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Farmacologia Dreisson Aguilera de Oliveira © 2020 por Editora e Distribuidora Educacional S.A. Todos os direitos reservados. Nenhuma parte desta publicação poderá ser reproduzida ou transmitida de qualquer modo ou por qualquer outro meio, eletrônico ou mecânico, incluindo fotocópia, gravação ou qualquer outro tipo de sistema de armazenamento e transmissão de informação, sem prévia autorização, por escrito, da Editora e Distribuidora Educacional S.A. Imagens Adaptadas de Shutterstock. Todos os esforços foram empregados para localizar os detentores dos direitos autorais das imagens reproduzidas neste livro; qualquer eventual omissão será corrigida em futuras edições. Conteúdo em websites Os endereços de websites listados neste livro podem ser alterados ou desativados a qualquer momento pelos seus mantenedores. Sendo assim, a Editora não se responsabiliza pelo conteúdo de terceiros. Presidência Rodrigo Galindo Vice-Presidência de Produto, Gestão e Expansão Julia Gonçalves Vice-Presidência Acadêmica Marcos Lemos Diretoria de Produção e Responsabilidade Social Camilla Veiga Gerência Editorial Fernanda Migliorança Editoração Gráfica e Eletrônica Renata Galdino Luana Mercurio Supervisão da Disciplina Joselmo Willamys Duarte Revisão Técnica Joselmo Willamys Duarte Mateus Betanho Campana 2020 Editora e Distribuidora Educacional S.A. Avenida Paris, 675 – Parque Residencial João Piza CEP: 86041-100 — Londrina — PR e-mail: editora.educacional@kroton.com.br Homepage: http://www.kroton.com.br/ Dados Internacionais de Catalogação na Publicação (CIP) Oliveira, Dreisson Aguilera de O48f Farmacologia / Dreisson Aguilera de Oliveira. – Londrina: Editora e Distribuidora Educacional S.A., 2020. 210 p. ISBN versão digital 978-65-5903-004-0 1. Estudo dos fármacos. 2. Medicamentos. 3. Metabolismo e ação dos fármacos. I. Título. CDD 615 Raquel Torres CRB-6/2786 Sumário Unidade 1 Introdução à farmacologia ........................................................................... 7 Seção 1 História da farmacologia ................................................................... 8 Seção 2 Conceitos básicos .............................................................................23 Seção 3 Subdivisões da farmacologia ...........................................................35 Unidade 2 Processo de desenvolvimento e regulamentação de um novo fármaco ...................................................................................58 Seção 1 Descoberta e desenvolvimento de um novo fármaco ..................59 Seção 2 Avaliação e aprovação reguladora para novos fármacos .............72 Seção 3 Critérios regulatórios dos fármacos ...............................................86 Unidade 3 Membranas, receptores e ações dos fármacos ......................................109 Seção 1 Membranas biológicas e a ação dos fármacos ...........................111 Seção 2 Principais tipos de receptores de fármacos ................................124 Seção 3 Conceitos farmacológicos sobre as ações dos fármacos ...........141 Unidade 4 Reações adversas aos fármacos e avaliação de riscos...........................159 Seção 1 Reações adversas ............................................................................161 Seção 2 Riscos e benefícios dos fármacos .................................................174 Seção 3 Particularidades farmacológicas ..................................................191 Palavras do autor Bem-vindo!Daremos início aos estudos sobre a farmacologia, que é tida como uma das principais disciplinas do curso de Farmácia e que consegue atingir seus objetivos quando aplicada em conjunto às disciplinas básicas das áreas biológicas e da saúde, como a anatomia, fisiologia, histologia, biologia celular, entre outras. De fato, o domínio da farmacologia, no contexto das suas principais subdivisões, a farmacocinética e a farmacodinâmica condicionam o profis- sional farmacêutico para o entendimento, qualitativo e quantitativo, final das alterações provocadas pelos fármacos nos tecidos biológicos. Esses conhe- cimentos levam ao desenvolvimento de habilidades que se tornam grandes ferramentas para o farmacêutico ter em seu favor no auxílio do paciente e de toda a equipe de saúde; tais conhecimentos, ainda, podem levar ao uso racional dos medicamentos, criando a diferença entre um tratamento adequado e outro que pode prejudicar a saúde do usuário de medicamentos. A disciplina de farmacologia desenvolverá os conceitos iniciais dessa área de estudo e proporcionará meios para que você, estudante, possa diferenciar as subdivisões da farmacologia e os conceitos básicos sobre as caracterís- ticas dos tipos de medicamentos que permitirão aplicar os conhecimentos para solucionar problemas na prática diária farmacêutica, considerando os diversos campos de trabalho, nas diferentes áreas de atuação. O desenvolvimento de novos fármacos também é um assunto a ser aplicado para que o estudante de farmácia possa se tornar um profissional capaz de resolver situações que envolvam os processos determinantes da colocação de um novo fármaco no mercado a partir dos critérios regulatórios nacionais e internacionais existentes. Isso será mostrado de maneira favorável às situações da vida profissional que envolvam a aplicação dos conheci- mentos sobre os fármacos, a influência dos seus receptores e os efeitos finais desencadeados pela ação dos mesmos, com o objetivo de contribuir para o fortalecimento do rastreamento e notificação das reações adversas causadas pelos fármacos, de gerir o risco de sua utilização e de favorecer o uso racional de medicamentos. O estudo da farmacologia, proposta neste material, está dividido em quatro unidades: a primeira unidade abordará a introdução à farmacologia; a segunda mostrará os processos de desenvolvimento e regulamentação de novos fármacos no mercado; a terceira desenvolverá os principais conceitos de passagem dos fármacos pelas membranas biológicas, os receptores e os principais mecanismos de ação dos fármacos; e, finalmente, a quarta unidade abordará as reações adversas aos fármacos e a avaliação de risco quanto ao uso dos medicamentos. Você pode imaginar quantos medicamentos são prescritos diariamente e quantas pessoas dependem do uso deles? Você já pensou sobre o impacto que os conhecimentos em farmacologia podem ter na vida dessas pessoas? A partir do domínio desse conteúdo, você estará mais próximo da pesquisa e do desenvolvimento de novos fármacos, bem como de manipulá-los de maneira adequada para diversos pacientes que depositarão, em suas mãos, parte da responsabilidade de uma boa resposta do sucesso terapêutico de suas doenças. Agora, convido você a conhecer e dominar essa ciência tão importante e tão nobre da área farmacêutica. Unidade 1 Dreisson Aguilera de Oliveira Introdução à farmacologia Convite ao estudo Caro estudante, podemos perceber um grande salto tecnológico ocorrido nesses últimos anos, fruto de muita pesquisa e desenvolvimento de novos recursos, mas você já pensou como foi o desenvolvimento da farmacologia ao longo da história da humanidade? Essa área de estudo é tão antiga quanto a própria medicina, já que, para o tratamento de uma doença, os curandeiros ou médicos exploravam diversos recursos naturais, como chás e extratos, além da busca pela cura junto ao sobrenatural, o que trazia, junto às tradições de cada povo, crenças a certas divindades. Você consegue imaginar como foi essa época, frente a tantos avanços que temos hoje na medicina? Por isso, a disciplina de farmaco- logia torna-se cada vez mais importante para o entendimento da ação dos fármacos dentro da sua diversidade de áreas de atuação e de suas relações com outras disciplinas e profissões. Nesta unidade, iremos conhecer a evolução histórica e as subdivisõesda farmacologia bem como os conceitos básicos sobre as características dos tipos de medicamentos que permitirão aplicar os conhecimentos para solucionar problemas na prática diária farmacêutica, considerando as diversas áreas de atuação. Dessa forma, você será capaz de realizar uma análise crítica dos conceitos apresentados para direcionar os conhecimentos sobre a evolução da farmacologia e suas subáreas, com vista a otimizar o embasamento cientí- fico e o entendimento mais aprofundado da disciplina. Considere o estudo da farmacologia, uma incrível jornada aos conhecimentos de uma das princi- pais disciplinas das ciências farmacêuticas. 8 Seção 1 História da farmacologia Diálogo aberto O estudo da farmacologia se torna um dos principais assuntos traba- lhados na formação de um farmacêutico, pois é a partir dela que passamos a conhecer um pouco melhor a ação das drogas e seus efeitos biológicos, as quais podem ser utilizadas como medicamentos, para o diagnóstico, prevenção e tratamento dos diversos problemas de saúde. Popularmente a palavra droga representa um grupo de substâncias que podem causar depen- dência ou alterar a consciência. Mas será apenas esse o conceito de droga? Qual seria a diferença de droga, fármaco e medicamento? Esses conceitos são apenas alguns dos temas que serão estudados nessa unidade de introdução à farmacologia. Nesta seção, daremos especial atenção aos aspectos históricos da farmacologia e sua evolução, desde a antiguidade, até o surgimento da farmacologia moderna. Assim como outras disciplinas da área da saúde, ela não tem fronteiras delimitadas pelos seus conteúdos ou áreas de atuação, pois integra conhecimentos que permitem grande inter- disciplinaridade ao longo da formação do profissional farmacêutico, envol- vendo, por exemplo, as áreas da fisiologia, botânica, veterinária, biotecno- logia, economia, entre muitas outras. Para nos ajudar a trilhar esse caminho, iremos acompanhar a rotina de um aluno de Farmácia que divide seu tempo entre os seus estudos e as ativi- dades de estágio supervisionado em uma drogaria. Este estágio é uma das modalidades do seu curso, que contempla o cenário de fármacos, medica- mentos e assistência farmacêutica. Será que sua rotina de estágio, os conhe- cimentos sobre a farmacologia e sua evolução serão utilizados? Conhecer a diferença entre os conceitos de fármaco e droga, assim como sobre as subdi- visões da farmacologia irão ajudar em sua rotina? Ao longo dessa disciplina vamos nos deparar com diversas situações que mostram a importância dos temas abordados pelo estudo da farmacologia, sendo esse nosso principal objetivo. Trabalhando com alguns recursos de pesquisa e um olhar desafiador sobre esse assunto, investigaremos melhor cada situação para chegar em hipóteses mais assertivas, possibilitando uma melhor formação profissional. Voltando à análise da rotina do nosso aluno de farmácia, vimos que, parti- cularmente esta semana, ele estava muito animado com uma viagem para a 9 cidade de Ouro Preto, em Minas gerais, onde iria participar de um congresso na área farmacêutica na Universidade Federal de Ouro Preto (UFOP). Nesse mesmo evento serão comemorados os 180 anos da Escola de Farmácia de Ouro Preto com uma programação especial para essa ocasião. Chegando à cidade, nosso aluno logo visitou o Museu da Farmácia da UFOP, que, em seu acervo, abriga instrumentos e equipamentos da época da sua fundação, em 1839, além de livros históricos e muitos documentos que demonstram a vasta experiência adquirida com as viagens transcontinentais entre a Europa e as Américas por volta dos séculos XV a XVII com a chamada Matéria Médica, que reunia a prática da medicina, a botânica medicinal e as farmacopeias. Nosso aluno, impressionado com o saber e as crenças da época, quis conhecer um pouco mais sobre a história da farmácia, bem como as formas de tratamento que eram praticadas naquele período e sua evolução com o passar do tempo. Em uma das atividades do museu, nosso aluno observava atentamente as orientações do guia do evento, quem explanava sobre como eram os atendimentos médicos na época, o ofício dos boticários, também chamados de apotecários, e quem eram as pessoas que tinham acesso a esses serviços. O guia, então, direcionou algumas perguntas para nosso aluno e dentre elas havia uma sobre os conhecimentos que tinha acerca da história da farmácia e da farmacologia. Como foi o desenvolvimento da farmacologia no período barroco e, antes disso, na idade média? E quando começamos a chamar essa ciência de farmacologia moderna? Você, no lugar do aluno de Farmácia, como responderia a essas questões? Que tal fazermos uma viagem histórica para conhecermos um pouco do que foi preciso para que, nos dias de hoje, pudéssemos desfrutar dos muitos avanços advindos da evolução tecnológica nessa área? Embarque nessa para conhecer nossas raízes farmacêuticas! Não pode faltar A palavra de origem grega phármakon originou as palavras fármaco e farmácia, que possuem em si um duplo significado, o de medicamento e o de veneno. A Farmácia, a Farmacologia e a Medicina são áreas de difícil delimitação em termos de período de surgimento, pois, para as doenças que surgiam, o ser humano buscava uma cura, que inicialmente ficava restrita mais aos produtos naturais. Por muito tempo as doenças foram caracterizadas como punições ou manifestações divinas (sobrenatural) para só depois serem relacionadas às funções orgânicas. Alguns achados antigos mostram a relação do ser humano com a farmácia, como é o caso da Tábua de Nipur e do papiro de Ebers, que trazem 10 descrições de fórmulas e de doenças existentes entre os anos 3000 e 2500 a.C. na Mesopotâmia e no Egito antigo. O Período Greco-romano Foi um período marcado pela mitologia, cujos deuses desempenhavam as mais diversas funções: na Grécia, Hecate, ou Pharmakis, era considerada a deusa da magia, que possuía o saber para usar plantas medicinais; suas sacerdotisas eram chamadas de pharmakides. Apolo, que foi o fundador da medicina e médico dos deuses, era responsável pela ação de várias drogas. Sua irmã, Artemis, possuía o poder da cura. Uma figura mitológica bem conhecida, o Centauro Quirón, que era metade cavalo e metade homem, dominava o uso das plantas medicinais e teve como discípulo Asclépio, que, em Roma, passou a ser chamado de Esculápio. Asclépio, filho de Apolo, é considerado o deus da medicina e, em sua história, teria sido ensinado por uma serpente a usar uma planta que daria vida aos mortos; é daí, portanto, que vem o símbolo da medicina: o cajado com a serpente (cajado de Asclépio). Segundo a lenda, uma cobra enrolou-se em seu cajado e, no momento em que ela ia picá-lo, ele olhou para a serpente e disse: “se queres me fazer mal, de nada adiantará que me firas, pois tenho no corpo o antídoto contra tua peçonha. Se estás com fome, te alimentarei” (SILVA, 2011, p. 22). Nesse momento, pegou sua taça, onde fazia as misturas medicinais, colocou leite e ofereceu à serpente, que desceu do cajado e enrolou-se na taça para beber o leite, dando, assim, origem à história do símbolo da farmácia: a serpente envolvendo a taça. Tendo em vista essa simbologia, a Figura 1.1 retrata a metáfora da dupla face dos medicamentos (ao mesmo tempo, veneno e remédio), conhecidos e administrados com maestria pelo médico. Figura 1.1 | Asclépio coroado oferece uma bebida à serpente Fonte: Rebollo (2006, p. 46). 11 Os filhos de Asclépio possuem lugares de destaque na área da saúde: Panaceia possui o remédio para todos os males e Higea é a deusa da saúde e da higiene, que ficou mais vinculada à farmácia, pois, diferentemente de outros deuses gregos, Higeia era cuidadosa e cooperava com os mais deversos serviços que surgiam, executando-os com perfeição. Também conhecida como a taça de Higeia, o símbolo da farmácia possui duas partes representativas, a cobra, trazendo em si o significado da sabedoria, da imortalidade e da cura,e a taça, significando a cura por meio daquilo que se ingere, ou seja, os medicamentos. Figura 1.2 | Serpente envolvendo a taça que representa o símbolo da farmácia Fonte: Shutterstock . Saindo da mitologia, a Grécia foi cenário de grandes aconteci- mentos na área médica, a começar pela queda dos conceitos metafísicos de tratamento, ainda muito praticados na época. O médico e filósofo Alcméon, por volta de 535 a.C., introduziu os conceitos de harmonia ou equilíbrio das qualidades dos componentes do corpo, passando depois a Hipócrates, que viveu entre 460 e 370 a.C., médico e cirurgião, e que teve como legado o estudo anatômico, fisiológico e das patolo- gias do corpo humano, além de um material de pesquisa com mais de 53 livros, o Corpus Hippocraticum, que gerou grande influência na medicina moderna. Baseando-se nas teorias de Alcméon, Hipócrates criou um sistema mais elaborado de estado de saúde-doença relacionando os quatro humores corpóreos: sangue, fleuma, bílis amarela e bílis negra, que estão relacionados, respectivamente, aos órgãos: coração, cérebro, fígado e baço. A chamada medicina hipocrática foi um fator fundamental para a disseminação de novas técnicas da medicina ocidental. 12 Assimile A filosofia de Hipócrates, de que a vida era mantida pelo equilíbrio dos quatro humores, foi mantida por vários médicos e filósofos da época e transmitida para seus discípulos como terapia humoral, tendo passado por Galeno e chegado até o final do século XVIII. Segundo Dias (2005, p. 11), cada um desses humores teria diferentes qualidades: o sangue era quente e úmido, a fleuma era fria e úmida, a bílis quente e seca e a bílis negra fria e seca. Segundo o predomínio natural de um desses humores na constituição dos indivíduos, teríamos os diferentes tipos fisiológicos: o sanguíneo, o fleumático, o bilioso ou colérico e o melancólico. A doença seria devida a um desequilíbrio entre os humores, tendo como causa principal as alterações devidas aos alimentos, os quais, ao serem assimilados pelo organismo, davam origem aos quatro humores. A medicina grega e a romana possuem poucas diferenças, visto que o deus grego da medicina, Asclépio, passou a ser conhecido em Roma com o nome de Esculápio, e diversos médicos romanos influentes eram de origem grega, como Galeno. Galeno (129-200 d.C.) foi um médico muito conceituado em Roma e, nomeado médico do imperador, foi adepto da medicina hipocrática, embora tenha criado um sistema que relacionava as doenças e tratamentos de forma mais complexa, racional e com coerência sobre o funcionamento dos órgãos. Como consequência disso, houve a necessidade de classificar melhor os medicamentos que deveriam ser usados para cada situação. Considerado pai da farmácia racional, Galeno produziu muitos materiais sobre assuntos da farmácia e dos medicamentos. Uma de suas contribuições para a terapêutica atual foi a preocupação com a indicação dos medicamentos ao paciente, como o tipo de medicamento, a quantidade necessária, forma de preparo, a via de administração e o tempo de ação. Pontos essenciais para manter a qualidade e a segurança do paciente na sua recuperação. A base dos tratamentos galênicos dominou a medicina e a farmácia até o século XVII, sendo ainda uma grande influência no século XVIII. A medicina aplicada às técnicas humorais manteve-se por muito tempo, alcançando o ocidente principalmente com a expansão do cristianismo e tendo se mantido no oriente mesmo após a queda do Império Romano. A medicina islâmica, entre os séculos VI e VIII, baseada na teoria humoral, incorporou ainda mais substâncias ao arsenal terapêutico da época, expan- dindo o campo da farmácia e do conhecimento dos medicamentos. 13 Da mesma forma, as técnicas médicas e farmacêuticas tiveram grande importância na cultura árabe, como o desenvolvimento de técnicas físico- -químicas: destilação, sublimação, cristalização e filtração. Foi um dos primeiros povos a separar as atribuições do médico e do farmacêutico. Exemplificando Um exemplo interessante para a propagação do conhecimento da história da ciência médica é que, no início do século VI, com a ascensão do Império Árabe, a medicina árabe teve um grande impulso através do trabalho dos nestorianos, seita religiosa dominada por tribos islâmicas nas terras da Mesopotâmia, Síria e Pérsia. Os nestorianos fundaram as escolas médicas em Edessa, na Mesopo- tâmia, e Gondischapur, na Pérsia, e seus missioná- rios médicos viajaram para Salerno, estabelecendo então contato com a primeira e mais relevante escola médica da Europa. Em resumo, os romanos haviam preservado o pensa- mento grego em Constantinopla, e os médicos nesto- rianos transportaram os manuscritos gregos para a Síria e a Pérsia, onde os árabes os descobriram. Entre os médicos árabes mais importantes, [desta- cava-se] [...] Avicena (980-1037 d.C.), que era médico da corte real e escreveu O Cânone, em uma tenta- tiva de sistematizar a filosofia aristotélica, a obser- vação hipocrática e a especulação galênica; este livro tornou-se a bíblia médica na Ásia e posteriormente na Europa, sendo utilizado até o surgimento da experi- mentação anatômica no século XVI. (CATÃO, 2011, p. 63, grifos do autor) Farmacologia na Idade Média, Renascença e no período Barroco A Idade Média, vinculada ao período de 476 a 1492, funde-se com o Renascimento entre os anos de 1300 a 1600, marcados por profundas trans- formações sociais, culturais e principalmente científicas. A Igreja, que sempre buscou apropriar-se desses conhecimentos científicos, na Idade Média, foi de grande valia para os estudos da saúde, principalmente para a Farmácia, já que monges e freiras manipulavam plantas medicinais nos conventos e, por muitas vezes, aprimoravam as técnicas galênicas e suas influências árabes. 14 Os boticários se tornaram cada vez mais especializados na manipulação dos medicamentos, e essa habilidade diferenciou o boticário dos médicos, que passaram a exercer suas profissões separadamente. O boticário também deixou de ser apenas um comerciante de produtos e matérias-primas e passou a se envolver também com o preparo destes. Na Idade Média, com o surgimento das Corporações de Ofícios e os seus fiscais (muhtasib), o trabalho com os medicamentos e os produtos de artesanais começou a ter os seus próprios regulamentos, e a formação e o juramento passaram a ser obrigatórios. Boticários eram os profissionais da saúde responsáveis pelos ervanários e boticas. A palavra botica tem origem no grego apotheke, cujo significado é depósito, armazém e que passa a ser um estabelecimento fixo para a comer- cialização dos medicamentos, como aquelas mantidas pelos cônegos de Santo Agostinho e pelos dominicanos. Há registros em Portugal, no século XIII, do surgimento dos primeiros boticários como estabelecimentos separados de um consultório ou atendimento médico. Entre os séculos XIV e XV foram vivenciadas muitas tragédias pela população mundial, como epidemias de peste e guerras, além de um enalte- cimento dos altos cargos da igreja católica e de práticas corruptas vindas dessas mesmas pessoas. Na tentativa de um distanciamento das doutrinas escolásticas medievais (período de intenso domínio da igreja católica sobre toda a Europa), vários pensadores como Dante, Petrarca e outros iniciam, na Itália, o movimento do Renascimento, que, ao longo dos séculos XIV, XV e XVI, foi disseminado por toda Europa, dando ênfase ao humano e ao divino com inspiração nos clássicos da antiguidade greco-romana. Esse período de revolução científica teve um grande avanço depois que as experiências e comprovações voltaram a ser realizadas com o corpo humano e a natureza de modo geral, principalmente após o desenvolvimento de novos instrumentos de análise e teorias como o heliocentrismo (o sol sendo o centro do universo, contrapondo-se ao geocentrismo e ao teocentrismo), proposta por Copérnico em 1530. Essa teoria foi reforçada por Giordano Bruno (condenadopela Inquisição), mais tarde demonstrada por Galileu (forçado a refutar a teoria para não ser condenado pela Inquisição) e foi, por fim, matematicamente comprovada por Kepler com sua teoria da gravitação, a qual foi base para os estudos de Isaac Newton. Após o declínio das teorias galenistas no final da Idade Média e início do Renascimento, a anatomia humana se destacou no campo da medicina com os estudos de Andreas Vesálius (1514-1564), que contestava as teorias galênicas e marcava uma época com inovações e descobertas. Podemos citar 15 também as obras e contribuições de Leonardo Da Vinci, Michelangelo, entre outros, como se vê na Figura 1.3, que mostra os esboços de Da Vinci sobre a anatomia humana. A propagação do conhecimento se torna mais eficaz com a produção de livros impressos após a invenção da imprensa tipográ- fica de Gutenberg, em meados do século XV, que conseguia reproduzir livros impressos com muito mais rapidez e precisão. Figura 1.3 | Representação anatômica do membro superior feita por Leonardo da Vinci Fonte: Shutterstock. Assimile Durante o Renascimento houve um grande aumento de interesse por plantas medicinais, sendo que dentre as publicações existentes, a mais popular foi The Herball, or General Historie of Plants, de John Gerard, em 1597, uma das poucas que continuou sendo impressa na língua inglesa por cerca de 400 anos. O livro, com 1.392 páginas e 2.200 imagens de plantas medicinais, foi apreciado por diversas autori- dades no assunto e muitos médicos prescreviam a enfermos plantas ali relacionadas, incluindo Digitalis purpurea. (DIAS, 2005, p. 26) As grandes navegações do século XVI e XVII, um dos fatores de grande mudança na época, foram um dos motivos para o crescimento da área 16 farmacêutica a partir da descoberta e cultivo de novas drogas vegetais de grande interesse terapêutico, além das especiarias advindas das mais diversas partes do mundo, principalmente América, Índia e África. As bases para a Idade Moderna vieram do século XVII com as revolu- ções intelectuais em diversas áreas, como as artes, a filosofia, a literatura e principalmente a ciência, que foi o centro das mais importantes discussões e avanços nas ciências da natureza, humana e outras. Em consequência disso, marcado pelo contraste entre o humano e o divino, partindo do consciente racional e não do intuitivo, surge o movimento barroco no qual, do ponto de vista terapêutico, os boticários e os médicos passam a fazer uso de uma farmácia mais química do que na galênica com suas substâncias naturais e misturas complexas. Paracelso e o movimento iatroquímico, rompendo as teorias galênicas, passam a utilizar equipamentos laboratoriais mais elabo- rados e princípios ativos purificados, além de sais metálicos e substâncias obtidas por preparações mais complexas como extrações destiladas. Todas essas inovações trazem a luz ao século XVIII com novas ideias e pensamentos, surgindo assim o período Iluminista. Exemplificando essa questão, podemos citar Kant e a sua teoria sobre a saída do ser humano da menoridade, o qual passa a pensar por si só. Reflita Todo esse movimento tem o centro das atenções na Europa, mas com as grandes navegações e as colonizações para expansão do domínio europeu no mundo, ocorrem as descobertas de novas plantas com propriedades medicinais e novos tratamentos. E o Brasil? Qual foi a contribuição ou participação do nosso país no desen- volvimento da farmacologia no período pós-colonização entre os séculos XVI e XVIII? Como foi a relação Brasil-Portugal sobre essa questão? A farmacologia na Idade Moderna Uma das descobertas que marcam a era moderna da Medicina e da Farmacologia no século XIX é a de Virchow sobre a observação microscó- pica de células doentes, as quais, descobriu-se, comportavam-se de forma diferenciada das de um corpo sadio, lançando a ideia da patologia celular e não apenas das diferenças anatômicas no seu livro publicado em 1858. Nessa mesma década, surgem novas teorias que iriam revolucionar os conceitos vigentes, como as pesquisas sobre agentes contagiantes do italiano Agostino Bassi e, em seguida, as definições bacteriológicas de Pasteur e uma década depois os conceitos de assepsia e redução das infecções hospitalares. 17 Nesse período, final do século XIX, a maioria dos medicamentos utili- zados ainda seguiam uma formulação muito centrada no uso de princípios ativos obtidos de plantas medicinais, mas com pouco isolamento e estudos químicos. Após a estruturação da química orgânica e da química analítica, as opções de tratamento começaram a aumentar com as primeiras drogas sinté- ticas, como é o caso do ácido acetilsalicílico, a Aspirina, sintetizada em 1897 por Felix Hoffman, do laboratório Bayer a partir do isolamento da salicilina. Em decorrência das sínteses medicamentosas, ocorre um crescimento na industrialização do medicamento no início do século XX. Além da produção do medicamento, seja na farmácia comunitária com as manipulações de fórmulas ou na indústria, o farmacêutico passa a atuar em uma área cuja atividade tem sua sustentação em bases científicas e não mais apenas empíricas por observações de tentativa e erro. A profissão farmacêu- tica passa a atuar em diversas outras áreas, entre elas o controle analítico e garantia da qualidade dos princípios ativos. Assimile Frente à crescente demanda de profissionais farmacêuticos devida- mente habilitados, o ensino de farmácia brasileiro se iniciou em 1824, como uma cadeira da escola de medicina em Minas Gerais e outra em 1829 no Rio de Janeiro. Depois, em 1839, em Minas Gerais, foram criadas duas escolas de farmácia, uma em Ouro Preto (então capital da província de Minas Gerais) e outra em São João del Rey, sendo que em 30 de março de 1851 foi fundada a Sociedade Farmacêutica Brasileira. Porém, apesar das diversas instituições de ensino de farmácia distribu- ídas pelo país, no século XIX, a passagem do comércio de botica para farmácia, com um farmacêutico formado em sua direção, não foi nada fácil (PEREIRA; NASCIMENTO, 2011, p. 246). Tanto para a população que buscava os seus tratamentos nas farmácias quanto para os órgãos legisladores, não se observava a diferença entre os boticários e os farmacêuticos. Somente a partir de 1886 que o papel do profis- sional farmacêutico se torna o protagonista na produção de medicamentos, ganhando força sendo o único com formação específica para ser o respon- sável técnico do estabelecimento. Até o início do século XX, a profissão farmacêutica era uma referência para os que buscavam seu medicamento e também para os médicos que faziam suas indicações personalizadas para o preparo mais adequado de cada manipulação e a utilização correta do medicamento para atingir o melhor resultado no tratamento proposto para os fármacos disponíveis. Esse 18 panorama foi se alterando com o aumento da industrialização dos medica- mentos a partir dos anos 1930 e a farmácia perdeu a sua função da produção ou manipulação para a mera distribuição das especialidades farmacêuticas. Reflita Após esse distanciamento do farmacêutico das suas funções assisten- ciais de acompanhamento e orientação do paciente, o que você pode concluir ao relacionar as colocações sobre a Farmácia Clínica da década de 1960 e os conceitos de Atenção Farmacêutica da década de 1980 e 1990? Você acredita que, de alguma forma, tenha havido um realinha- mento da atuação do farmacêutico junto ao cuidado com o paciente? Pode-se observar que o caminhar da Farmácia e da Farmacologia são tão antigos como a própria Medicina e a arte de curar. Por isso, conhecer o processo da evolução e do desenvolvimento dos princípios farmacêuticos torna-se um assunto muito importante para entender as linhas de tratamento que são aplicadas nos dias de hoje. Sem medo de errar Nesta seção estamos acompanhando a rotina de um aluno que está em visita ao Museu da Farmácia na Escola de Farmácia de Ouro Preto da UFOP, primeira faculdade de Farmáciado Brasil, ainda da época Imperial, que está completando 180 anos de fundação. A partir das perguntas realizadas pelo guia durante a visita, nosso aluno, ao lembrar dos estudos iniciais em farmacologia e suas relações sociais, pôde perceber quão complexos esses questionamentos eram, pois sabia que envol- viam conceitos relacionados à estrutura social de cada época, bem como questões sobre cultura, arte, literatura e diversas áreas científicas, uma vez que os conhecimentos da farmacologia estão intimamente ligados aos da Medicina, cuja história, sabe-se, é muito antiga, tendo início em, pelo menos, 5.000 a.C., período a partir do qual se tem algum tipo de registro histórico sobre formas sistematizadas de tratamentos e uso de substâncias para cura. Podemos começar lembrando que, na Idade Antiga greco-romana, as rotinas de tratamento dos pacientes estavam começando a trilhar um caminho mais sistematizado com a criação das teorias de Hipócrates sobre os humores corpóreos. Nosso aluno também lembrou do médico Galeno, considerado pai da Farmácia, que aprimorou os conceitos de Hipócrates com o uso de diversos 19 materiais, de uma forma mais sistematizada e racional, a partir da classi- ficação dos medicamentos utilizados e de uma preocupação com o uso adequado de suas fórmulas prescritas para que tivesse o melhor resultado terapêutico. A teoria galênica teve seu legado construído até o século XVII, junto ao período do Renascimento, pois, a partir daí, a Farmácia Química começou a substituir as complexas fórmulas de produtos naturais de Galeno. O período renascentista foi marcado pelas novas descobertas e pelo desenvolvimento científico, e a farmácia teve um grande avanço, principal- mente pela evolução da medicina e pela necessidade de tratamentos e preparo de medicamentos, desvinculando o boticário, a ser chamado de farmacêutico em breve, dos médicos que propunham os tratamentos. Nosso aluno lembrou ainda de diversas passagens literárias, políticas e econô- micas que marcaram essa época, comentando também com seus colegas que, logo em seguida, o período Barroco foi um marco de crise para o Renascimento, trazendo a exuberância das formas e dos contrastes entre corpo e alma, caracte- rísticas que se fizeram presentes em diversos momentos, junto com a tentativa de um domínio religioso católico no movimento da Contrarreforma. Foi nesse momento que o estudante da UFOP se deu conta da neces- sidade de todos esses eventos para que pudéssemos usufruir atualmente de todas as evoluções propostas nas áreas médicas e farmacológicas do período Moderno e para que analisássemos de forma mais crítica os pensa- mentos vigentes, visto que entre os séculos XIX e XX iniciam-se as sínteses e a produção em larga escala de medicamentos na indústria farmacêutica, popularizando o uso medicamentoso e salvando vidas nas guerras mundiais com os antibióticos, analgésicos e outros. Avançando na prática Da assistência à industrialização Ao longo do tempo pôde-se observar uma transformação na prática farmacêutica de acordo com os aspectos históricos e as características indus- triais e de pesquisa na área do medicamento. Você já deve ter percebido que o farmacêutico é conhecido como profis- sional responsável pela produção e dispensação de medicamentos, seja na área industrial, seja na farmacêutica, mas ainda é difícil relacionar esse profissional com o cuidado direto ao paciente de uma forma assistencial e que assuma a responsabilidade por seu tratamento farmacológico. 20 Considerando esse contexto, o consultor farmacêutico de uma empresa de capacitação farmacêutica que está realizando o treinamento de um grupo desses profissionais e de técnicos em farmácia de uma grande rede de droga- rias. Nas atividades iniciais do treinamento, o consultor apresentou um contexto histórico da profissão farmacêutica. Assim, o consultor, aprovei- tando que os ouvintes já tinham visto uma perspectiva sobre a história recente da Farmácia, direcionou uma pergunta para um dos farmacêuticos participantes, indagando-o sobre quais foram os principais fatores que levaram a profissão farmacêutica a se distanciar da área clínica ao longo da sua história. Isso pode ser visto como um fator negativo ou positivo para a profissão? Qual tipo de movimento ou de vertente de estudos propõe um olhar para um cuidado farmacêutico mais próximo ao paciente? No lugar do farmacêutico ouvinte, como você responderia a essas questões? Resolução da situação-problema Para responder aos questionamentos do consultor, poderíamos dizer que a prática farmacêutica vem se modificando ao longo do tempo, desde o ofício dos boticários e suas manipulações até as mais novas e recentes descobertas sobre medicamentos e processos industriais. Nos artigos de Holland e Nimmo (1999a, 1999b, 1999c, 1999d, 1999e), os autores propuseram a evolução profissional em paralelo com a história da Farmácia em cinco períodos: 1. Manufatura. 2. Manipulação de medicamentos. 3. Distribuição de medicamentos e dispensação. 4. Farmácia clínica, dispensação e aconselhamento. 5. Atenção farmacêutica. Essa evolução pode ser resumida em três principais momentos: o primeiro foi o do ofício tradicional, com a atividade dos boticários, no final do século XIX, voltada ao cuidado na manipulação do medicamento (ativi- dade magistral do farmacêutico) e às devidas orientações sobre o seu uso; essas características marcaram um período assistencial, e a farmácia passou a ser um espaço socialmente frequentado por muitas pessoas. O segundo momento ocorreu por volta da década de 1930 e marcou o início de um período de transição, pois o farmacêutico começou a migrar suas atividades para o setor industrial, o qual passou a ser a principal estrutura financeira da profissão na época. Em consequência disso, 21 houve o distanciamento desse profissional da farmácia e da manipu- lação dos fármacos, assim como dos pacientes, que passaram a receber o medicamento já pronto e padronizado. Para o paciente, havia se criado a ilusão de que uma melhora significativa no atendimento na farmácia havia acontecido, mas um olhar um pouco mais aprofundado revelou um aspecto muito negativo junto ao profissional, que deixava de ser o “mago das poções” para ser um entregador de medicamentos já prontos, o que descaracterizou toda a profissão. E o terceiro momento foi marcado pelo desenvolvimento da farmácia clínica, na década de 1960, e pelos trabalhos publicados na década de 1990 por vários autores, com ênfase em Hepler e Strand, na prática da Atenção Farmacêutica, os quais buscavam uma reaproximação das atividades assis- tenciais e clínicas do farmacêutico quanto ao uso racional e ao cuidado farmacoterapêutico junto ao paciente. Essa poderia ser uma das formas de resolução. Discuta com seus colegas e aponte outros caminhos para responder o que foi questionado. Faça valer a pena 1. Há registros do surgimento das primeiras boticas ou apotecários, na Europa, que datam do início do século XIII e demonstram a necessidade de separar as atividades da medicina e da farmácia devido à grande especifici- dade das funções de cada profissional na época. Assinale a alternativa que mostra uma relação verdadeira entre uma botica do século XIII e uma farmácia de manipulação dos dias atuais. a. Assepsia dos equipamentos para evitar contaminação. b. Preparo de medicamentos de forma individualizada. c. Disponibilidade de medicamentos prontos em gôndolas e prateleiras. d. Estoque de plantas medicinais frescas para atender aos pacientes. e. Local reservado para consumo de bebidas e comidas. 2. A farmácia, assim como a medicina, sempre esteve presente na história da humanidade, pois se há uma doença, há alguém que busca uma cura para ela. Analise as afirmações a seguir quanto à evolução histórica da Farmacologia. I. Os medicamentos produzidos antigamente tinham como base principal as plantas medicinais. 22 II. Galeno é considerado o pai da Farmácia porter elaborado a teoria dos quatro humores corpóreos. III. As grandes navegações, entre os séculos XV e XVII, trouxeram um grande crescimento na área farmacêutica pela descoberta de novas plantas medicinais vindas da América e da África. IV. A contribuição dos árabes para a Farmacologia foi muito pequena, pois eles não eram grandes navegadores e detinham pouco conheci- mento sobre esse assunto. É correto apenas o que se afirma em: a. I e III. b. II e III. c. II e IV. d. III e IV. e. II, III e IV. 3. A primeira faculdade de Farmácia no Brasil, autorizada pelo Império, foi a Escola de Farmácia de Ouro Preto – MG que teve sua fundação em 1839 (meados do século XIX) e foi um marco para o ensino de Medicina e Farmácia no Brasil. Pode-se afirmar que nesse mesmo período: a. O mundo passava por um período de transição entre o Renascimento e o Barroco. b. As teorias galênicas e humorais ainda eram amplamente utilizadas pelos médicos. c. Ocorre intensa industrialização dos medicamentos. d. Houve uma grande evolução das teorias da Medicina devido à desco- berta de Virchow. e. O povo brasileiro se revoltava nas ruas contra a vacinação obrigatória. 23 Seção 2 Conceitos básicos Diálogo aberto Veja como a história é importante para entendermos a evolução de uma ciência. Em nosso contexto de aprendizagem, estamos acompa- nhando a rotina de um aluno de Farmácia que desenvolve seus estudos na faculdade juntamente com as atividades do estágio supervisionado, o qual, na visão desse aluno, enriquece muito suas experiências acadê- micas, já que pode aprender com situações como a que vivenciou certa vez na farmácia em que trabalha, quando uma paciente chegou para um atendimento e foi logo avisando que só compraria o medicamento se este fosse de referência. Muito solícito, nosso aluno foi atender essa paciente e pediu a prescrição médica para ver o que poderia ser feito. Quando acabou de ler o receitu- ário, percebeu que o médico havia prescrito um medicamento similar para a paciente. Nesse momento, ele começou a pensar de que forma poderia explicar para a senhora quais medicamentos ela poderia escolher para comprar e lembrou que até existia uma legislação para essa situação, inclusive para os medicamentos genéricos. Imagine-se no lugar do aluno-estagiário. Como você explicaria para a paciente quais medicamentos podem ser intercambiáveis? Certas situações exigem um conhecimento específico e um posicionamento assertivo, principalmente quando estamos atendendo um paciente na farmácia, local que pode promover a saúde das pessoas com uma boa orientação. Para ajudá-los nessa demanda, estudaremos os conceitos de droga e fármaco com o intuito de entender as diferenças entre os conceitos no contexto de sua utilização em determinadas situações. Além disso, veremos o que são formas farmacêuticas e sua relação com efeito final dos fármacos. Entenderemos o que são os medicamentos de referência e suas particulari- dades atuais e confrontaremos os conceitos de medicamento de referência versus medicamento genérico versus medicamento similar. Além disso, veremos também os conceitos de princípio ativo versus fármacos versus medicamentos versus remédios. Vamos nessa! Nesta unidade você estudará conceitos que lhe serão úteis durante toda a sua vida profissional, sendo assim, foco nos estudos e vamos em frente! 24 Não pode faltar Definições e conceitos em farmacologia Diversos conceitos aplicados no estudo dos fármacos podem trazer, para a maioria dos profissionais da saúde, certa semelhança ou até parecerem sinônimos, mas, quando nos aprofundamos um pouco mais, podemos perceber os detalhes desses conceitos. Vamos começar com a diferença básica entre droga e fármaco, que podem ser facilmente confundidos como sinônimos. Apesar de vários autores apresentarem certas variações nas definições, o conceito de droga pode ser entendido como uma substância química que, não sendo um nutriente, ao ser administrada em um organismo vivo, pode produzir nele algum efeito biológico, ou seja, alterações celulares com resultados benéficos ou não. Dessa forma, a palavra droga é normalmente atribuída às substâncias psicoativas que podem causar dependência ou que são, de alguma forma, ilícitas. A partir do estudo das drogas, surgem duas grandes áreas: a farmacologia, que faz o estudo dos efeitos benéficos das drogas utilizadas nos organismos vivos, e a toxicologia, que tem como objeto de estudo os efeitos maléficos das drogas nos organismos. Como visto na seção anterior, desde o início dos tempos, as plantas foram utilizadas como a principal fonte de tratamento das doenças, e o uso de substâncias inorgânicas, como alguns sais, também foram amplamente usados para o tratamento de diversos problemas de saúde encontrados. Atualmente as drogas podem ser obtidas em diversas fontes, como: plantas, animais, minerais, substâncias sintéticas ou por modificações genéticas. Mas, a partir desse conceito de droga, o que vem a ser o fármaco, então? A principal diferença para a definição de fármaco é que este representa uma substância química definida, com estrutura conhecida e que terá uma ação benéfica pré-determinada ao organismo receptor, seja ela para profi- laxia, tratamento ou diagnóstico. Perceba que a diferença é muito pequena e, por isso, são tidos como sinônimos, mas o uso da palavra fármaco está sempre relacionada aos efeitos benéficos e esperados de um medicamento. Reflita A partir desses dois conceitos que trabalhamos, podemos chegar à conclusão de que todo fármaco é uma droga, mas nem toda droga é um 25 fármaco. Você concorda com essa afirmação? Discuta com seus colegas para chegarem a uma conclusão sobre esse assunto. Um diurético como a furosemida, por exemplo, é um fármaco, pois produz efeitos benéficos no organismo vivo, reduzindo um edema ou auxiliando na diminuição da pressão arterial. De acordo com a quantidade e tempo de uso no tratamento proposto, ele pode causar efeitos danosos para o indivíduo que o estiver usando, como a depleção de potássio e suas conse- quências. Observando o conceito de droga, a furosemida, quando adminis- trada, causa modificações no funcionamento do organismo, ou seja, pode ser considerada uma droga também. Exemplificando Entre os compostos a seguir: ecstasy, agrotóxico, paracetamol, hidró- xido de alumínio, LSD (Dietilamida do Ácido Lisérgico), folhas de boldo e dipirona, quais podem ser considerados como fármacos? Se sua resposta inclui o paracetamol, o hidróxido de alumínio e a dipirona, você entendeu a diferença entre eles; os outros compostos podem ser considerados drogas, ou, no caso das folhas de boldo, uma matéria-prima vegetal, a qual somente será uma droga vegetal depois de coletada, seca, estabilizada e preparada para o uso como princípio ativo de um medicamento fitoterápico. Agora que entendemos um pouco mais sobre a diferença entre droga e fármaco, faz-se necessária a diferenciação de outros dois conceitos geral- mente muito confundidos: o de medicamento e de remédio. Os medicamentos são produtos farmacêuticos que devem ser obtidos ou elaborados a partir de um processo farmacêutico, ou seja, uma manipulação ou industrialização, e que passem a ter uma ação benéfica para o organismo. A definição de medicamento é muito próxima da de fármaco, mas o medica- mento deve possuir um fármaco, ou seja, um princípio ativo que tenha uma ação no organismo; para o seu processamento, são utilizados insumos farma- cêuticos como os excipientes, corantes, edulcorantes e outras substâncias que possam dar volume e estabilidade ao medicamento. Com isso, agora já temos uma diferenciação entre fármaco e medicamento. Exemplificando Caso você vá até uma farmácia, peça um medicamento para dor de cabeça e o farmacêutico faça a indicação do ibuprofeno, ele mostrará a 26 você que existem vários nomes que podem ser comprados. Depois de orientar a sua escolha, ao final, você estará levando um fármaco ou um medicamentopara casa? Perceba que nesse caso, o que se está comprando na farmácia é um medicamento que possui o fármaco ibuprofeno. O medicamento é a forma final que será usada pelo paciente. Agora, quando se fala sobre remédio, o conceito é muito mais amplo, pois um remédio é qualquer terapia, seja ela medicamentosa ou não, que possa trazer alguma melhoria ou bem-estar para o paciente. Por isso, um remédio pode ser uma massagem, uma conversa, acupuntura ou qualquer outra técnica aplicada ao paciente. Reflita Partindo desses novos conceitos, podemos chegar à conclusão de que todo medicamento é um remédio, mas nem todo remédio é um medicamento. Você concorda com essa afirmação? Discuta com os seus colegas para chegarem a uma conclusão sobre esse assunto. O uso de medicamentos é uma das formas mais comuns para o trata- mento das doenças, mas deve-se levar em consideração a forma farmacêu- tica em que o fármaco será veiculado, pois ele pode exercer influência em suas atividades. Formas farmacêuticas e sua relação com o efeito dos fármacos A forma farmacêutica de um medicamento implica diretamente a via de administração e esta, por sua vez, possui uma influência muito grande na velocidade de absorção do fármaco. Quantas vezes você já ficou com dor de cabeça e tomou um medicamento para tratar essa dor? Imagine se o medicamento demorasse mais de 24 horas para fazer efeito? Por isso, a forma farmacêutica na qual o medicamento é fabricado ou manipulado deve atender uma necessidade no tratamento correspondente. O tempo de ação de um fármaco depende de vários fatores, como a forma farmacêutica em que é administrado, o processo de absorção e sua distribuição, além da sua eliminação, que são assuntos para o estudo da farmacocinética que virá em breve. Enquanto isso, observe um pouco desse processo na Figura 1.4. 27 Figura 1.4 | Principais vias de administração e eliminação de fármacos Absorção e distribuição Sistema porta Metabólitos Bile Administração Oral ou retal Percutânea Intravenosa Intramuscular Intratecal Inalação Eliminação Urina Fezes Leite, suor Ar expirado PLASMA Fígado Rins Intestino Pele Músculo Cérebro Líquor Pulmão Placenta Feto Mama, glândulas sudoríparas Fonte: Rang et al. (2012, p. 105). Outro fator que deve ser levado em consideração é a biodisponibilidade de um medicamento, a qual depende da via de administração e também da forma farmacêutica adotada, sendo que esses conceitos podem interagir e podem gerar interferências entre si. A forma farmacêutica via oral é a mais utilizada, devido a sua facili- dade de administração e menores custos. Para melhorar a administração de medicamentos por essa via, estão acontecendo diversas pesquisas para que ocorra uma ação mais rápida ou efetiva ou com maior durabilidade do efeito do fármaco, como os medicamentos de longa duração ou com liberação estendida. Assimile As formas farmacêuticas sólidas orais podem apresentar duas formas básicas de liberação, a imediata que são desenvolvidas para liberar o fármaco rapidamente após a administração e as modificadas para que tenham um tempo maior de ação, modulando a liberação do fármaco, retardando ou prolongando a sua dissolução. Neste último caso, quando se observa o nome dos medicamentos, é possível ver uma sigla que o 28 complementa, como AP (Ação Prolongada), XR (liberação estendida, do inglês Extended Release), entre outras como SR [Sustained Release (Liberação Sustentada)] e CR [Controlled Realese (Liberação Controlada)]. Medicamentos de referência, genéricos e similares Para que um medicamento possa ser lançado no mercado para consumo, são necessárias algumas etapas pré-clínicas (organização, planejamento e teste em animais) e depois as clínicas (teste em humanos saudáveis e doentes), que podem levar anos e gerar um gasto de muitos milhões de dólares. A empresa que desenvolve todas essas etapas fica como detentora do direito de venda exclusiva do medicamento, ou seja, possui sua patente, a qual fica em vigor por vinte anos; após esse período, a empresa não tem mais a exclusividade de produção ou venda, e outras empresas apenas copiam a molécula para dividir as vendas no mercado, não sendo necessária a realização de todos os testes pré-clínicos e clínicos. Partindo desse princípio, criou-se, no Brasil, a lei dos medicamentos genéricos (Lei 9787/99), que trata desses produtos que não têm mais exclusi- vidade de produção ou venda e, com isso, podem ser produzidos por diversas outras empresas na forma de genéricos, devendo ter todos os critérios de qualidade comprovados por testes de bioequivalência e biodisponibilidade, realizados da mesma maneira feita pela empresa original, a qual possui o medicamento de referência no mercado. Outra opção existente é a produção dos medicamentos de referência, que perderam sua patente, por outras empresas que não adotam a produção de um genérico, mas um medicamento com outro nome, de modo que o produto passa a circular com outra marca no mercado. Tal medicamento é denomi- nado medicamento similar. A diferença básica é que este possui a mesma substância ativa (fármaco), possui os testes de equivalência, mas não tem os testes de biodisponibilidade comparados com os de referência. Mesmo assim, os similares são submetidos a testes para comprovação de qualidade e eficácia que são autorizados pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa). Desde 2003, após a publicação da Anvisa, vigora a RDC nº 134/03, que estabelece os critérios para que os medicamentos similares já registrados no Brasil possam ser adequados. Dessa forma, o fabricante do medicamento similar fica obrigado a apresentar testes que comparem esse medicamento com o de referência, sendo esses testes o de equivalência farmacêutica, perfil de dissolução e bioequivalência/biodisponibilidade relativa (BD/BE), caso se aplique ao fármaco em questão. Designando os testes necessários, entre o medicamento similar equivalente e seu medicamento de referência, a Anvisa 29 está realizando sua missão, visto que essa autarquia do Ministério da Saúde tem por finalidade institucional promover a proteção da saúde da população, por intermédio do controle sanitário da produção e consumo de produtos e serviços submetidos à vigilância sanitária. Com a promulgação da RDC nº 58, de 2014, algumas medidas foram adotadas para que a intercambialidade de medicamentos equivalentes pudesse ocorrer de forma adequada. Essa determinação prevê a intercambialidade de medicamentos da seguinte maneira: (I) entre medicamento genérico e seu respectivo medicamento de referência e (II) entre o medicamento similar e o seu respectivo medicamento de referência, descritos em listas disponíveis no Portal da Anvisa. Assim, não estão previstos nessa RDC a equivalência entre medicamento similar-similar e entre similares e genéricos. Para ajudar nessa questão, observe a Figura 1.5, que trata dos tipos de medicamentos cujas trocas podem ser realizadas. Figura 1.5 | Intercambialidade de medicamentos no Brasil Fonte: Mirago (2016, [s.p.]). 30 É importante ressaltar que a adequação de equivalentes terapêuticos tem como objetivo principal garantir a qualidade e a eficácia dos medicamentos comercializados no País, mas o desconhecimento da população ainda é grande sobre os conceitos desses medicamentos e, muitas vezes, as pessoas acabam optando pelo menor preço e confiando no profissional que o atendeu no estabelecimento de saúde. Podemos levantar outra questão com relação aos processos de compras de medicamentos pelo governo, visto que a licitação nem sempre tem a garantia de compra de medicamentos de referência, genéricos ou similares e que serão distribuídos para a população, independentemente de a prescrição médica ter o nome de referência, genérico ou similar. Observa-se, então, uma necessidade de conhecer todos os caminhos legais para que o atendimento farmacêutico possa realmente auxiliar o paciente da melhor maneira,garantindo, assim, um tratamento de qualidade. Sem medo de errar Nesta seção estamos acompanhando a rotina de um aluno de Farmácia que está cumprindo seu estágio supervisionado em uma drogaria e está fazendo o atendimento de uma paciente que não acredita que os medica- mentos genéricos ou similares possam fazer efeito frente aos de referência. Você teria de explicar para a paciente quais medicamentos podem ser inter- cambiáveis. Como poderíamos orientar essa paciente de uma forma que ela tenha o melhor tratamento e com qualidade? Para atender essa demanda, considerando o contexto apresentado, no qual a prescrição apresentava o nome de um medicamento similar, e levando em conta seus conhecimentos em formas de intercambialidade, pode-se dizer que é possível substituir esse medicamento por um de referência. Assim, o nosso aluno poderia consultar o sistema da drogaria, que mostra o princípio ativo e os medicamentos de referência e similares associados, e verificar que o medicamento prescrito para a paciente era um similar equiva- lente e que não haveria problema em fazer a substituição pelo medicamento de referência. Mesmo assim, o aluno estagiário deveria mostrar para a paciente essas opções e também mostrar as diferenças de preços, sendo que, nesse caso, o de referência seria um pouco mais caro. Nesse momento, a paciente poderia perguntar sobre o genérico, mesmo não gostando muito dele, por causa do preço, que seria menor e, por isso, mais atrativo. Assim, o estagiário mostraria os seus conhecimentos e expli- caria para ela que, por se tratar de um medicamento genérico, não haveria 31 equivalência terapêutica com o medicamento similar prescrito para ela, mesmo sendo o mesmo princípio ativo, pois a equivalência e os testes da indústria são estabelecidos para o medicamento de referência e, por isso, ele não poderia fazer essa substituição. Esse seria um tipo de atendimento que encantaria a paciente, pois seria realizado com prestatividade. É quase uma certeza de que a paciente não sabia que existiam essas regras de substituição. Ele poderia também citar as normativas sanitárias que determinam todas essas regras com o intuito de assegurar a qualidade dos produtos que serão comercializados. O bom atendimento e o conhecimento sobre o assunto muitas vezes são os diferen- ciais para que uma situação não saia do controle ou para que o paciente possa ser bem orientado, o que melhora sua adesão ao tratamento e a sua percepção de segurança quanto ao uso dos medicamentos. Esta seria uma forma adequada de lidar com essa situação, discuta com seus colegas e imagine outras possibilidades. A partir do que discutimos nesta seção, você tem subsídio para tal. Avançando na prática Novo medicamento no mercado Você já deve ter percebido que os medicamentos estão sempre cercados de muitas leis e normas que regem tanto o seu desenvolvimento como também sua comercialização e uso. Por isso, foi criada uma área de atuação que realiza os estudos necessários quanto às legislações farmacêuticas e que foi chamada de Assuntos Regulatórios da área farmacêutica. Um profissional que atua nessa área deve estar muito afinado com questões administrativas e deve ter um conhecimento amplo em legis- lação sanitária e farmacêutica no âmbito nacional e internacional. A regulamentação para o desenvolvimento de um novo medicamento genérico passa por uma análise regulatória muito intensa, principalmente quanto aos seus critérios de segurança. Uma equipe de farmacêuticos, que trabalha em uma indústria, está fazendo um estudo para a colocação de um novo medicamento genérico no mercado. Imagine-se membro desta equipe de assuntos regulatórios. Chega até você a solicitação de uma relação das preocupações iniciais do projeto e quais testes deveriam ser realizados para garantir o registro do novo medicamento genérico. 32 Resolução da situação-problema Para atender à solicitação, você deve entender que essa é uma questão que envolve diversos fatores; mas, dentro dos conteúdos estudados, é possível definir uma linha de ação para o registro de um medicamento genérico. Sabendo que a legislação que norteia esse tipo de ação é a RDC 200/2017, o primeiro passo é entrar com um pedido de registro junto à Anvisa, que irá solicitar uma série de documentos sobre a sua empresa e o medicamento a ser registrado, devendo constar os insumos que serão utilizados, o tipo de embalagem, entre outros. Após essa verificação, é necessária a comprovação de equivalência, que é sempre comparada ao medicamento de referência. Para isso, são realizados os testes de equivalência farmacêutica, por meio dos quais se comprova que se trata do mesmo fármaco, e o teste de biodisponibilidade, que relaciona a quantidade absorvida e a velocidade de absorção do medicamento utilizado. É realizado também o teste de bioequivalência, desenvolvido em três etapas: clínica, analítica e estatística. Todos esses testes têm por objetivo garantir a qualidade e a eficácia do medicamento genérico ao usuário e a apresentação das mesmas características físico-químicas e do efeito desejado dos medicamentos. Esse é um caminho que pode ser abordado para a resolução dessa situação- -problema. Junto aos seus colegas formule ou complemente a mesma resolução. Faça valer a pena 1. A partir da Lei nº 9787, de 1999, que institui os medicamentos genéricos, o Brasil passou a contar com mais uma forma de melhorar o acesso do paciente aos medicamentos. Com esse conceito, analise as afirmações a seguir: I. O medicamento genérico é o mesmo que o de referência, e os medicamentos similares são iguais aos de referência. II. A substituição de um medicamento genérico por um medicamento de referência é baseado na equivalência farmacêutica. III. Medicamentos fitoterápicos e dinamizados não são admitidos para registro de medicamento genérico. IV. Os testes que devem, obrigatoriamente, ser realizados no medica- mento a ser registrado como medicamento genérico são os estudos de estabilidade, testes de equivalência farmacêutica e testes de biodis- ponibilidade relativa/bioequivalência. É correto o que se afirma apenas em: 33 a. I e II. b. II e III. c. III e IV. d. I e III. e. II e IV. 2. Assim como já é feito com os genéricos, a intercambialidade de medicamentos de referência também pode ser feita com os medicamentos similares equivalentes. Sobre a intercambialidade de medicamentos, assinale a alternativa correta. a. Quando dois medicamentos são tidos como equivalentes terapêu- ticos, isso quer dizer que irão apresentar a mesma eficácia e segurança quando administrados. b. Bioequivalência diz respeito aos testes in vitro realizados para atestar medicamentos equivalentes e, por isso, intercambiáveis. c. Os medicamentos similares equivalentes podem ser intercambiáveis com outros similares ou com genéricos, desde que estejam prescritos por um médico. d. A biodisponibilidade relaciona a velocidade da absorção e a quanti- dade do fármaco absorvido, mas isso não garante em nada a equiva- lência terapêutica. e. A etapa clínica da bioequivalência compreende a análise dos dados obtidos nos testes de biodisponibilidade do fármaco teste e do de referência. 3. Os medicamentos podem ser administrados de várias formas nos organismos e isso pode causar alguma interferência na ação do fármaco, pois a absorção dos fármacos pode variar de substância para substância e, por isso, as formas farmacêuticas são cada vez mais adequadas para o melhor ajuste da absorção. Analise as seguintes afirmações: I. A via subcutânea corresponde à administração de medicamentos debaixo da pele, no tecido subcutâneo, tendo uma absorção lenta, pelos capilares sanguíneos, de forma contínua e segura. II. A via oral, sublingual e retal são formas de administração enteral, sendo mais seguras e convenientes. 34 III. A via intravenosa (IV) é quando ocorre a administração de medica- mento diretamente na veia do paciente e essa via não apresenta aetapa de absorção do fármaco. É correto o que se afirma apenas em: a. I. b. II. c. III. d. I e III. e. I, II e III. 35 Seção 3 Subdivisões da farmacologia Diálogo aberto Caro aluno, você já deve ter ouvido falar em algum momento de sua vida sobre uma pessoa que fez uso de um certo medicamento e que obteve bons efeitos e melhorou de uma determinada doença. Essa pessoa teve de tomar o medicamento de maneira correta, no horário estabelecido, longe das refei- ções, e, durante o uso do medicamento, foi-lhe recomendado não consumir álcool. Mas por que de tudo isso? Será que estes detalhes são recomendações importantes para se obter os efeitos finais de um medicamento de maneira adequada? Na farmacologia há alguma subdivisão que permite conhecer melhor todas as caraterísticas de um fármaco e as perspectivas de uso, consi- derando o medicamento que contenha determinado ativo? Nesta seção, abordaremos as principais subdivisões da farmacologia e as características de cada uma delas no contexto da contribuição que essas trazem para a compressão dos fármacos e seus direcionamentos clínicos terapêuticos. Lembrando que estamos acompanhando a rotina de um aluno de farmácia que além de suas atividades acadêmicas realiza o seu estágio super- visionado em uma farmácia sem manipulação. Esse aluno constantemente se depara com situações que o levam a conhecer um pouco mais sobre a área farmacêutica, como certa vez em seu estágio, quando o seu preceptor local, farmacêutico, o colocou em uma situação que o levou a refletir sobre a importância dos conhecimentos em farmacologia para a sua atuação junto clientes da farmácia, que são consumidores de medicamentos. Assim, chegamos à situação-problema desta seção: o farmacêutico preceptor da farmácia estava em atendimento a uma cliente que lhe pergun- tara sobre “como os medicamentos agem no nosso corpo? Todos agem de maneira igual? Nosso organismo modifica os medicamentos?”. Vindo de uma cliente, que não se mostrava tão leiga sobre o assunto, essa pergunta intrigou o preceptor que imediatamente chamou o estagiário para que ele percebesse a importância de se estar preparado para atender clientes com diferentes perfis de conhecimentos e a partir disso demonstrar para o futuro farmacêutico que esse será sempre um desafio de rotina – também em outros segmentos de atuação do profissional farmacêutico. Diante da situação visando desafiar seu estagiário e ver o nível de experiência que o mesmo adquiriu em relação ao período de estagio que já cumpriu, o preceptor direcionou a pergunta da cliente para o estagiário. No lugar do estagiário, como você responderia à 36 cliente sobre como ocorre a ação de um fármaco que está contido em deter- minado medicamento e como o nosso organismo modifica um medicamento depois que ele é ingerido? Além disso, o preceptor pediu que o estagiário explicasse para a cliente sobre a farmacologia e suas subáreas para que ela pudesse entender melhor de onde vêm os conhecimentos sobre os fármacos e os medicamentos e também explicar por que os fármacos não agem da mesma forma em todos os organismos. Deparando-se com essas questões, veja quão ampla é a área de estudo da farma- cologia. Nesta seção, vamos explorar juntos as caraterísticas das principais subáreas da farmacologia e descobriremos como cada uma irá contribuir para o entendi- mento dos detalhes da ação dos fármacos em nosso organismo. Vamos nessa! Não pode faltar O estudo das áreas da farmacologia mostra a grandeza dessa ciência e todas as suas interfaces com as demais áreas da saúde, como mostra a Figura 1.6. Essa relação vem sendo vista ao longo da história da evolução das ciências médicas e vemos hoje que há grande contribuição para a saúde das pessoas advinda dos estudos da farmacologia empírica, aplicada em tecidos saudá- veis, com observação das alterações fisiológicas, e da farmacologia clínica, com o uso de medicamentos em tecidos doentes para observação da cura e dos possíveis efeitos adversos. Figura 1.6 | Interfaces da farmacologia e suas áreas de atuação CLÍNICA MÉDICA TERAPÊUTICAPSICOLOGIA MEDICINA VETERINÁRIA FARMÁCIA BIOTECNOLOGIA PATOLOGIA QUÍMICA Psico- farmacologia Farmacologia clínica Farmacologia veterinária Ciências farmacêuticas Biofármacos Toxicologia Química médica Farmacologia Farmacocinética/ metabolismo dos fármacos Farmacologia bioquímica Farmacologia molecular Quimioterapia Farmacologia de sistemas Neuro- farmacologia Farmacologia cardiovascular Farmacologia gastrointestinal Imuno- farmacologia Farmacologia respiratória Farmacogenética Farmacogenômica Farmacoepidemiologia Farmacoeconomia GENÉTICA GENÔMICA EPIDEMIOLOGIA CLÍNICA ECONOMIA DA SAÚDE Fonte: Rang et al. (2016, p. 6). 37 A partir do que vimos anteriormente – a história da farmacologia e as principais definições – pode-se observar a inter-relação entre as diversas áreas biomédicas e a farmacologia, além das áreas de inovação como os estudos das terapias genéticas e dos tratamentos monoclonais. Para o estudo das principais áreas da farmacologia é interessante enten- dermos inicialmente a relação do fármaco com o organismo, por isso a farmacocinética e a farmacodinâmica se tornam tão importantes agora. Elas mostram tanto as modificações que o organismo promove no fármaco quanto as que o fármaco pode promover ao organismo. Reflita Você poderia relacionar o caminho que o fármaco deve fazer no organismo para chegar até o seu local de ação, quando esse é adminis- trado, por exemplo, via oral? Farmacocinética e farmacodinâmica Os estudos farmacocinéticos têm sua fundamentação na necessidade de se administrar a dose correta de medicamento para chegar até o seu local de ação, prevendo todas as variáveis nesse caminho através das membranas e barreiras fisiológicas. O efeito do medicamento é variável, podendo ser desejado ou adverso (indesejado) dependendo da dose, da concentração e do local de ação do fármaco nos diferentes compartimentos do organismo, como pode-se ver na Figura 1.7. Figura 1.7 | Relação entre a posologia do fármaco e a farmacocinética e farmacodinâmica Farmacocinética Farmacodinâmica Posologia do fármaco Exposição do organismo ao fármaco Efeitos desejados e adversos Fonte: adaptada de Tozer e Rowland (2009, p. 14). A ação de um fármaco passa a ser realizada no momento em que é absor- vido e chega em seu sítio de ação, ou seja, quando este atinge a corrente 38 sanguínea e passa a ser distribuído pelo organismo atingindo uma concen- tração ideal para a realização da sua ação ao acoplar-se a um receptor endógeno que é modificado, desencadeado os efeitos. O estudo da farmacocinética compõe a compreensão dos eventos que ocorrem quando da modificação dos fármacos, causadas pelo organismo em que foi administrado. Isso está relacionado inclusive com a forma farmacêu- tica do medicamento utilizado, que determina a via de administração, pois a partir desta, o fármaco estará mais ou menos disponível para a absorção e chegada na corrente sanguínea. A via de administração do medicamento está relacionada a dois princi- pais fatores: I) características químicas do fármaco, como a lipo ou hidros- solubilidade, capacidade de ionização, características ácidas ou básicas, entre outras e II) objetivos do tratamento proposto, visto que alguns tratamentos devem ter efeito imediato e outros por um período maior, bem como o local de ação que muitas vezes é específico para um determinado fármaco. Por isso para cada esquema terapêutico são definidas as melhores vias de adminis- tração que podem ser enterais (oral, sublingual, retal), tópicas, parenterais (intramuscular, subcutânea, intravenosa), entre outras. Assimile Hidrossolubilidade e lipossolubilidade de um fármaco se relacionam com a sua capacidade de ter maior ou menor afinidade com as estru- turas lipídicas ou aquosas do nosso organismo. Sabemos que água e óleo não se dissolvem e isso acontece devido as suas características quanto à afinidadequímica. A água é uma substância polar (possui polos ou cargas elétricas positivas e negativas em suas ligações covalentes), já o óleo é uma substância apolar (não possui polos em sua molécula), devido a essa diferença química não acontece a dissolução dessas substâncias. No caso dos medicamentos é a mesma coisa, levando em consideração que o meio de dissolução serão os tecidos do organismo. Então, um fármaco mais lipossolúvel ou lipofílico terá maior afinidade para tecidos com maiores teores lipídicos, já um fármaco mais hidros- solúvel ou hidrofílico (normalmente na forma ionizada) terá maior afini- dade com estruturas aquosas ou polares do organismo. A farmacocinética é composta de algumas etapas, conhecida como ADME, que compõem os processos de absorção, distribuição, metaboli- zação ou biotransformação e eliminação ou excreção dos fármacos, que são responsáveis pela modificação do fármaco desde o momento da sua adminis- tração até a eliminação, determinando as concentrações do fármaco, ao 39 longo da sua permanência no organismo e, consequentemente, responsável por influenciar os efeitos, até sua completa eliminação, como pode ser obser- vado na Figura 1.8. Figura 1.8 | Processos farmacocinéticos dos fármacos no organismo Receptores Reservatórios residuaislivre ligado livre ligado Absorção Metabolismo Excreção Circulação sistêmica Fármaco ligado à proteína Metabólitos (ativos e inativos) Fármaco livre Fonte: Golan et al. (2016, p. 28). Após a administração do medicamento, irá ocorrer a absorção do fármaco pelo organismo, chegando até a corrente sanguínea. Para que isso ocorra, é necessário a passagem do fármaco do local de administração até o sangue e essa passagem depende de fatores físico-químicos do fármaco, como lipossolubilidade, tamanho molecular, caráter ácido ou básico do fármaco e de fatores relacionados ao meio, como o local de administração do fármaco, os tecidos celulares e as condições em que eles se encontram, entre outros fatores que serão mais bem discutidos posteriormente. Exemplificando A via de administração de um fármaco está relacionada com o tempo de ação deste, visto que o transporte do fármaco saindo do local de administração até a corrente sanguínea pode conter diferentes barreiras, podendo ser definida uma curva do fármaco no sangue e seu pico máximo de concentração diferente para cada caso, como mostra a Figura 1.9. Vale a pena ressaltar que a via intravenosa (IV) não possui a etapa de absorção, já que ela será administrada diretamente na circu- lação sanguínea do organismo. 40 Figura 1.9 | Curvas de biodisponibilidade de acordo com a via de administração Fonte: https://pt.wikipedia.org/wiki/Biodisponibilidade#/media/Ficheiro:Curva_biodisponibilio- dade.jpg. Acesso em: 12 dez. 2019. Os conceitos de absorção, velocidade de distribuição e concentração do fármaco na corrente sanguínea estão relacionados com a biodisponibilidade que é demonstrada pela quantidade e velocidade de fármaco que chega na corrente sanguínea e ao seu local de ação na forma ativa a partir de uma determinada quantidade de fármaco administrado. A distribuição do fármaco pelo organismo está relacionada, principal- mente, ao sistema circulatório que tem a função de carregar o fármaco até o seu local de ação e que possa atingir uma concentração terapêutica em determinado contexto clínico-patológico. O fármaco conta com a ajuda das proteínas plasmáticas para ser levado por todas as partes do organismo, o qual possui certa afinidade e possível ligação em maior quantidade com a albumina e também com as globu- linas e glicoproteínas presentes no sangue. Vale lembrar que enquanto o fármaco estiver ligado às proteínas plasmáticas, ele não estará disponível para exercer sua função, uma vez que apenas o fármaco na forma livre terá capacidade de se ligar ao seu local de ação (receptor) e exercer o seu efeito (ver Figura 1.8 novamente). O efeito do fármaco começa a diminuir no momento em que a concentração da sua forma ativa se reduz, por conta de um dos dois processos: a metabolização e a eliminação. Lembrando que a lipossolubilidade ajuda o fármaco a penetrar mais facilmente pelas barreiras lipídicas, mas dificulta sua eliminação, já que será reabsorvido para a corrente sanguínea quando passar pelos néfrons nos rins. https://pt.wikipedia.org/wiki/Biodisponibilidade#/media/Ficheiro:Curva_biodisponibilidade.jpg https://pt.wikipedia.org/wiki/Biodisponibilidade#/media/Ficheiro:Curva_biodisponibilidade.jpg 41 Para auxiliar na eliminação do fármaco, o organismo dispõe do processo de metabolização, que não é exclusivo aos produtos xenobióticos, mas para toda substância que sofre absorção e precisa ser transformada para uma determinada função no organismo, como a maioria das macromoléculas orgânicas, para posteriormente serem eliminadas. A metabolização ou biotransformação dos fármacos acontece em maior quantidade no fígado por intermédio de um grupo de enzimas dos hepató- citos conhecidas como enzimas do citocromo P-450. Essa via de metaboli- zação é importante no planejamento de um fármaco ou no esquema posoló- gico divido à redução da biodisponibilidade do fármaco, conhecido como efeito de primeira passagem quando os fármacos são administrados por via oral. A metabolização tem como objetivo final tornar o fármaco mais hidros- solúvel para que a sua eliminação renal possa acontecer de forma mais fácil. Nesse processo há modificação do fármaco criando várias moléculas inter- mediárias que podem gerar efeitos positivos e negativos para o organismo, como indicado na Figura 1.10. Figura 1.10 | Esquema de resultados da metabolização dos fármacos Metabolismo do fármaco Fármaco a�vo Metabólito ina�vo Metabólito a�vo ou tóxico Pró-fármaco ina�vo Metabólito a�vo Fonte: elaborada pelo autor. A ação conjunta de outros fármacos, entre outros fatores, pode causar um processo de indução ou inibição metabólica que altera a taxa de metabo- lização do fármaco principal, podendo levar a um aumento da concentração plasmática e com isso a uma intoxicação (causado pela inibição metabólica) ou a redução da concentração plasmática diminuindo o efeito do fármaco (causado pela indução metabólica). A etapa final da farmacocinética é a eliminação do fármaco que se dá quando este já foi metabolizado em sua forma mais hidrofílica e com isso maior afinidade por meios aquosos e com baixa reabsorção renal. A elimi- nação dos metabólitos é feita em sua maior parte por via renal, mas o 42 organismo também faz eliminação por vias biliares (pode ser detectado nas fezes) e outros órgãos. Uma das formas de medir a taxa de eliminação do fármaco do organismo é a medida de depuração ou clearance que consiste na taxa de redução da concentração de um fármaco que está presente em um organismo compa- rado à sua concentração plasmática máxima. Depuração = metabolismo + excreção conc. do fármaco no plasma Equação 1.1 Já a farmacodinâmica é uma subárea da farmacologia que tem seus objetivos de estudo voltados à compreensão dos efeitos farmacológicos advindos das respostas celulares desencadeadas pela ação dos fármacos. A farmacodinâmica descreve as ações dos fármacos no organismo e as influ- ências das suas concentrações na magnitude das respostas. A maioria dos fármacos exerce seus efeitos, desejados ou indesejados, interagindo com receptores (isto é, macromoléculas-alvo especializadas) presentes na super- fície ou no interior da célula. O complexo fármaco-receptor inicia alterações na atividade bioquímica e/ou molecular da célula por meio de um processo denominado de transdução de sinal. O fármaco só terá efeito no organismo quando algumas condições forem estabelecidas: 1. Reconhecimento do seu local de ação; 2. Afinidade pelo alvo farmacológico; 3. Transdução do sinal farmacológico para a célula efetora; 4. Alteração da atividade celular. A ligação do fármaco em seu local de ação promove a formação de uma estrutura fármaco-receptor
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