ficou resistente à terapia hormonal ("tumor independente de androgênio").
Terapia de escolha → docetaxel + prednisona.
· Pode ser utilizado também o cetoconazol, estrógenos e progestágenos, cabazitaxel e mitoxantrona (esses 2 últimos são quimioterápicos).
Novidades no tto:
· A abiraterona, um inibidor oral irreversível do citocromo P-17, inibe a sinalização dependente do receptor de andrógeno, e tem proporcionado ganho de sobrevida mesmo após falha à quimioterapia com docetaxel. O ganho de sobrevida foi de quatro meses em relação aos pacientes que utilizaram placebo. Deve ser usada em conjunto com a prednisona.
· A enzalutamida é um antiandrogênico periférico que aumentou a sobrevida dos pacientes com doença metastática, mesmo aqueles com falha à quimioterapia. 
· O olaparibe é uma droga inibidora da PARP, enzima envolvida no reparo de DNA. 
· Já o sipuleucel-T é uma forma de imunoterapia, elaborada com base na cultura de células mononucleares do paciente junto com fosfatase ácida prostática.
Metástases ósseas
· Terapia utilizada em tumores resistentes à castração e com metástase óssea.
· Analgésicos e corticoides
· Pode utilizar irradiação local ou terapia com estrôncio 89 e samário 153 (elementos que se concentram na metástase óssea). 
· Terapia com alvo em osteoclastos reduz o risco de fraturas ósseas, sendo realizada por bisfosfonatos e o denosumab. 
Exemplos de lesão-alvo:
· Metástases hepáticas → máximo de 2 medições por órgão.
· Incluir anel hipervascular para medição.
· Metástase óssea, apenas o componente de tecido mole é adequado para medição como lesão alvo. Lesões escleróticas não são adequadas para lesão-alvo.
· Linfonodo mediastinal → eixo curto ≥ 15mm.
· Metástase pulmonar ≥ 10mm.
· Eixo curto do linfonodo inguinal ≥ 15mm.
*os linfonodos podem ser usados como lesões-alvo desde que o diâmetro máximo do eixo curto exceda 15mm.
Qualquer lesão nova significa lesão progressiva

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