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Microbiota intestinal e complicações do diabetes tipo 2


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Microbiota intestinal e complicações do diabetes tipo 2
por Camélia Oana Iatcu , Aimee Steen e Mihai Covasa
Faculdade de Medicina e Ciências Biológicas, Stefan cel Mare Universidade de
Suceava, 720229 Suceava, Romênia
Faculdade de Medicina, "Grigore T. Popa" Universidade de Medicina e Farmácia, 700115
Iasi, Romênia
Departamento de Ciências Médicas Básicas, Faculdade de Medicina Osteopática,
Western University of Health Sciences, Pomona, CA 91766, EUA
Autor a quem a correspondência deve ser endereçada.
Nutrientes 2022, 14(1), 166; https://doi.org/10.3390/nu14010166
Recebido: 7 Dezembro 2021 / Revisado em: 24 de dezembro de 2021 / 
Aceito: 29 de dezembro de 2021 / Publicado em: 30 de dezembro de 2021
(Este artigo pertence à Edição Especial Microbiota Intestinal em Saúde Humana e
Doenças)
 
 1,2 3 1,3,*
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3
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Abstrair
A microbiota intestinal tem sido associada ao surgimento de obesidade, síndrome
metabólica e ao aparecimento de diabetes tipo 2 por meio da diminuição da tolerância à
glicose e resistência à insulina. O diabetes não controlado pode levar a séria
consequências para a saúde, como comprometimento da função renal, cegueira, acidente
vascular cerebral, infarto do miocárdio e amputação de membros inferiores. Apesar de uma
variedade de tratamentos atualmente disponíveis, os casos de diabetes e complicaçõe
resultantes estão aumentando. Uma nova abordagem promissora para o diabetes se
concentra na modulação da microbiota intestinal com probióticos, prebióticos, simbióticos e
transplante microbiano fecal. Diferenças na composição da microbiota intestinal foram
observadas em modelos animais pré-clínicos, bem como em pacientes com diabetes tipo 2
e complicações como nefropatia diabética, retinopatia diabética, neuropatia diabética
doença cerebrovascular, doença cardíaca coronariana e doença arterial periférica em
comparação com controles saudáveis. A gravidade da disbiose da microbiota intestinal fo
associada à gravidade da doença e a restauração com a administração de probiótico em
modelos animais e pacientes humanos foi associada à melhora dos sintomas e progressão
da doença. Caracterizar a disbiose da microbiota intestinal em diferentes doenças e
determinar uma relação causal entre a microbiota intestinal e a doença pode ser benéfico
na formulação de intervenções terapêuticas para o diabetes tipo 2 e complicaçõe
associadas. Nesta revisão, apresentamos os achados mais importantes sobre o papel da
microbiota intestinal no diabetes tipo 2 e complicações crônicas, bem como seu
mecanismos subjacentes.
Palavras-chave: disbiose da microbiota intestinal; complicações do
diabetes; retinopatias; nefropatias; complicações microvasculares; complicações
macrovasculares
1. Introdução
A microbiota intestinal é um ecossistema complexo composto por uma comunidade de
microrganismos que incluem trilhões de bactérias abrangendo pelo menos 1000 espécie
diferentes [1]. A microbiota intestinal é predominantemente composta por bactérias, ma
também contém outros comensais como arqueias, vírus, fungos e protistas [2]. Todos esse
componentes são relevantes e importantes para entender a relação entre a microbiota
intestinal e o hospedeiro.
A disbiose da microbiota intestinal é caracterizada principalmente pela diminuição da
diversidade e abundância de bactérias e fungos, especialmente aqueles associados a
disfunções e diversas patologias [3]. Dentre eles, destacam-se os distúrbio
cardiovasculares, neuronais, imunológicos e metabólicos [4], por influência do metabolismo
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dos ácidos biliares, do estado inflamatório, da resistência à insulina e da secreção de
incretinas. Isso pode levar ao surgimento da obesidade [5], da síndrome metabólica e ao
aparecimento do diabetes tipo 2 [6,7] através da diminuição da tolerância à glicose e
resistência à insulina [8]. A microbiota intestinal é um importante ator na inflamação
sistêmica crônica secundária à endotoxemia causada pela liberação de endotoxinas apó
morte bacteriana [9]. Embora a ligação entre a microbiota intestinal e o início e a
progressão do diabetes ainda esteja sob investigação, vários estudos até o momento se
concentraram na fisiopatologia do diabetes, com poucos deles investigando o papel da
microbiota intestinal nas complicações do diabetes. Esta revisão resume os achados mai
importantes sobre o papel da microbiota intestinal no diabetes tipo 2 e descreve seu pape
nas vias potenciais que levam às complicações crônicas do diabetes. A modulação da
microbiota intestinal através do uso de prebióticos, probióticos, simbióticos e transplante de
microbiota fecal para restaurar déficits metabólicos associados a essas patologias também
é discutida.
2. Microbiota intestinal, diabetes tipo 2 e suas complicações
O diabetes tipo 2, assim como as doenças cardiovasculares, o câncer e as doença
respiratórias crônicas, é considerado uma doença crônica e não transmissível responsáve
por 80% das mortes prematuras no mundo [10]. Em 2019, havia aproximadamente 463
milhões de casos de diabetes em todo o mundo, com uma estimativa de 700 milhões até o
ano de 2045, se as tendências atuais continuarem, apesar da variedade de intervençõe
farmacológicas atualmente disponíveis [11].
O diabetes é caracterizado por níveis elevados de açúcar no sangue que ocorrem
como resultado da diminuição da produção pancreática de insulina ou diminuição da
sensibilidade à insulina nos tecidos que tipicamente respondem à sinalização da insulina
[12]. Diabetes mal controlado e distúrbios metabólicos associados ao diabetes tipo 2, como
metabolismo lipídico prejudicado, presença de estresse oxidativo e hipertensão [13], podem
levar a complicações microvasculares e macrovasculares. Algumas complicaçõe
microvasculares do diabetes tipo 2 que envolvem pequenos vasos sanguíneos incluem
nefropatia diabética, neuropatia diabética e retinopatia diabética. Por outro lado
complicações macrovasculares comuns que envolvem grandes vasos sanguíneos incluem
doença cerebrovascular, doença coronariana e doença vascular periférica [14]. Outra
complicações macrovasculares do diabetes mal controlado incluem insuficiência cardíaca
congestiva, metabolismo lipídico prejudicado, acidente vascular cerebral, inflamação de
órgãos, ganho de peso, doença vascular periférica e desequilíbrio eletrolítico [15].
Alterações nas vias metabólicas interdependentes também têm sido observadas em
associação com diabetes tipo 2 [16]. Por exemplo, a doença coronariana causada pelo
metabolismo deficiente da insulina pode levar à dislipidemia, que é um fator de risco para
complicações cardiovasculares do diabetes [17]. Outros fatores específicos conhecidos po
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contribuir para a progressão das complicações do diabetes incluem aumento das espécie
reativas de oxigênio (EROs), hiperglicemia crônica e diminuição do status antioxidante [18]
A presença dessas complicações também leva a um declínio globalda qualidade de vida e
a um aumento da taxa de mortalidade [19].
Uma infinidade de estudos tem demonstrado uma associação significativa entre
mudanças no perfil de composição da microbiota intestinal e o desenvolvimento de
diabetes. Em particular, a eubiose perturbada do filo Bacteroidetes/Firmicutes tem sido
associada ao aumento da permeabilidade intestinal, com infiltração de subproduto
bacterianos através de uma barreira intestinal permeável desencadeando resposta
inflamatórias subsequentes características do diabetes. Por outro lado, várias bactérias têm
demonstrado exercer um papel protetor, diminuindo o risco de desenvolvimento de diabete
através da redução de marcadores pró-inflamatórios e mantendo a integridade da barreira
intestinal. Por exemplo, Lactobacillus fermentum, plantarum e casei, Roseburia intestinalis
Akkermansia muciniphila e Bacteroides fragilis demonstraram melhorar o metabolismo da
glicose e a sensibilidade à insulina, e suprimir citocinas pró-inflamatórias. Notavelmente
algumas drogas, como a metformina, que é comumente usada para o tratamento do
diabetes, também demonstraram alterar a composição da microbiota intestinal, sugerindo
que a metformina interage com a microbiota intestinal por meio da modulação da
inflamação, homeostase da glicose, permeabilidade intestinal e bactérias produtoras de
ácidos graxos de cadeia curta [20]. Além disso, em pacientes com disbiose intestina
associada ao diabetes, a metformina promove a produção de butirato e propionato
melhorando a capacidade do paciente de catabolizar aminoácidos [21]. Estas alterações
juntamente com o aumento dos níveis de Akkermansia no intestino, podem contribuir para
os efeitos da metformina no metabolismo da glicose [22]. Parece que os fatore
metabólicos associados à inflamação crônica de baixo grau e ao estresse oxidativo, que
ligam a disbiose da microbiota intestinal e o diabetes tipo 2, são os mesmos que
influenciam o aparecimento e a progressão das complicações diabéticas [23,24]. Essa
relação dá credibilidade ao conceito de que a modulação da microbiota intestinal pode se
uma estratégia promissora no manejo do diabetes e complicações associadas, como
apresentado nas seções a seguir.
2.1. Microbiota Intestinal na Nefropatia Diabética
A nefropatia diabética ocorre em aproximadamente 40% dos pacientes com diabete
mal controlado [25], dos quais aproximadamente 20% são pacientes em hemodiálise [26]
levando à doença renal terminal, bem como complicações cardiovasculares [27]. Aumento
recentes no número de casos de nefropatia diabética e doença renal terminal têm sido
atribuídos aos hábitos sociais modernos e aos riscos de estilo de vida associados ao
diabetes e à hipertensão [28,29]. Da mesma forma, o aumento do estresse sobre os rin
devido à hiperglicemia pode levar à nefropatia diabética, bem como à inflamação sistêmica
associada, micro e macroalbuminúria e proteinúria [30,31]. Além disso, outros fatores como
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genética, idade, obesidade, hipertensão arterial e dislipidemia [32,33] têm demonstrado
contribuir para a progressão da nefropatia diabética. Mais recentemente, no entanto, vário
estudos têm demonstrado que a disbiose da microbiota intestinal pode desempenhar um
papel no desenvolvimento da doença renal crônica [34]. Em particular, os produtos do
metabolismo bacteriano demonstraram influenciar a ocorrência e a progressão da doença
renal crônica [35], enquanto a progressão para insuficiência renal leva ao agravamento da
disbiose da microbiota intestinal [36].
Por exemplo, a composição da microbiota intestinal difere em animais e pessoas com
doença renal crônica. Em estudos utilizando animais e humanos com doença renal crônica
houve uma diminuição na proporção de Bifidobacterium [37], Bactemides [38
e Lactobacillus [36]. Além disso, em pacientes com doença renal crônica houve diminuição
na proporção de Prevotella [39,40], Ruminococcaceae, Roseburia, Faecalibacterium [40] e
aumento na proporção de Parabacteroides [39], Enterococcus [40], Enterobacteriaceae [36
e Klebsiella [40] foram relatados. O aumento das proporçõe
de Bacterioidaceae e Clostridiaceae em pacientes com doença renal crônica tem sido
associado à inflamação sistêmica [41]. Em contrapartida, bactéria
como Lactobacillaceae, Prevotellaceae e Bifidobacteriacea [36], que estão associadas a
efeitos anti-inflamatórios e protetores da integridade da barreira intestinal, foram meno
representadas em pacientes com doença renal crônica [41]. Em geral, pacientes com
doença renal crônica apresentam diminuição da proporção de bactérias anaeróbias [42]
Além disso, o DNA bacteriano estava presente no sangue de 20% dos pacientes com
doença renal crônica terminal que não estavam em diálise. Nesses pacientes, o mesmo
gênero bacteriano foi detectado em seus intestinos, juntamente com biomarcadore
aumentados de inflamação de baixo grau [43].
Dado que o desequilíbrio da microbiota intestinal influencia muitas doenças crônicas
incluindo o diabetes tipo 2 e suas complicações, conclui-se que equilibrar a composição da
microbiota intestinal pode ser uma estratégia para controlar ou mesmo prevenir doenças
Alguns estudos têm analisado os efeitos dos probióticos [42,44] ou simbióticos na
modulação da microbiota intestinal em pacientes com doença renal crônica [45,46]. Em um
ensaio clínico realizado em pacientes com doença renal crônica estágio 3 e estágio 4, o
nitrogênio ureico no sangue e a concentração de ácido úrico diminuíram após a
administração de uma mistura de Lactobacillus acidophilus, Streptococcu
thermophilus e Bifidobacterium longum por seis meses [42]. Em um estudo semelhante, o
nível de nitrogênio úrico no sangue também diminuiu após a administração de produto
lácteos contendo Lactobacillus por dois meses [47]. Quando os efeitos dos probiótico
foram testados em pacientes com doença renal crônica em diálise, a administração
de Lactobacillus acidophilus melhorou os níveis sanguíneos de dimetilamina e
nitrodimetilamina [48], bem como reduziu o nível de dimetilamina e nitrosodimetilamina, um
carcinógeno conhecido [49]. Um resumo dos resultados dos ensaios clínicos que
examinaram os efeitos da ingestão de probióticos em pacientes com diabetes tipo 2 e
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doença renal é apresentado na Tabela 1. Assim, a pesquisa delineou mudança
específicas no microbioma intestinal associadas à nefropatia diabética, bem como
mecanismos fisiológicos subjacentes às alterações resultantes da suplementação de
probiótico ou simbiótico em pacientes com nefropatia diabética.
Tabela 1. Efeitos dos probióticos no diabetes tipo 2 e doença renal.
2.2. Microbiota Intestinal na Retinopatia Diabética
No diabetes mal controlado, a pressão dentro do olho aumenta, e o acúmulo de glicose
nos vasos sanguíneos pode afetar a saúde do olho [15]. Esses processos estão associado
a complicações microvasculares no olho, incluindo catarata, glaucoma e retinopatia [56]. A
retinopatia diabética é uma complicação do diabetes mal controlado que pode resultar em
cegueira ao longo do tempo [57]. Aumento da ativação da micróglia retiniana e infiltração
de células imunes na retina foram encontrados na retinopatia diabética [58]. Além disso, o
aumento do estresse oxidativo e da inflamação podem resultar em comprometimento da
funções do sistema renina-angiotensina, levando a distúrbios metabólicos, incluindo a
retinopatia diabética [59,60,61,62,63,64,65]. Finalmente, a disbiose da microbiota intestina
também tem sido associada ao desenvolvimento de retinopatia diabética.
A microbiota difere em composição em todo o corpo, incluindo o olho. Por exemplo, o
compartimento interno do olho é estéril, entretanto, o compartimento externo é exposto a
microrganismos ambientais [66]. Enquanto a microbiota intestinal global é
predominantemente composta por Firmicutes e Bacteroidetes [67], a microbiota na
superfície ocularé composta principalmente por Proteobacteria e Actinobacteria [68,69]. De
fato, Proteobacteria, Actinobacteria e Firmicutes demonstraram representar mais de 87%
de todos os microrganismos presentes no olho [70]. Vários estudos têm relatado uma
associação entre o desequilíbrio da microbiota intestinal ou do microbioma na superfície
ocular e várias condições oculares. Além disso, em humanos, uma diminuição significativa
na proporção de Bacteroidetes e Actinobacteria foi observada em pacientes com retinopatia
diabética em comparação com indivíduos saudáveis. Além disso, aumentos significativo
na proporção de Acidaminococcus, Escherichia e Enterobacter aparecem na microbiota de
pacientes com retinopatia diabética em comparação com controles saudáveis [71]
Pesquisas recentes mostraram uma diminuição significativa no fio Mucoromycota em
pacientes com retinopatia diabética em comparação com indivíduos sem retinopatia
diabética. Da mesma forma, em pacientes com diabetes tipo 2 e retinopatia diabética
observou-se diminuição de 12 dos 18 gêneros presentes [3]. Subprodutos da microbiota
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como o N-óxido de trimetilamina (TMAO) derivado do metabolismo da colina dietética
também têm sido associados à retinopatia do diabetes. Por exemplo, pacientes com
retinopatia diabética apresentaram níveis plasmáticos mais elevados de TMAO e citocina
pró-inflamatórias em comparação com diabéticos sem retinopatia [72], um efeito associado
à gravidade da doença. Quando a composição da microbiota foi analisada, houve uma
diminuição acentuada de Pasteurellaceae na retinopatia diabética [73]. Juntos, esse
achados apoiam o conceito de que alterações específicas no microbioma intestinal e no
micobioma estão associadas à retinopatia diabética.
A modulação do perfil da microbiota intestinal via administração de probióticos tem
mostrado efeitos positivos em modelos pré-clínicos de retinopatia diabética. Por exemplo, a
administração de Lactobacillus paracasei recombinante a camundongos com retinopatia
diabética reduziu a perda de células capilares e a expressão inflamatória de citocinas na
retina [74]. Da mesma forma, a administração de Lactobacillus paracasei secretor de Ang
(1–7) a camundongos diabéticos levou à melhora da doença ocular, reduzindo a gliose
retiniana, a inflamação e a perda capilar retiniana [75]. Por fim, a modulação da microbiota
intestinal em camundongos com diabetes tipo 1 pela administração de Lactobacillu
rhamnosus por quatro meses resultou em perda de peso, melhora da glicemia e redução
da pressão intraocular em comparação com o grupo controle [76]. Até o momento, não
existem estudos investigando os efeitos da suplementação de probiótico ou simbiótico na
retinopatia diabética ou os efeitos da modulação do microbioma na retinopatia diabética em
humanos.
2.3. Microbiota Intestinal na Neuropatia Diabética
O diabetes crônico não controlado está associado à neuropatia diabética, uma doença
nutricional neurodegenerativa caracterizada por danos aos nervos periféricos causando do
e dormência [56,77]. As características da neuropatia diabética são declínio significativo
das inervações periféricas, aumento da inflamação neuronal, desmielinização, atrofia
axonal e diminuição da capacidade regenerativa neuronal [78]. A neuropatia diabética está
presente em aproximadamente 50% dos pacientes diabéticos [77] e acomete vário
órgãos, resultando em diversas complicações, como danos cardiovasculares com sintoma
de taquicardia, hipotensão ortostática, trânsito intestinal prejudicado, esvaziamento gástrico
prejudicado, sudorese profusa e desequilíbrio hormonal. A neuropatia periférica diabética
tem sido associada a certos fatores, como estresse oxidativo, ativação da via dos polióis e
inflamação [79,80]. A resistência à insulina também está implicada no desenvolvimento da
neuropatia diabética periférica. Embora a neuropatia diabética periférica seja uma da
principais complicações do diabetes, sua patogênese ainda não é totalmente conhecida.
A neuropatia diabética tem sido associada a alterações na diversidade da microbiota
intestinal e ao aumento da presença de patógenos [81]. Uma comparação da microbiota
intestinal em pacientes com neuropatia diabética, pacientes com diabetes sem neuropatia
diabética e indivíduos saudáveis mostrou um aumento em Firmicutes e Actinobacteria, bem
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como uma diminuição em Bacteroidetes em pacientes com nefropatia diabética quando
comparados a pacientes com diabetes sem neuropatia diabética e indivíduos saudáveis
Além disso, em nível de gênero, observou-se diminuição de torques de Bacteroides e
Faecalibacterium e aumento de torques de Escherichia-Shigella, Lachnoclostridium
Blautia, Megasphaera e Rumincoccus. Hipotetiza-se que essas mudanças na microbiota
intestinal ocorram como resultado da resistência à insulina. Além disso, níveis elevados de
Megasphaera têm sido diretamente correlacionados com os escores do Homeostatic Mode
Assessment for Insulin Resistance (HOMA-IR) em pacientes com neuropatia diabética, o
que sugere que a presença de resistência à insulina está associada à neuropatia diabética
periférica [81].
A modulação da microbiota intestinal pela administração
de Bifidobacteria e Lactobacillus ou transplante fecal pode melhorar a resistência à insulina
[82]. Embora vários estudos tenham caracterizado a microbiota intestinal em pacientes com
neuropatia diabética, os mecanismos pelos quais a microbiota intestinal atua no início e
progressão da neuropatia diabética requerem investigação adicional. Esforços de pesquisa
recentes têm investigado o papel da microbiota intestinal em distúrbios neurológicos
incluindo dor crônica [83]. Evidências mostram que bactérias podem ativar diretamente
nociceptores através de elementos constituintes e subprodutos [84,85]. Por exemplo, a
toxina produzida pelo Staphylococcus aureus, denominada α-hemolisina, demonstro
induzir dor espontânea [86]. Em pacientes com neuropatia diabética periférica, a presença
de Parabacteroidetes está associada à melhora dos distúrbios metabólicos e correlaciona
se positivamente com os níveis de PCR e ácido tauroursodesoxicólico (TUDCA) [81]. Além
disso, a presença de Parabacteroidetes e alterações nos níveis de TUDCA podem
influenciar a resistência à insulina e o aparecimento de dislipidemia, que por sua ve
afetam o aparecimento da neuropatia diabética periférica [81].
Sabe-se que a modulação da microbiota intestinal pode influenciar o sistema nervoso
central e periférico, de forma bidirecional, através do eixo intestino-microbiota-cérebro [83]
Atualmente, não há intervenções farmacológicas disponíveis para tratar a neuropatia
diabética e o declínio associado na qualidade de vida que ela pode causar. Por causa
disso, mais pesquisas são necessárias para investigar os efeitos de tomar suplemento
dietéticos probióticos ou simbióticos para prevenir, controlar ou até mesmo tratar a
neuropatia diabética.
2.4. Microbiota Intestinal na Doença Cerebrovascular
O acidente vascular cerebral (AVC) é uma das principais causas de incapacidade em
todo o mundo e o diabetes é um dos muitos fatores que aumentam o risco de AVC [87]
Além disso, o mau controle da glicemia influencia negativamente a progressão da doença
cerebrovascular e aumenta a mortalidade [88]. Na maioria dos casos, é difícil determina
com certeza o que causou um acidente vascular cerebral; No entanto, pesquisas recente
mostraram uma ligação entre a disbiose da microbiota intestinal e a incidência de AVC [89]
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Isso pode ser devido à capacidade da microbiota intestinal de interagir com o sistema
nervoso central através de vias endócrinas, neuronais e imunológicas, afetando
diretamente a química cerebral [90].
A composição da microbiota intestinal muda em roedores ehumanos após o início do
acidente vascular cerebral isquêmico agudo. Em um estudo pré-clínico usando um modelo
de AVC de roedores, quantidades aumentadas de Akkermensia municiphila e Clostridia
spp foram observadas no grupo experimental pós-AVC em comparação com os animai
controle [91]. Da mesma forma, em pacientes com AVC humano, um aumento de
Lactobacillus ruminis e uma diminuição no Lactobacillus sakei foi observado em
comparação com o grupo controle. [92,93]. Além disso, a microbiota intestinal de paciente
com AVC incluiu várias espécies produtoras de ácidos graxos de cadeia curta
como Odoribacter, Akkermensia, Ruminococcaceae UCG-005 e Victivallis [93]. A disbiose
da microbiota intestinal que se desenvolve pós-AVC leva ao comprometimento de
processos neuroinflamatórios que afetam a progressão do AVC.
A aterosclerose sintomática também tem sido associada à disbiose da microbiota
intestinal, apoiando uma ligação potencial entre a microbiota intestinal, doença
cardiovasculares e cerebrovasculares [94]. Um estudo que investigou um grupo em risco
de desenvolver um acidente vascular cerebral na China mostrou mudanças na composição
da microbiota intestinal, de modo que houve um aumento na quantidade de bactéria
patogênicas oportunistas, incluindo Enterobacteriaceae e Veillonellaceae, bem como
bactérias produtoras de lactato, incluindo Bifidobacterium e Lactobacillus. Além disso
houve uma redução nas bactérias produtoras de butirato
incluindo Lachnospiraceae e Ruminococcaceae, em pessoas com alto risco de AVC em
comparação com indivíduos de baixo risco. Com base nesses dados, é possível que a
disbiose da microbiota intestinal isoladamente possa representar um fator de risco para
AVC [95].
N-óxido de trimetilamina (TMAO) é um metabólito comumente estudado quando se
considera a ligação entre a microbiota intestinal e o risco de acidente vascular cerebra
Esse metabólito é o resultado da transformação da fosfatidilcolina e da l-carnitina em
trimetilamina, que é então absorvida e oxidada pela flavina monooxigenase hepática para
formar TMAO [96]. Embora alguns estudos tenham demonstrado uma associação entre
TMAO, aterosclerose e o risco de acidente vascular cerebral, os mecanismos pelos quai
essa associação ocorre não são bem compreendidos. Existe uma correlação significativa
entre os níveis de TMAO e a quantidade de monócitos intermediários pró-inflamatório
observados; portanto, acredita-se que a TMAO influencie a inflamação, promovendo o
crescimento de monócitos pró-inflamatórios [97]. Outros mecanismos propostos para a
formação de TMAO associados a acidente vascular cerebral ou acidente vascular cerebra
incluem a promoção de hiper-reatividade plaquetária [98], metabolismo irregular do
colesterol [99] e promoção da formação de células espumosas [100]. A TMAO também está
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associada a outros fatores de risco para AVC isquêmico, como fibrilação arterial [101] e
diabetes [102].
Vários estudos têm demonstrado uma associação entre disbiose da microbiota
intestinal e aterosclerose em pacientes em dieta rica em fosfatidilcolina [100]. Nívei
elevados de TMAO também foram associados a um risco aumentado de doença
cardiovascular [100]. Um estudo com pacientes chineses com pressão arterial elevada
mostrou que níveis aumentados de TMAO também estavam associados ao aumento do
risco de AVC [103]. observaram que o nível de TMAO em pacientes com história de
acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório (AIT) foi significativamente
menor do que no grupo controle de indivíduos assintomáticos. Além disso, os paciente
com AVC e AIT também apresentaram uma composição da microbiota intestinal diferente
daqueles no grupo controle. A microbiota intestinal de pacientes que sofreram um acidente
vascular cerebral ou AIT foi caracterizada por um aumento na quantidade de bactéria
patogênicas nocivas Enterobacter, Megasphaera, Oscillibacter e Desulfovibrio, e uma
diminuição na quantidade de bactérias benéficas ou comensais, como Bacteroides
Prevotella e Faecalibacterium. Além disso, este estudo enfatizou a associação entre a
disbiose da microbiota intestinal e a gravidade da doença cerebrovascular [104]. Com base
nesses dados, avaliar a microbiota intestinal pode ser uma métrica inestimável ao avaliar o
risco de AVC em pacientes.
Estudos pré-clínicos investigando o uso de suplementação de probiótico para melhora
a disbiose intestinal associada à doença cerebrovascular mostram resultados promissores
Em ratinhos, a administração de um 10 CFU / mL mistura de Bifidobacterium breve
Lactobacillus casei, Lactobacillus bulgaricus e Lactobacillus acidophilus 14 dias antes de
um evento isquêmico reduziu significativamente o tamanho do acidente vascular cerebra
em 52%. Além disso, essa administração de probióticos levou a uma diminuição
significativa no conteúdo de malondialdeído e TNF-α no tecido isquêmico do cérebro
Apesar da redução observada do tamanho do AVC, os probióticos administrados não
melhoraram a função neurológica dos camundongos do grupo experimental em relação ao
grupo controle [105]. Enquanto os dados pré-clínicos são promissores, mais pesquisa
clínica é necessária para investigar o efeito da suplementação de probiótico na disbiose
intestinal humana e doença cerebrovascular associada.
2.5. Microbiota Intestinal na Doença Cardíaca Coronariana
A doença arterial coronariana é a principal causa de morbidade e mortalidade em todo
o mundo, bem como um importante determinante do prognóstico em longo prazo em
pacientes com diabetes. Pacientes diabéticos cardiopatas apresentam risco de mortalidade
duas a quatro vezes maior [106]. Sabe-se que a microbiota intestinal desempenha um
papel crítico em processos metabólicos essenciais, como o metabolismo do colesterol e do
ácido úrico, além de influenciar processos como estresse oxidativo e reações inflamatória
por meio de metabólitos, que podem levar à aterosclerose ou doença coronariana [107]
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Como a hipercolesterolemia é um fator de risco conhecido para doença arteria
coronariana, e a disbiose da microbiota intestinal pode afetar o metabolismo do colestero
conclui-se que a disbiose da microbiota intestinal pode ser um fator de risco para doença
arterial coronariana [108]. A disbiose da microbiota intestinal também afeta o
desenvolvimento de hipercolesterolemia, influenciando o metabolismo do colesterol no
fígado e alterando os ácidos biliares, que por sua vez afetam os níveis de colestero
circulantes [109]. Recentemente, um número crescente de estudos pré-clínicos e clínico
tem implicado a microbiota intestinal na ocorrência de doença coronariana. Por exemplo
pacientes com doença arterial coronariana apresentaram aumento da
bactéria Collinsella [94], lactobacilos maduros [110], Escherichia
Shigella [111], Enterococcus [111] e da proporção
de Firmicutes para Bacteroides [112]. [94], Bacteroides (Bifidobacterium e Prevotella) [110
e bactérias portadoras de butirato, como Faecalibacterium, Roseburia e Eubacterium
rectalae, foram observadas na microbiota intestinal de pacientes com doença arteria
coronariana em comparação com indivíduos saudáveis [111].
Em camundongos, alterações induzidas por antibióticos na microbiota intestina
alteraram significativamente o metabolismo do hospedeiro e determinaram a gravidade do
infarto do miocárdio subsequente [113]. Por outro lado, a adição de Lactobacillus plantarum
e Lactobacillus rhamnosus reduziu o tamanho da infração, melhorou a hipertrofia
ventricular esquerda e melhorou a função ventricular esquerda pós-infarto [114]. Em
humanos, a disbiose da microbiota intestinal pode levar à doença arterial coronariana
hipertensão e insuficiência cardíaca [100]. Por exemplo, um estudo mostrou maio
frequência de doença arterial coronariana na presença de baixa proporção de bactéria
intestinais [115]. Tem sido sugerido que a microbiotaintestinal influencia o desenvolvimento
da doença arterial coronariana através da produção de metabólitos como ácidos biliares
coprostanol, ácidos graxos de cadeia curta e TMAO. Os níveis de TMAO estão fortemente
associados ao risco de doença arterial coronariana. Os níveis séricos de ácido úrico
também poderiam ser um fator de risco independente para doença arterial coronariana
Além disso, níveis elevados de ácido úrico em pacientes com doença arterial coronariana
estão ligados à disfunção da microbiota intestinal [116]. Pacientes com doença arteria
coronariana apresentaram redução dos ácidos biliares plasmáticos primários e aumento da
proporção de ácidos biliares secundários para primários em pacientes com insuficiência
cardíaca [117], o que poderia afetar a progressão da doença.
Estudos investigando os efeitos da suplementação de probiótico sobre a microbiota
intestinal, diabetes e doença arterial coronariana têm mostrado resultados promissores. Em
pacientes com doença arterial coronariana, os probióticos reduziram os lipídio
sanguíneos, reduzindo o risco de doença arterial coronariana [118]. Além disso, um grupo
de 20 homens com doença arterial coronariana que receberam uma bebida probiótica
contendo Lactobacillus plantarum 299 por seis semanas apresentou melhora da função
vascular endotelial e diminuição da inflamação sistêmica [119] Outro estudo monitorou o
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efeitos de tomar um suplemento probiótico contendo Bifidobacterium bifidum 2 
10 , Lactobacillus casei 2 × 10 , Lactobacillus acidophilus 2 × 10 UFC/dia em paciente
com diabetes e doença coronariana. Após 12 semanas desse protocolo, os paciente
apresentaram melhora do controle glicêmico, aumento do HDL-colesterol, baixa relação
colesterol total/HDL-colesterol e redução dos biomarcadores de estresse oxidativo [120]
Em suma, o uso de probióticos é uma abordagem promissora para o tratamento de
indivíduos com disbiose intestinal associada ao diabetes e doença arterial coronariana.
2.6. Microbiota Intestinal na Doença Vascular Periférica
A doença arterial periférica (DAP) é uma complicação grave do diabetes tipo 2 em
estágio avançado. A DAP está frequentemente associada à isquemia crítica de membros e
gangrena. O pé diabético é um exemplo disso que costuma ocorrer com o diabetes ma
controlado. Esta é caracterizada por hiperglicemia, hiperinsulinemia e dislipidemia [121] e
pode resultar em aumento da inflamação sistêmica e do estresse oxidativo, bem como
ulceração do pé diabético [122]. Mais de 25% dos pacientes com diabetes estão em risco
de desenvolver pé diabético e isquemia, neuropatia ou infecção associada
[123,124]. Lesões como úlceras que se desenvolvem em pacientes diabético
experimentam dificuldade de cicatrização devido à diminuição do fluxo sanguíneo causada
pelo acúmulo de placas lipídicas nas paredes dos vasos. Esse atraso na cicatrização pode
causar inflamação e gangrena [125]. Além disso, a má percepção da dor causada pela
neuropatia diabética associada frequentemente leva a atrasos na identificação e
diagnóstico da doença vascular periférica diabética [126] e alta taxa de amputação de
membros [127]. Apesar da ampla prevalência e da gravidade de suas consequências, a
doença vascular periférica é a complicação vascular menos estudada do diabetes [128].
Os efeitos da suplementação de probiótico na doença vascular periférica e na
cicatrização de lesões têm sido investigados em modelos pré-clínicos de roedores. Quando
o kefir foi administrado a ratos, melhorou a cicatrização da lesão devido às bactéria
produtoras de ácido láctico que inibem a proliferação de micróbios patogênicos. Outro
componentes do kefir, como os polissacarídeos, melhoraram a cicatrização de feridas
estimulando a resposta imune inata contra patógenos presentes na ferida [129]. Os efeito
da suplementação de probiótico na cicatrização de feridas diabéticas associadas à doença
vascular periférica também têm sido investigados em humanos. Pacientes diabéticos que
receberam um protocolo de probiótico por 12 semanas apresentaram redução no
comprimento, largura e espessura da úlcera do pé diabético. Além disso, o suplemento
probiótico administrado, consistindo de Lactobacillus acidophilus, Lactobacillu
casei, Lactobacillus fermentum e Bifidobacterium bifidum (2 × 10 UFC/g cada), levou a
melhorias na glicose plasmática, insulina sérica e no indicador QUICKI [130]. Embora não
seja completamente investigado, tem sido sugerido que o mecanismo pelo qual o
probióticos melhoram as úlceras do pé diabético é semelhante ao envolvido na melhora
das lesões em outras áreas do corpo, modulando a resposta imune local [131]. Assim
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aumentar a diversidade e riqueza da microbiota intestinal, e estabelecer a eubiose atravé
da suplementação de probiótico pode proporcionar alguns benefícios aos pacientes com
complicações da doença vascular periférica diabética, melhorando o controle glicêmico
insulina, metabolismo lipídico e incretinas [132] (Tabela 2 e Figura 1). Por exemplo, em um
estudo de prova de conceito, ensaio clínico randomizado duplo-cego controlado
Depommier e col. demonstraram que a suplementação por três meses com A
muciniphila melhorou significativamente a sensibilidade à insulina, reduziu a insulinemia, o
colesterol total plasmático e a inflamação [133]. Esses resultados mostram que a
intervenção com cepas específicas de bactérias pode ser uma estratégia útil na melhora
dos parâmetros metabólicos associados ao diabetes e suas complicações. De fato, vária
bactérias com características funcionais aprimoradas no tratamento de doenças específica
do hospedeiro têm sido definidas como probióticos de próxima geração (NGP). Entre
eles, Akkermansia muciniphila, Ruminococcus bromii, Faecalibacterium prausnitzi
Anaerobutyricum hallii e Roseburia intestinalis têm ganhado considerável interesse e sido
os principais candidatos. Em particular, A. muciniphila tem sido associada à melhora da
endotoxemia metabólica, melhora do fenótipo da síndrome metabólica, melhora do
metabolismo lipídico e glicídico e pode servir como ferramenta diagnóstica para
intervenções dietéticas. Da mesma forma, Faecalibacterium prausnitzii demonstrou exerce
ação anti-inflamatória e tem sido proposto como biomarcador para o desenvolvimento de
doenças intestinais e para avaliação de intervenções dietéticas em condições inflamatória
intestinais [134] (Tabela 2). Com base nessas descobertas, vários novos alimentos e
suplementos farmacêuticos foram desenvolvidos com profundos efeitos benéficos na
proteção contra distúrbios metabólicos específicos e outros riscos metabólicos.
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Gráfico 1. Visão esquemática da ligação entre microbiota intestinal, diabetes e
complicações crônicas do diabetes. O painel lateral esquerdo retrata as
complicações crônicas micro e macrovasculares do diabetes e as alterações
associadas na composição da microbiota intestinal. O diabetes mal controlado leva a
complicações crônicas ao longo do tempo, e a disbiose da microbiota intestinal
parece promover o início e a progressão dessas complicações. O
painel direito descreve os efeitos potenciais da restauração da eubiose da microbiota
intestinal na melhoria, prevenção ou retardo do aparecimento de complicações
crônicas do diabetes, via probióticos, prebióticos, simbióticos ou por transplante de
microbiota fecal. ↑, aumento; ↓, diminuir.
Tabela 2. Efeitos do probiótico ou simbiótico sobre a glicemia, insulina, metabolismo
lipídico e incretinas.
3. Conclusões e Perspectivas Futuras
Na última década, devido aos rápidos avanços metodológicos no sequenciamento
genômico de micróbios, uma avalanche de estudos correu para descobrir a potencia
contribuição do chamado "órgão esquecido" (ou seja, microbiota intestinal) em múltipla
patologias,incluindo distúrbios metabólicos. Embora avanços significativos tenham sido
feitos em direção à compreensão da complexa interação entre bactérias e o hospedeiro
particularmente no nível bioquímico, celular e molecular, ainda estamos nos estágio
iniciais quando se trata de nossa compreensão de se as bactérias intestinai
desempenham um papel direto na prevenção, desenvolvimento e tratamento de doenças
Como é o caso da maioria das patologias em que os efeitos da microbiota intestinal foram
estudados, o desenvolvimento de diabetes e suas complicações têm sido associados ao
estado de disbiose da microbiota intestinal. Isso, por si só, levanta uma ampla gama de
questões, uma vez que "disbiose" é um termo vago usado para caracterizar um
desequilíbrio, em um dado organismo e tempo [177]. Como observado ao longo desta
revisão, está bem documentado que o diabetes e suas complicações são caracterizado
por inflamação sistêmica, portanto, não é surpreendente que numerosos estudos se
concentraram em examinar os efeitos anti-inflamatórios de certas bactérias
como Roseburia em pacientes com doença arterial coronariana, Lachnospiraceae em
pacientes com alto risco de acidente vascular cerebral e Faecalibacterium em paciente
com nefropatia diabética, neuropatia diabética, doença cerebrovascular ou doença arteria
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coronariana. Como tal, a baixa abundância de bactérias anti-inflamatórias, juntamente com
o aumento da abundância de bactérias pró-inflamatórias tem sido atribuída ao início e
progressão das complicações do diabetes. Da mesma forma, metabólitos bacterianos
como AGCC e TMAO, demonstraram influenciar a fisiologia do hospedeiro e melhorar o
desfecho da doença. Apesar de tais achados promissores, ainda estamos muito agarrado
com a demonstração, sem sombra de dúvidas, de uma relação causal entre bactéria
intestinais e diabetes e suas complicações. Enquanto os estudos pré-clínicos são
promissores e mostram efeito direto de algumas bactérias sobre certos parâmetro
metabólicos e clínicos do diabetes, os resultados em humanos são menos promissores
com poucos ensaios clínicos e, em geral, têm sido inconsistentes. Assim, para que a
modulação da microbiota intestinal via prebióticos, probióticos, FMT ou outros meios faça
parte de qualquer protocolo terapêutico em diabetes e suas complicações, seu efeito
causal nessas doenças deve ser definido e clinicamente demonstrado. Modelos animai
pré-clínicos, como animais livres de germes ou tratados com antibióticos, têm sido útei
para examinar as interações hospedeiro-microbiota por meio do controle dos efeitos de
bactérias individuais, por meio de monocolonização ou terapia combinada de bactérias, no
entanto, cada um deles vem com ressalvas significativas que muitas vezes impedem a
generalização dos achados para a prevenção e tratamento de doenças humanas
Considerando que cepas bacterianas de uma mesma espécie podem diferir em até 30% de
sua estrutura genômica quando comparadas por análises taxonômicas, conclui-se que a
microbiota intestinal deve ser vista e analisada como um sistema. Da mesma forma
metabólitos microbianos associados à microbiota intestinal, diabetes tipo 2 e complicaçõe
associadas que atuam sinergicamente devem ser analisados e seus efeitos testados [178]
É igualmente importante examinar as mudanças dinâmicas no perfil de composição e
produção de subprodutos metabólicos do micro intestinalbiota antes, durante e após o
início do diabetes e suas complicações, a fim de determinar mudanças dinâmicas durante a
progressão da doença. Embora até o momento a lista de bactérias relatadas para afeta
vários parâmetros característicos das complicações do diabetes esteja aumentando
constantemente, muito poucos têm sido estudados como abordagens terapêuticas nessa
patologias. Da mesma forma, esforços devem ser dedicados à identificação de assinatura
bacterianas e metabólitos que permitam a detecção precoce dos riscos da doença e do
mecanismos envolvidos, possibilitando personalizar a intervenção terapêutica com base
nas necessidades, estágio e particularidades da doença. Portanto, a modulação da
microbiota intestinal através de prebióticos, probióticos, simbióticos ou transferência da
microbiota fecal pode ter efeitos benéficos no manejo do diabetes e complicaçõe
associadas; No entanto, mais pesquisas envolvendo testes em humanos devem estar no
topo da lista.
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Contribuição dos autores
Todos os autores contribuíram para a conceituação, redação e elaboração do artigo
Todos os autores leram e concordaram com a versão publicada do manuscrito.
Financiamento
Esta investigação foi financiada pelo projeto "A análise da inter-relação entre a
microbiota intestinal e o hospedeiro com aplicações na prevenção e controlo da diabete
tipo 2" cofinanciado pelo Fundo Europeu de Desenvolvimento Regional através do
Programa Operacional Competitividade ao abrigo do contrato número 120/16.09.2016.
Declaração do Comitê de Ética em Pesquisa
Não aplicável.
Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
Não aplicável.
Declaração de disponibilidade de dados
Não aplicável.
Conflitos de Interesse
Os autores declaram a inexistência de conflitos de interesse.
Referências
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