Controle da qualidade de medicamentos sólidos, semissólidos e líquidos

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Controle da qualidade de
medicamentos sólidos,
semissólidos e líquidos
Prof.ª Helena Nasser
Descrição
O controle de qualidade físico-químico de medicamentos na indústria
farmacêutica.
Propósito
Conhecer os diferentes métodos realizados durante a avaliação da
qualidade das formulações sólidas, semissólidas e líquidas é
importante para entender a metodologia, os critérios de avaliação, os
limites de validações preconizados pela Farmacopeia Brasileira e, assim,
produzir medicamentos que atendam aos requisitos mínimos de
qualidade para que sejam eficazes e seguros.
Objetivos
Módulo 1
Métodos gerais aplicados a medicamentos
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Reconhecer os principais métodos gerais aplicados à análise de
medicamentos.
Módulo 2
Métodos físico-químicos aplicados a
medicamentos
Identificar os métodos físico-químicos utilizados nas análises de
medicamentos.
Módulo 3
Equivalência farmacêutica de medicamentos
Distinguir os conceitos e as aplicações em equivalência farmacêutica
e perfil de dissolução de medicamentos.
Módulo 4
Estabilidade de medicamentos e substância
química de referência
Reconhecer os padrões de referência no controle de qualidade de
medicamentos e os estudos de estabilidade físico-química de
medicamentos.
Introdução

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O controle de qualidade de medicamentos é um conjunto de
testes cujo objetivo é verificar se os medicamentos são
fabricados de acordo com as especificações, garantindo que
tenham qualidade e sejam eficazes e seguros aos pacientes.
Essa etapa, assim como toda a cadeia produtiva dos
medicamentos, é altamente regulada por legislações e deve
seguir compêndios internacionais e nacionais, como a
Farmacopeia Brasileira.
Estudaremos o controle de qualidade de medicamentos sólidos,
semissólidos e líquidos, visitando os diferentes métodos
empregados, o tamanho das amostras e os limites de aceitação
para liberação de um lote de medicamentos de acordo com a
Farmacopeia Brasileira. Além disso, identificaremos os testes
realizados para determinar e confirmar que um medicamento
registrado como genérico ou similar é equivalente farmacêutico
de um medicamento de referência. Por fim, veremos como são
realizados os estudos de estabilidade dos medicamentos.
1 - Métodos gerais aplicados a medicamentos
Ao �nal deste módulo, você será capaz de reconhecer os principais métodos gerais aplicados
à análise de medicamentos.
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Controle da qualidade de formas
farmacêuticas sólidas
De todas as apresentações farmacêuticas existentes no mercado, as
formas sólidas são as mais relevantes. Estima-se que cerca de 70% de
todas as apresentações farmacêuticas estejam nas formas sólidas: pós,
granulados, cápsulas, comprimidos, drágeas, comprimidos revestidos,
minicomprimidos, entre outras. Dessa forma, o controle da qualidade de
medicamentos para formas farmacêuticas sólidas torna-se também
mais importante e acaba envolvendo mais análises e etapas ao longo da
fabricação.
A Farmacopeia Brasileira, em sua 6ª edição, apresenta no capítulo 5 do
volume 1 os métodos gerais de análises das diversas formas
farmacêuticas existentes. Vamos conhecer alguns desses métodos!
Determinação do peso
O peso é determinado apenas para as formulações sólidas e
semissólidas. Os medicamentos sólidos podem estar acondicionados
em uma dose unitária, como os comprimidos (revestidos ou não), as
cápsulas (duras e moles) e os supositórios, ou em recipientes de dose
unitária, por exemplo, os pós e granulados (estéreis, liofilizados,
injetáveis e para uso oral). O objetivo da determinação do peso de
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medicamentos sólidos em dose unitária é justamente garantir a
uniformidade do lote.
Existem formas farmacêuticas sólidas que podem estar acondicionadas
em recipientes para doses múltiplas, como: granulados, comprimidos
efervescentes e pós para reconstituição oral.
Nesses casos, a determinação de peso visa garantir um envase
homogêneo para todas as preparações. Como se pode observar na
imagem, a determinação do peso é realizada em uma balança calibrada
e com sensibilidade adequada.
Vejamos a seguir como realizar os ensaios de peso para as formas
farmacêuticas sólidas em dose unitária:
Método: Pesar 20 unidades individualmente e determinar o peso
médio por meio da média aritmética dos 20 comprimidos.
80mg ou menos: limite de aceitação ±10%.
Mais que 80mg e menos que 250mg limite de aceitação: ±7,5%.
250mg ou mais: ±5%.
Tolerância: 2 unidades em relação ao peso médio e nenhuma
pode estar acima ou abaixo do dobro das porcentagens.
Método: Pesar 20 unidades individualmente e determinar o peso
médio pela média aritmética dos 20 comprimidos.
25mg ou menos: ±15%. Mais que 25mg até 150mg: ±10%.
Mais que 150mg e menos que 300mg: ±7,5%. 300 mg ou mais:
Comprimidos não revestidos e revestidos com filme 
Comprimidos com revestimento açucarado (drágeas) 
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±5%.
Tolerância: 5 unidades em relação ao peso médio e nenhuma
pode estar acima ou abaixo do dobro das porcentagens.
Método: Pesar 20 unidades individualmente, cheias e, em
seguida, vazias. Determinar o peso das cápsulas pela diferença
entre elas. Determinar o peso médio do conteúdo com os valores
obtidos dos 20 comprimidos.
Peso e limite de aceitação: menos que 300mg: limite de
aceitação ±10,0%
300mg ou mais: ±7,5%
Tolerância: 2 unidades em relação ao peso médio e nenhuma
pode estar acima ou abaixo do dobro das porcentagens.
Método: Pesar 20 unidades individualmente e determinar o peso
médio pela média aritmética dos 20 comprimidos.
Peso e limite de aceitação: Independente do peso médio: limite
de aceitação ±5,0%
Tolerância: Nenhuma pode estar acima ou abaixo do dobro das
porcentagens.
Método: Pesar individualmente as 20 unidades com as
respectivas tampas. Remover o conteúdo e lavar os respectivos
recipientes utilizando água e, em seguida, álcool etílico. Secar
em estufa, a 105°C , por uma hora ou em temperaturas inferiores
a essa (dependendo da natureza do material, até peso
constante). Resfriar à temperatura ambiente, recolocar a tampa e
pesar novamente. A diferença entre as duas pesagens
representa o peso do conteúdo. Determinar o peso médio do
conteúdo das 20 unidades.
Cápsulas duras, moles e vaginais 
Supositórios e óvulos 
Pós estéreis, pós liofilizados e pós para injetáveis 
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Peso e limite de aceitação: Mais que 40mg: limite de aceitação
±10,0%
Observação: se o peso médio for de 40mg ou menos, submeter
ao teste de uniformidade de doses unitárias.
Tolerância: 2 unidades fora dos limites especificados em relação
ao peso médio do conteúdo, no máximo. Porém, nenhuma
poderá estar acima ou abaixo do dobro das porcentagens
indicadas.
Método: Proceder da mesma forma que para pós estéreis, pós
liofilizados e pós para injetáveis.
Peso e limite de aceitação: menos que 300mg: limite de
aceitação ±10,0%
300mg ou mais: ±7,5%
Tolerância: 2 unidades fora dos limites especificadosem relação
ao peso médio do conteúdo, no máximo. Porém, nenhuma
poderá estar acima ou abaixo do dobro das porcentagens
indicadas.
Determinação do peso em frascos multidoses
Para determinar o peso de pós para reconstituição de uso oral e
parenteral, pós e granulados, cremes, pomadas e géis em frascos
multidoses, devemos pesar 10 unidades de forma separada – com o
frasco cheio e vazio, pois o peso é a diferença entre esses dois valores.
Sempre que desprezamos o conteúdo dos frascos e antes de pesá-los,
devemos lavá-los com solvente, secar em estufa e esfriá-los à
temperatura ambiente, garantindo que nenhum resíduo do produto
atrapalhe a pesagem.
Para aceitação do lote de pós para a reconstituição de uso oral e
parenteral, os valores individuais não podem ultrapassar ±10% em
relação ao peso médio. Já para granulados, pós, cremes e pomadas, o
peso médio não pode ser inferior ao peso declarado na embalagem pelo
fabricante. Além disso, o peso individual também varia em relação ao
peso declarado. Vamos entender melhor a seguir:
Pós ou granulados para reconstituição oral 
Formas farmacêuticas em doses múltiplas 
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Granulados, pós, géis, cremes e pomadas.
Peso médio:
Até 60g: porcentagem mínima em relação ao peso declarado de
90%.
De 60 até 150g: porcentagem mínima em relação ao peso
declarado de 92,5%.
Maior que 150g: porcentagem mínima em relação ao peso
declarado de 95%.
Determinação da resistência
mecânica e desintegração
No controle da qualidade dos comprimidos, a dureza e a friabilidade são
os métodos que avaliam a resistência mecânica, ou seja, a resistência
dos comprimidos à ruptura provocada pela fricção e/ou quedas. Esse
parâmetro interfere no processo de embalagem, transporte e
revestimento das formas farmacêuticas sólidas.
Teste de dureza
Com 10 comprimidos não revestidos de forma individual, o teste de
dureza é realizado com o objetivo de avaliar sua resistência à ruptura ou
ao esmagamento sob determinada pressão ou força de compressão.
Para o teste, são utilizados diferentes aparelhos que medem a força
para esmagar o comprimido após uma pressão que pode ser exercida
de forma manual ou mecânica.
A dureza de um comprimido é inversamente proporcional à porosidade,
ou seja, quanto menor a dureza, mais poroso é o comprimido. Além
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disso, a dureza é diretamente proporcional à força de compressão.
Atenção!
Para ser aceito, nenhum comprimido pode ter dureza inferior a 30N, de
acordo com a Farmacopeia Brasileira.
Teste de friabilidade
A friabilidade é um teste realizado apenas em comprimidos não
revestidos e visa verificar a resistência dos comprimidos à abrasão,
pois, durante a fabricação até a chegada ao paciente, os comprimidos
estão sujeitos a choques mecânicos com o processo de embalagem,
armazenamento, transporte, distribuição e com a própria manipulação
do paciente. Conforme a imagem, o equipamento utilizado para o teste
de friabilidade é o friabilômetro.
Para a realização do teste de friabilidade, deve-se pesar 20 comprimidos
de até 650mg ou 10 comprimidos acima de 650mg e colocá-los no
disco do aparelho. Ele irá girar até completar 100 RPMs, permitindo que
os comprimidos sofram impactos em diferentes direções, batendo uns
contra os outros e contra as laterais do equipamento. Após a rotação, os
comprimidos são novamente pesados.
A diferença entre o peso inicial e o peso �nal representa a
friabilidade, que é medida pela porcentagem de pó
perdido.
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Nenhum comprimido pode apresentar alteração em sua forma, não
pode estar quebrado, lascado, rachado ou partido após o teste. Além
disso, apenas são aceitáveis perdas igual ou menor que 1% do seu peso.
Teste de desintegração
Permite avaliar o tempo de desintegração para comprimidos e cápsulas.
As formas farmacêuticas sólidas de uso oral precisam se desintegrar no
trato gastrointestinal, ou seja, fragmentar-se em partículas menores,
para que, em seguida, possam se dissolver e liberar o princípio ativo, que
será absorvido e atingirá a corrente sanguínea.
A avaliação é relativamente simples e ocorre em um aparelho chamado
desintegrador, simulando in vitro o que irá acontecer in vivo. Como se
pode observar na imagem, o desintegrador possui um banho de imersão
com termostato para manter a temperatura constante em 37°C . Realiza
ainda movimentos verticais em velocidade constante simulando os
movimentos peristálticos.
Para avaliar o tempo de desintegração de comprimidos e cápsulas,
devemos testar 6 unidades por vez. Ao final do tempo determinado,
todas as amostras devem estar completamente desintegradas.
Normalmente, o tempo máximo para o teste é de 30 minutos, mas isso
pode variar de acordo com a monografia de cada medicamento.
Observe o fluxo a seguir e o tempo máximo para a completa
desintegração de cada comprimido, estabelecida de acordo com a
Farmacopeia Brasileira:
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Para cápsulas e comprimidos com revestimento entérico, devemos
utilizar uma solução de ácido clorídrico na concentração de 0,1 M a
37°C como líquido de imersão em vez de água, a fim de simular o
ambiente estomacal e remover o revestimento. Em seguida, o teste deve
ser feito com solução tampão fosfato (pH 6,8) como líquido de imersão
em um tempo total e aceitável de 45 minutos. Ao final do período, o
comprimido deve estar desintegrado.
 Comprimidos sublinguais
Tempo máximo: 5 minutos.
Líquido de imersão: Água morna a 37°C.
 Comprimidos solúveis e comprimidos
dispersíveis
Tempo máximo: 3 minutos.
Líquido de imersão: Água morna entre 15 e 25°C.
 Cápsulas gelatinosas (duras)
Tempo máximo: 45 minutos.
Líquido de imersão: Água morna a 37°C.
 Cápsulas moles
Tempo máximo: 30 minutos.
Líquido de imersão: Água morna a 37°C.
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Teste de dissolução e uniformidade
de doses
Teste de dissolução
Entre os métodos gerais para formas farmacêuticas sólidas presentes
na Farmacopeia Brasileira, o teste de dissolução é um dos mais
importantes, pois determina a quantidade de fármaco dissolvida em
determinado meio de dissolução, o que interfere diretamente na
biodisponibilidade de seu princípio ativo.
Diferentemente de outros ensaios físico-químicos, esse teste é realizado
de acordo com a monografia específica do medicamento e o resultado é
geralmente expresso em porcentagem.
Para a realização do teste de dissolução, é necessário um equipamento
denominado dissolutor de comprimidos (imagem ao lado).
O equipamento de dissolução é parecido com o de desintegração para
um olhar leigo, entretanto, o de dissolução é bem mais completo e
existem modelos totalmente automatizados. Basicamente, ele possui a
seguinte estrutura:
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Atualmente, a Farmacopeia Brasileira preconiza três métodos de
dissolução para formas farmacêuticas sólidas. Vejamos!
Método 1
Utilizando cestas.
Método 2
Manipulando pás.
Método 3
 Banho de água com termostato, que garante a
temperatura do meio a 37°C , semelhante ao
desintegrador.
 Número de cubas para o meio de dissolução pode
variar entre 6 e 8, de acordo com o modelo do
equipamento. Entretanto,o ideal é que se possa
trabalhar com pelo menos 7 cubas (6 para as
amostras e 1 para o padrão de referência).
 Motor, a fim de garantir velocidade constante de
rotação das hastes para a agitação do meio de
dissolução. Tal velocidade está geralmente descrita
na monografia específica do produto.
 Hastes de aço inoxidável responsáveis pela
agitação do meio de dissolução.
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Manuseando cilindros alternados.
Uniformidade de doses
Este ensaio é realizado em diferentes apresentações farmacêuticas
(cápsulas, drágeas, pós, saches etc.) e é importante para avaliar a
homogeneidade da substância ativa em cada lote de medicamento,
garantindo que os medicamentos tenham a concentração de princípio
ativo próxima da declarada pelo fabricante.
Geralmente, a uniformidade de doses pode ser realizada por dois
métodos: variação de peso (VP) ou uniformidade de conteúdo (UC). A
escolha do método depende de alguns parâmetros descritos na
Farmacopeia, apresentados na tabela:
Forma
farmacêutica
Tipo Subtipo
Comprimidos
Não revestidos
Revestidos
Filme
Outros
Cápsulas
Duras
Moles
Suspensões,
emulsões ou gé
Soluções
Sólidos
acondicionados em
recipientes para
dose única
Componente único
Múltiplos
componentes
Solução liofilizad
no recipiente fin
Outros
Soluções
acondicionadas em
recipientes para
dose única
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Forma
farmacêutica
Tipo Subtipo
Outros
Adaptada de Farmacopeia Brasileira, 2019, p. 80.
A uniformidade de doses relaciona-se com os métodos de:
Variação de peso
Consiste em avaliar a quantidade de princípio ativo para
determinar se, individualmente, cada medicamento encontra-se
nos limites preconizados. Por exemplo, para cápsulas, devemos
verificar individualmente 10 cápsulas. Entretanto, os parâmetros
variam de acordo com a forma farmacêutica e precisam seguir a
tabela apresentada anteriormente.
Uniformidade de conteúdo
Consiste em verificar o doseamento do conteúdo individual do
princípio ativo de um número de doses unitárias para determinar
se este conteúdo está nos limites especificados. Este método
pode ser aplicado em qualquer caso e deve ser o método de
escolha caso as formas farmacêuticas não atendam às
condições especificadas para aplicação do método de variação
de peso.
Controle da qualidade de formas
farmacêuticas sólidas
Confira agora detalhes sobre os principais métodos gerais para formas
sólidas, exemplificando o cálculo de peso médio e friabilidade, além do
teste de dissolução e dos critérios de dissolução empregados pela
Farmacopeia Brasileira.

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Formas farmacêuticas semissólidas e
líquidas
Controle da qualidade das formas farmacêuticas semissólidas
Para as formas farmacêuticas semissólidas, também se realiza o teste
de determinação de peso. Vamos entender melhor com um exemplo
prático.
Imagine que, durante a fabricação de 10 lotes de Desonol creme, o
laboratório farmacêutico pesou 10 unidades, mas o lote não foi
aprovado, pois alguns frascos tiveram menos de 90% do peso
declarado. A Farmacopeia(2019) preconiza que seja realizada a
pesagem de outras 20 unidades e calculado o peso médio dessas 30
unidades, ou seja, medir a massa da embalagem do produto cheia e
depois vazia e, em seguida, achar a diferença de peso entre elas. Em
seguida, realizar a média aritmética dos pesos individuais dos 30
frascos.
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O lote será aceito se o peso médio obtido não for inferior ao peso
declarado pelo fabricante. Além disso, apenas 1 unidade pode ter peso
individual com valor menor de acordo com o peso declarado, conforme
foi observado na relação das uniformidade de doses - aplicação dos
métodos variação de peso e uniformidade de conteúdo.
Controle da qualidade das formas farmacêuticas líquidas
Diferentemente das formas farmacêuticas sólidas e semissólidas, as
formas farmacêuticas líquidas não apresentam determinação de peso,
mas sim de volume. Para essas apresentações, os métodos são
divididos em: determinação de volume médio para formulações líquidas
em apresentação com doses múltiplas e determinação de volume
médio para produtos líquidos em recipientes com doses unitárias.
Atenção!
Preparações líquidas de uso injetável não seguem esse procedimento.
Neste caso, são realizados os métodos de uniformidade de doses
unitárias de forma obrigatória e de acordo com a monografia específica
do produto.
Volume médio em formulações líquidas em apresentação com doses
múltiplas
A determinação do volume é feita a partir do peso, pelo cálculo da
densidade do líquido. Lembre-se de que a densidade é determinada pela
fórmula:
Assim, para preparações líquidas multidoses, devemos remover os
lacres metálicos, retirar os rótulos e pesar de forma separada 10
frascos, lembrando de manter a tampa durante a pesagem.
Em seguida, homogeneizar e transferir o conteúdo de cada frasco em
um recipiente. Após pesar os frascos, devemos lavar com água e depois
com álcool etílico e secar até peso constante.
De acordo com o tipo de material, a secagem pode ser em temperatura
ambiente ou em estufa por uma hora a 105°C. Em seguida, o frasco
deve ser resfriado, tampado e pesado novamente.
 Densidade ( mg
mL
) = m(mg)
v(mL)
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Com o valor do peso individual, devemos calcular o volume individual a
partir da fórmula da densidade. Tendo esses valores, podemos calcular
o volume médio, ou seja, a média aritmética dos volumes individuais
encontrados. O volume médio encontrado não pode ser inferior a 95%
do volume que o fabricante declarou.
Saiba mais
Para formulações líquidas que são obtidas a partir da reconstituição de
pós em apresentação multidoses, devemos proceder da mesma forma
indicada anteriormente, mas após a reconstituição do pó. Nesse caso, o
volume médio de cada unidade individual deve ficar entre 95 e 110% do
volume que foi declarado pelo fabricante.
Volume médio em formulações líquidas em apresentação única
Para formulações líquidas em dose única, o controle deve ser realizado
em 10 frascos. O volume de cada frasco é verificado com auxílio de uma
proveta seca, calibrada e com a capacidade total que não supere 2,5
vezes o volume que iremos verificar.
Para isso, devemos verter o produto na proveta (sem formar bolhas),
deixando escoar por cinco segundos e, depois, medir o volume. A partir
do volume de cada frasco, calculamos o volume médio do lote. Segundo
a Farmacopeia, para a aprovação do lote, as unidades testadas devem
ficar entre 95 e 110% do volume que foi declarado pelo fabricante.
Volume médio dos produtos injetáveis
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Para verificar o volume médio dos medicamentos injetáveis, o número
de unidades testadas por lote também depende do volume declarado.
Por exemplo, se o volume declarado for ≥ 10 mL, devemos testar 6
unidades; se for entre 3 mL e 10 mL, testar 10 unidades; e 12 unidades
para volumes ≤ 3mL.
Além disso, o volume de cada unidade deve ser aspirado com auxílio de
uma seringa (que não pode exceder em três vezes o volume que será
medido) e uma agulha. Ser transferido para uma proveta seca, calibrada
com capacidade que não ultrapasse2,5 vezes o volume a ser medido.
Podemos também calcular o volume a partir da densidade. Para isso, o
volume aspirado deve ser transferido para um béquer que foi
previamente tarado e, em seguida, pesado na balança analítica. Além
disso, para frascos com volume declarado ≥ 10mL, podemos medir o
volume médio diretamente para provetas calibradas ou béquer tarados.
Confira agora a aplicabilidade existente no caso de injetáveis:
≤ 2mL
Em se tratando de injetáveis cujo volume declarado seja menor
ou igual a 2mL, podemos aspirar de cada unidade o volume e
juntar em um recipiente o conteúdo total, usando uma seringa e
agulha para cada frasco. O volume dos recipientes reunidos não
pode ser inferior à soma dos volumes declarados.
Volume = rótulo
Em se tratando de injetáveis que se apresentem em frascos
multidoses, devemos medir o volume aspirando a quantidade
equivalente de cada dose com um conjunto seringa e agulha.
Neste caso, o volume dispensado em cada seringa deve ser igual
ao volume declarado no rótulo.
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Igual aos injetáveis em dose única, para os injetáveis que estiverem em
seringas pré-carregadas ou em cartuchos, devemos testar as unidades
de acordo com o volume declarado pelo fabricante. Por exemplo, se o
volume for ≥ 10mL, devemos avaliar 1 unidade; se for entre 10 e 3mL, 3
unidades; ou 5 unidades se o volume for ≤ 3mL.
O volume deve ser verificado com base na densidade. Para isso, a dose
é desprezada em um béquer tarado e, a partir do peso, conseguimos
chegar ao volume em mililitros. Nesse caso, o volume não pode
ultrapassar o volume declarado.
Para infusões parenterais, ou seja, injetáveis de grande volume,
devemos selecionar duas unidades e verificar o volume com auxílio de
uma proveta seca e calibrada, com capacidade que não ultrapasse 2,5
vezes o volume a ser medido. Para aprovar o lote, o volume de cada
recipiente não pode ser inferior ao volume declarado.
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Falta pouco para atingir seus objetivos.
Vamos praticar alguns conceitos?
Questão 1
Para as formas farmacêuticas sólidas, existem diferentes testes
realizados durante o controle de qualidade. Sobre esse assunto,
analise as afirmativas a seguir:
I. A friabilidade avalia a resistência mecânica dos comprimidos,
mas não das cápsulas.
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II. O tempo máximo para a desintegração de comprimidos simples
é de 5 minutos.
III. O teste de desintegração avalia o tempo que os comprimidos se
fragmentam.
É correto o que se afirma em:
Parabéns! A alternativa C está correta.
O teste de desintegração permite avaliar o tempo de fragmentação
para comprimidos e cápsulas. Normalmente, o tempo de
desintegração de um comprimido é de no máximo 30 minutos. A
friabilidade pode ser realizada em comprimidos e cápsulas.
Questão 2
O volume das formas farmacêuticas líquidas deve ser determinado
pelo cálculo da densidade, mas existem algumas peculiaridades, a
depender do tipo de formulação utilizada. Sobre a determinação do
volume de injetáveis, analise as afirmativas a seguir:
I. O número de unidades testadas por lote depende do volume
declarado do produto injetável.
II. Os produtos injetáveis com volume declarado ≤ 2mL e que foram
reunidos podem apresentar um volume inferior à soma dos volumes
declarados.
III. Para os produtos injetáveis que se apresentem em frascos, o
volume dispensado em cada seringa deve ser igual ao volume
declarado no rótulo.
A I, apenas.
B II, apenas.
C III, apenas.
D I e II.
E I e III.
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É correto o que se afirma em:
Parabéns! A alternativa E está correta.
O número de unidades testadas por lote de medicamentos
injetáveis pode ser 6 (volume declarado ≥ 10mL), 10 (entre 3mL e
10mL) ou 12 (≤ 3mL). Os produtos injetáveis com volume declarado
≤ 2mL, que foram reunidos para a determinação do volume, não
podem apresentar volume inferior à soma dos volumes declarados.
Para injetáveis em frascos multidoses, aspira-se a quantidade
equivalente de cada dose com um conjunto de seringa e agulha
para medir o volume. O volume em cada seringa deve ser igual ao
volume declarado no rótulo.
A I, apenas.
B II, apenas.
C III, apenas.
D I e II.
E I e III.
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2 - Métodos físico-químicos aplicados a medicamentos
Ao �nal deste módulo, você será capaz de identi�car os métodos físico-químicos utilizados
nas análises de medicamentos.
Métodos físico-químicos
Existem inúmeros métodos físico-químicos para a análise, tanto de
insumos farmacêuticos como de medicamentos acabados. Algumas
dessas técnicas analíticas são mais frequentemente utilizadas do que
outras no dia a dia de um laboratório de controle de qualidade de
medicamentos em uma indústria farmacêutica.
Veremos a abordagem dos métodos mais importantes para a análise da
qualidade, segurança e eficácia dos medicamentos.
Determinação do pH
O pH de uma solução pode ser definido como a concentração de íons
H+ em uma preparação aquosa. Ele influencia diversos fatores
responsáveis direta ou indiretamente na absorção dos fármacos, desde
a estabilidade da sua preparação até a constante de ionização (pKa) de
um princípio ativo.
No caso dos medicamentos, o pH tem um papel mais significativo nas
soluções aquosas comparativamente às preparações sólidas e
semissólidas, uma vez que a acidez ou a alcalinidade dessas soluções
afetam as propriedades físico-químicas das moléculas.
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De acordo com a Farmacopeia Brasileira, podemos classificar as
soluções. Para essa compreensão, observe a seguir a classificação das
soluções quanto ao pH:
Neutra
pH 7,0
Ácida
pH 1 a 6,6
Fracamente ácida
pH 4,0 a 6,6
Fortemente ácida
pH 1,0 a 4,0
Alcalina
pH 7,6 a 13,0
Fracamente alcalina
pH 7,6 a 8,8
Fortemente alcalina
pH 10,0 a 13,0
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A determinação potenciométrica do pH é feita pela medida da diferença
de potencial entre dois eletrodos adequados, imersos na solução em
exame. Um dos eletrodos é sensível aos íons hidrogênio e o outro é o
eletrodo de referência, de potencial constante. O equipamento que
realiza essa análise é conhecido como pHmetro (imagem abaixo) ou
potenciômetro.
Determinação da viscosidade
A determinação da viscosidade em uma preparação farmacêutica está
muito relacionada às formas farmacêuticas líquidas e semissólidas,
uma vez que a viscosidade pode ser definida como a capacidade de
resistência que determinada substância apresenta ao escoamento. Tal
parâmetro é importante para o processo de fabricação de
medicamentos, principalmente durante a etapa que envolve o envase
desses produtos, e interfere na escolha do tipo de embalagem utilizada.
Existem diversos métodos e equipamentos diferentes para a
determinação da viscosidade, o que impacta no tipo de viscosidade
encontrada e nos valores e unidades determinados. Isso pode causar
certa confusão para os alunos ou os operadores menos atentos.
O Sistema Internacional de Unidades (SI) determina
como unidade-padrão para a viscosidadeo Pascal
(Pa), entretanto, na prática, a unidade mais utilizada é o
Poise (P), ou ainda, mais especificamente o centipoise
(cP). Isso ocorre porque os equipamentos mais
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utilizados no meio farmacêutico fornecem resultados
em cP, e não em Pascal ou miliPascal (mPa), para a
determinação de uma viscosidade absoluta ou
dinâmica.
Existe ainda uma terceira unidade para a viscosidade denominada de
Stokes (St) ou CentiStokes (cSt), utilizada para a determinação da
viscosidade cinemática, que leva em conta a relação entre a viscosidade
dinâmica e a densidade da amostra.
Já deu para você perceber, então, que a determinação da viscosidade de
um produto depende de vários parâmetros, os quais envolvem
velocidade, massa e tempo, e interferem na escolha do tipo de
equipamento ideal. Além disso, existem métodos diferentes que podem
ser empregados e o tipo do equipamento escolhido depende do método
selecionado.
Conheça agora as três principais metodologias para a determinação da
viscosidade de medicamentos e ressaltar aquelas mais utilizadas pelas
indústrias farmacêuticas. Vamos lá?
 Medida da resistência de líquidos ao
escoamento
Corresponde ao tempo de vazão de um líquido
através de um capilar (viscosímetro de Oswald,
Ubbelohde, Baumé e Engler).
 Medida do tempo de queda de uma esfera
Corresponde ao período em que os tubos contêm o
líquido sob ensaio (Höppler).
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As técnicas mais conhecidas e simples são aquelas que envolvem o
tempo de escoamento de líquidos através de capilares, como o
viscosímetro de Oswald. Entretanto, para as preparações farmacêuticas,
em função das características físico-químicas dos produtos e dos
aspectos regulatórios, utilizamos o viscosímetro de Brookfield e o
viscosímetro de efluxo do tipo Copo Ford, o qual nos fornece uma
viscosidade cinemática em cSt. Como exemplo, temos como destaque
Viscosímetro de Brookfield e Viscosímetro do tipo Copo Ford,
respectivamente representados nas imagens:
 Medida da resistência ao movimento de
rotação
Corresponde aos eixos metálicos quando imersos
no líquido (reômetro de Brookfield).
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Doseamento de medicamentos
Entre tantas possibilidades de análises de qualidade de um
medicamento, uma torna-se fundamental para qualquer tipo de
apresentação farmacêutica: o doseamento do teor de substância ativa
em sua amostra. Para isso, uma série de métodos pode ser utilizada
(ressonância magnética nuclear, difração de raios X, espectrometria de
massas, espectrometria de absorção atômica, potenciometria,
volumetria, fotometria, entre outros), com as diversas aplicações. Os
métodos estão descritos em vasta literatura científica.
Entretanto, algumas técnicas são bem mais utilizadas e difundidas do
que outras em função dos custos, da dificuldade operacional, dos
tempos de análise e das quantidades das amostras. A seguir, vamos
conhecer os métodos analíticos mais importantes para a determinação
do teor de princípio ativo contido no produto.
Espectrofotometria no ultravioleta e visível
É uma técnica baseada no princípio da absorção da energia
eletromagnética. De acordo com o comprimento de onda dessa energia,
a radiação pode ser dividida em ultravioleta (290-400 nm), visível (400-
730 nm) e infravermelho (730-106 nm). É possível que seja o método
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mais utilizado para as análises biológicas, físicas, químicas e
farmacêuticas. Note tais detalhes na imagem:
Para a quantificação das amostras, a técnica baseia-se na Lei de
Lambert-Beer, segundo a qual há proporcionalidade entre a absorbância
e a concentração da substância absorvida. O comprimento de onda, a
espessura atravessada pelo feixe luminoso e demais fatores são
constantes.
Uma vez que a concentração seja expressa em mol.L-1 e o caminho
óptico (largura da cubeta) seja 1cm, é possível afirmar que:
Onde:
Como a transmitância é o quociente entre a intensidade da radiação
transmitida pela solução (I) e a intensidade da radiação incidente (I0), é
possível afirmar que:
A = ε. l. c
A = absorbância da amostra(A = − logT )
ε = coeficiente de absortividade / absorvidade molar ou coeficiente de extinção molar
c = concentração da amostra
l = largura do caminho óptico(1 cm)
T = transmitância
log( Io
I
) = A = ε ⋅ b ⋅ c
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O coeficiente de absortividade molar é a intensidade da absorção da luz
ultravioleta em condições máximas de absorção. Se tivermos as
condições de absorção de uma solução a 1% (p/v) com o caminho ótico
de 1 cm, teremos:
Ou:
Observe, atentamente, o exemplo a seguir:
Uma amostra de comprimidos de furosemida 40mg apresentou
absorbância de 0,447 em 271 nm. Sabendo-se que A (1%, 1 cm) = 580,
em 271 nm, e que a concentração-padrão é de 0,0008%, qual o teor do
fármaco na amostra?
Uma vez que:
Onde:
 = 0,447
 = 580
 = 1cm
 = ?
Sendo assim:
Se a concentração do padrão é de 0,0008%, então:
0,0008% ------- 100%
0,00077% ---------- X
X = 96,25%
A(1%, 1 cm) =
A
b ⋅ c
A(1%, 1 cm) = ε
A = ε. l. c
A
ε
l
c
0, 447 = 580.1 ⋅ c
c = 0, 00077
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Outra forma de quantificarmos o teor de fármaco nas amostras
utilizando a espectrofotometria por UV-vis é por meio da determinação
da curva de calibração. Por meio da curva de calibração ou curva-
padrão, é possível determinar a relação matemática entre a
concentração da amostra e a absorbância utilizando a equação da reta.
Com base na análise gráfica, é possível verificar a linearidade da
concentração e calcular um fator de conversão de valores de
absorbância em concentração.
Veja alguns exemplos de concentração x absorbância:
Concentração (mg/mL) Absorbância (nm)
0,1 0,0025
0,2 0,0050
0,3 0,0075
0,4 0,0104
A inclinação da reta (a) é, portanto, o coeficiente de extinção (e) da Lei
de Lambert-Beer:
Dessa forma:
Onde:
y = absorbância da amostra
x = concentração da amostra
A = ε ⋅ l. c
y = 0, 0263 × −0, 0002
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Cromatogra�a
Entre todas as técnicas de quantificação de fármacos e medicamentos,
a cromatografia é a mais utilizada. É impossível imaginar um laboratório
de controle de qualidade de medicamentos em uma indústria
farmacêutica que não possua muitos cromatógrafos – aliás, os
cromatógrafos líquidos são os mais importantes.
Vejamos três exemplos de cromatografia que poderão ser usados no
controle de qualidade de medicamentos:
Cromatogra�a de camada delgada (CCD)
Após adicionar sua amostra utilizando pequenos pontos com um capilar
(conforme imagem a seguir) e comparar a padrões de referência A e B,
por exemplo, a plaquinha deve ir para a cuba que contém a mistura de
solventes (fase móvel).
Depois do tempo necessário para a eluição do solvente, a placa segue
para o sistema revelador (cromóforo ou UV) e, por último, determina-se
o fator de retenção (Rf).
Rf
É a razão entre a distância percorrida pela mancha do composto (dc)
e a distância percorrida pelo eluente (ds):
Rf = dcds
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A CCD é um método rápido, simples e barato em comparação aos
demais métodos cromatográficos para a identificação de substâncias.
Mesmo que em alguns casos não seja o método de escolha principal
para a análise de medicamentos, é uma alternativa importante para
auxiliar os técnicos e analistas de controle da qualidade. Como exemplo
de cromatografia de camada delgada (CCD), podemos observar a
imagem a seguir:
Cromatogra�a a gás (CG)
Trata-se de uma técnica de separação cromatográfica na qual a fase
móvel é um gás de arraste (geralmente o He ou N) ou uma mistura
gasosa; a fase estacionária é uma coluna de adsorção, distribuição de
massa ou exclusão por tamanho. As colunas podem ser colunas
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capilares simples com paredes revestidas pela fase estacionária ou
colunas empacotadas com partículas inertes impregnadas na fase
estacionária. Para a fase móvel, é necessário um suprimento de gás de
arraste, normalmente a partir de um cilindro de alta pressão.
É preciso realizar a detecção e o tratamento dos dados recebidos. Este
último geralmente a partir de um sistema computadorizado (software)
que fornece os resultados na forma de cromatogramas. Os detectores
por ionização de chama são os mais utilizados, mas existem ainda
outros tipos de detectores acoplados ao cromatógrafo gasoso, como os
detectores por espectrometria de massa e espectrofotometria no
infravermelho por transformada de Fourier.
A cromatografia a gás é muito utilizada no controle da qualidade da
indústria farmacêutica, principalmente para substâncias altamente
voláteis, insumos farmacêuticos, determinação de solvente residual,
impurezas e quantificação de fármacos.
Cromatogra�a líquida de alta e�ciência (CLAE)
Técnica de separação e quantificação de fármacos no controle de
qualidade de medicamentos mais utilizada no mundo. A maioria dos
compêndios internacionais, como Farmacopeia Americana e
Farmacopeia Europeia, utiliza em suas monografias as técnicas de CLAE
para determinação do teor de fármacos em suas análises.
Assim como as demais técnicas cromatográficas, trata-se de um
método de separação constituído por duas fases imiscíveis, a fase
estacionária sólida representada por uma coluna cilíndrica e a fase
móvel líquida representada, geralmente, por uma mistura de solventes
líquidos.
Na CLAE, também é possível realizar a separação por adsorção,
partição, troca iônica, tamanho e interações estereoquímicas.
No caso das amostras farmacêuticas, a maioria das
análises baseia-se no princípio de separação por partição.
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A CLAE apresenta algumas vantagens em comparação às demais
técnicas cromatográficas, pois pode ser utilizada para substâncias não
voláteis e termolábeis, além de ser altamente específica para o caso da
maioria dos fármacos. Como exemplo, destacamos a próxima imagem
que representa os vários modelos de cromatógrafos líquidos de alta
eficiência:
Doseamento de medicamentos
Confira agora detalhes sobre o doseamento de medicamentos e as
técnicas de espectrofotometria UV-Vis, infravermelho e cromatografia
para o doseamento.

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Falta pouco para atingir seus objetivos.
Vamos praticar alguns conceitos?
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Questão 1
Vimos que a determinação da viscosidade é empregada nas
fórmulas farmacêuticas semissólidas e líquidas. Sobre esse
assunto, analise as afirmativas:
I. Viscosidade é a capacidade de resistência de determinada
substância ao escoamento.
II. Viscosidade é importante para o envase desses produtos e
interfere na escolha do tipo de embalagem utilizada.
III. Quanto maior a temperatura, maior é a viscosidade do líquido.
É correto o que se afirma em:
Parabéns! A alternativa D está correta.
Viscosidade é a capacidade de resistência que determinada
substância apresenta ao escoamento, ela interfere na escolha do
tipo de embalagem utilizada no envase dos produtos. A viscosidade
é influenciada pela temperatura, de forma inversamente
proporcional. Assim, quanto maior a temperatura, menor é a
viscosidade do líquido.
Questão 2
A cromatografia é a técnica mais utilizada para a quantificação de
fármacos nos medicamentos. Sobre a CLAE, analise as afirmativas
A I, apenas.
B II, apenas.
C III, apenas.
D I e II.
E I e III.
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e assinale a correta.
Parabéns! A alternativa B está correta.
A CLAE é uma das técnicas mais utilizadas para a separação, em
que são empregados diferentes métodos, como adsorção, partição,
troca iônica, tamanho e interações estereoquímicas e para a
quantificação dos fármacos. Entre as técnicas de separação, a
partição é a mais empregada para as amostras farmacêuticas. A
CLAE pode ser usada para substâncias não voláteis, termolábeis e é
altamente específica para a maioria dos fármacos, apresentando
vantagens sobre as demais técnicas.
A
A CLAE é a técnica de separação e quantificação de
fármacos no controle de qualidade menos utilizada
em todo o mundo em razão de seu alto custo.
B
Para as amostras farmacêuticas, a maioria das
análises pela CLAE baseia-se no princípio de
separação por partição.
C
A CLAE apresenta algumas desvantagens em
comparação às demais técnicas cromatográficas,
pois só pode ser utilizada para substâncias voláteis.
D
A CLAE apresenta também algumas desvantagens
em comparação às demais técnicas
cromatográficas, pois não pode ser empregada para
substâncias termolábeis.
E
A CLAE apresenta também algumas desvantagens
em comparação às demais técnicas
cromatográficas, pois é altamente inespecífica para
os fármacos.
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3 - Equivalência farmacêutica de medicamentos
Ao �nal deste módulo, você será capaz de distinguir os conceitos e as aplicações em
equivalência farmacêutica e per�l de dissolução de medicamentos.
Introdução à equivalência
farmacêutica
Podemos definir equivalência farmacêutica como os estudos realizados
laboratorialmente, in vitro, entre medicamentos. Por exemplo,
medicamentos genéricos e de referência, que apresentam o mesmo
princípio ativo (sal ou éster) na mesma formulação, via de
administração, dosagem, concentração e potência. Entretanto, não
necessariamente apresentam os mesmos excipientes.
Medicamento de referência é o produto inovador que foi primeiramente
comercializado. Assim, a indústria farmacêutica tem o depósito da
patente e, para a obtenção do registro, comprovou cientificamente a
eficácia, segurança e qualidade do produto aos órgãos competentes.
Medicamento genérico é o produto com características iguais e
intercambiável ao medicamento de referência, produzido após a patente
ter expirado. Possui os testes de segurança, eficácia e qualidade
comprovados e que devem ser chamados pela denominação comum
brasileira (DCB) e, na sua ausência, pela denominação comum
internacional (DCI).
Intercambiável
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Permite a trocasegura de um medicamento de referência pelo
genérico.
Para a indústria farmacêutica registrar um medicamento como genérico,
faz-se necessário comprovar sua equivalência farmacêutica e
bioequivalência.
A bioequivalência, por sua vez, pode ser entendida como a comparação
da biodisponibilidade de um mesmo produto farmacêutico que se
apresenta em diferentes formulações, medicamentos ou lotes. Os
estudos de bioequivalência são realizados in vivo, após a comprovação
de que os medicamentos são equivalentes farmacêuticos.
Biodisponibilidade
Após a administração de um medicamento, a biodisponibilidade
indica a velocidade e a concentração de princípio ativo absorvido. As
avaliações podem ser realizadas na urina ou na corrente sanguínea e
permitem plotar um gráfico concentração/tempo.
Equivalência farmacêutica é diferente de equivalência
terapêutica. Dois medicamentos são equivalentes
terapeuticamente quando, além da equivalência
farmacêutica, apresentam os mesmos resultados de
segurança e eficácia, que são avaliados após os testes
de bioequivalência, ensaios clínicos, ensaios
farmacodinâmicos e estudos in vitro.
Para um medicamento ser intercambiável, ele deve ser equivalente
terapêutico, condição garantida pelos testes de equivalência terapêutica,
bioequivalência e as boas práticas de fabricação e o controle da
qualidade.
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Os medicamentos similares, assim como os genéricos, apresentam em
relação ao medicamento de referência o mesmo princípio ativo e a
mesma concentração, via de administração, forma farmacêutica,
indicação e posologia. Entretanto, o tamanho, a forma, a validade, a
embalagem, o rótulo e o prazo de validade podem ser diferentes entre si.
Esses medicamentos são designados pelo nome comercial. Observe:
A intercambialidade entre os medicamentos referência, genéricos e similares.
Você deve estar imaginando que, se o similar e um medicamento
genérico apresentam o mesmo fármaco, eles sejam bioequivalentes ao
medicamento de referência e poderiam ser intercambiáveis entre si, mas
isso não acontece necessariamente.
Curiosidade
A partir da publicação da RDC nº 134/2003, passou a ser obrigatório
para as indústrias farmacêuticas apresentar à Agência Nacional de
Vigilância Sanitária (Anvisa) os testes de equivalência farmacêutica dos
medicamentos similares registrados.
Testes de equivalência farmacêutica
Têm como principal objetivo avaliar a qualidade dos medicamentos que
serão registrados como genéricos, indicando que terão a mesma
segurança e eficácia e o mesmo fármaco na mesma dosagem e
formulação.
Saiba mais
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Esses testes só podem ser realizados pelos laboratórios oficiais e
particulares cadastrados na Anvisa e/ou credenciados no Instituto
Nacional de Metrologia, Qualidade e Tecnologia (Inmetro) que são
integrantes da Rede Brasileira de Laboratórios Analíticos em Saúde
(Reblas). Devem ser realizados antes dos testes de bioequivalência,
quando aplicável à forma farmacêutica. Os lotes utilizados para os
testes de equivalência farmacêutica devem ser os mesmos usados para
bioequivalência.
A equivalência farmacêutica é realizada com base em métodos
analíticos, ou seja, físico-químicos e, quando necessário,
microbiológicos, que são preconizados pela Farmacopeia Brasileira com
amostras de até 6 meses de fabricação. Os medicamentos devem estar
em sua embalagem comercial e, caso seja realizada com um lote-piloto,
os medicamentos devem estar acondicionados pelo menos em sua
embalagem primária.
Entretanto, não são aceitos estudos de equivalência entre
medicamentos que tenham embalagens primárias que são importantes
para a administração de suas formas farmacêuticas. Por exemplo, não
podemos realizar os testes entre uma solução oral que tenha um frasco
dosador e uma solução oral que tenha como medida uma colher, pois o
frasco dosador exige um ensaio de gotejamento.
Caso a Farmacopeia não contemple os métodos
analíticos na monografia individual do medicamento
em teste, esse teste pode ser realizado de acordo com
outros compêndios internacionais e ainda validar o
método analítico empregado. A validação dos métodos
analíticos deve seguir o preconizado pela RDC
166/2017.
Além disso, os testes no medicamento candidato ao genérico devem ser
realizados de forma concomitante ao medicamento de referência, pois
os dois resultados são comparativos, principalmente nos testes de teor
e perfil de dissolução.
Os ensaios de equivalência podem ser divididos em dois grandes
grupos:
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A RDC 31/2010, que dispõe sobre a realização dos ensaios de
equivalência farmacêutica e do perfil de dissolução comparativo, elenca
como ensaios informativos: o aspecto, a densidade, a viscosidade, o
valor do peso médio e o valor do volume médio. As variações de peso e
volume médio não são informativas e devem ser respeitadas.
Os ensaios farmacopeicos e a equivalência farmacêutica
Alguns ensaios farmacopeicos são obrigatórios quando necessitamos
garantir a equivalência farmacêutica, são eles:
Doseamento e/ou determinação da potência.
Identificação.
Características.
Teste de pureza.
Teste de segurança biológica.
Teste de dissolução e comparação de
per�s de dissolução
Teste de dissolução
 Ensaios não informativos, que devem ter seus
resultados comparados aos medicamentos de
referência.
 Ensaios informativos, em que os resultados não
são comparados com o medicamento de referência,
devendo cumprir com suas próprias
especificações.
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É o teste mais importante para os ensaios de equivalência farmacêutica.
Na monografia do medicamento, encontramos todos os parâmetros
utilizados durante o teste de dissolução, por exemplo, o meio de
dissolução, a duração do teste, o tipo de aparelho utilizado etc.
Segundo Farmacopeia Brasileira, para o teste de dissolução de
comprimidos de captopril, por exemplo, devemos realizar a dissolução
em 900mL de ácido clorídrico 0,1M, em um aparelho dissolutor que
possui cestas, com rotação de 50 rpm durante 20 minutos.
Além disso, a concentração do fármaco dissolvida no meio é obtida pela
absorbância medida em espectrofotômetro no comprimento de onda de
215nm.
Depois, devemos comparar os resultados encontrados com uma
solução-padrão de captopril 0,0025% p/v em solução de ácido clorídrico.
Para o preparo da solução-padrão, devemos utilizar a substância
química de referência (SQR) oficializada pela Farmacopeia. A tolerância
mínima é de 80% da quantidade declarada de C9H15NO3S.
O que faríamos se os compêndios nacionais e
internacionais não contemplassem um método de
dissolução para o medicamento em teste?
Nesse caso, a empresa deveria realizar a validação do método analítico.
Além disso, entregar um relatório à Anvisa, demostrando que o meio de
dissolução é o mais adequado, como curvas de dissolução em pH
fisiológico (1,2-6,8) na temperatura de 37°C ± 1°C, avaliação da
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solubilidade da substância-teste em pH fisiológico e na temperatura de
37°C ± 1°C, comprovação da utilização de tensoativos, de âncoras,
quando aplicável, e de aeração, justificativa da utilização de outro pH
fora da faixa de 1,2-6,8 quando necessário, entre outras informações.
Comparação de per�s de dissolução
A legislação ainda preconiza doistipos de dissolução durante os testes
de equivalência farmacêutica: o teste de dissolução em que apenas um
ponto é obtido para avaliação da quantidade dissolvida; e o perfil de
comparação, em que até 5 pontos de coletas são realizados e a
concentração de fármaco é feita para analisar a extensão e a velocidade
da dissolução do princípio ativo da sua fórmula farmacêutica.
Normalmente, para a realização do perfil de comparação, são obtidos 3
pontos de coleta antes do tempo preconizado na monografia, uma
coleta no tempo e uma depois. Por exemplo, a monografia do captopril
menciona um tempo de teste de dissolução de 20 minutos, então
poderíamos estabelecer uma coleta em 5, 10 e 15 minutos, uma em 20
minutos (tempo estabelecido pela monografia) e a última em 30
minutos.
Segundo a RDC 31/2010, não devemos realizar o estudo de perfil de
dissolução comparativo para as seguintes formas farmacêuticas: pós,
granulados e formas farmacêuticas efervescentes que, ao serem
reconstituídos, tornam-se soluções; semissólidos, excetuando-se
supositórios; formas farmacêuticas administradas, como sprays ou
aerossóis nasais ou pulmonares de liberação imediata; gases; ou
líquidos, exceto suspensões. Entretanto, se houver descrito para esses
medicamentos na Farmacopeia Brasileira e em outros compêndios
internacionais, esse teste deve ser realizado.
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Para as formas farmacêuticas de liberação prolongada, é necessário
avaliar a concentração de fármaco dissolvida nos tempos 1, 2 e 4 horas
até que o platô de dissolução ou 80% sejam alcançados. Já para formas
farmacêuticas de liberação retardada, a dissolução contempla uma
etapa ácida (com 0,1N de HCl durante 2 horas) e a dissolução em
tampão. A coleta de amostras deve ser realizada de forma seriada até
que o platô de dissolução ou 80% sejam alcançados. Para drágeas e
comprimido revestido, podemos usar como referência comprimidos
simples, desde que o revestimento não seja empregado como um
controle do mecanismo de liberação do princípio ativo.
Atenção!
A Anvisa pode autorizar a comprovação da equivalência terapêutica
pelos testes de biodisponibilidade relativa/bioequivalência, quando o
resultado do estudo de perfil de dissolução não for semelhante.
Para comparar dois perfis de dissolução, devemos utilizar 12 unidades
de cada medicamento (teste e referência), e as coletas devem ser
realizadas no mesmo tempo. O número de coletas deve ser
representativo até ser atendido o platô de dissolução ou 85% do total de
princípio ativo dissolvido.

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Exemplo de per�l de dissolução
Confira agora mais detalhes sobre os perfis de dissolução.
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Falta pouco para atingir seus objetivos.
Vamos praticar alguns conceitos?
Questão 1
Um medicamento candidato a genérico precisa passar por
diferentes testes para comprovar a sua equivalência farmacêutica
ao medicamento referência. Sobre esse assunto, analise as
afirmativas:
I. Podemos realizar o teste de equivalência farmacêutica entre uma
solução oral que tenha um frasco dosador e uma solução oral que
tenha como medida uma colher.
II. Os testes no medicamento candidato ao genérico devem ser
realizados de forma concomitante ao medicamento de referência.
III. A equivalência farmacêutica é realizada a partir de métodos
microbiológicos e, quando necessário, físico-químicos.
É correto o que se afirma em:
A II e II.
B I e III.
C II e III.
D II, apenas.
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Parabéns! A alternativa D está correta.
Não podemos realizar a equivalência entre duas soluções orais,
uma com frasco dosador e outra sem o frasco, pois o dosador
precisa do teste de gotejamento, uma vez que é a embalagem
primária utilizada para administração dos fármacos. Como os
resultados dos testes são comparativos, os testes no medicamento
candidato ao genérico e no medicamento de referência devem ser
realizados ao mesmo tempo. A equivalência farmacêutica é
realizada a partir de métodos físico-químicos e, quando necessário,
microbiológicos preconizados pela Farmacopeia Brasileira.
Questão 2
Durante os testes de equivalência farmacêutica, é preconizada a
comparação do perfil de dissolução. Sobre esse assunto, analise as
afirmativas a seguir:
I. Podemos realizar o perfil de comparação de dissolução em
soluções orais.
II. No teste de perfil de comparação de dissolução, são coletadas 5
amostras em diferentes tempos para avaliar a velocidade e a
extensão de dissolução.
III. Podemos realizar o perfil de comparação de dissolução em
formas farmacêuticas administradas como sprays ou aerossóis.
É correto o que se afirma em:
E III, apenas.
A I e II.
B I e III.
C II e III.
D I, apenas.
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Parabéns! A alternativa E está correta.
Normalmente, no perfil de comparação, coletam-se três amostras
antes do tempo preconizado na monografia, uma no tempo e uma
depois. Segundo a RDC 31/2010, não devemos realizar o perfil de
comparação de dissolução nas soluções orais e em formas
farmacêuticas administradas como sprays ou aerossóis.
4 - Estabilidade de medicamentos e substância química de
referência
Ao �nal deste módulo, você será capaz de reconhecer os padrões de referência no controle de
qualidade de medicamentos e os estudos de estabilidade físico-química de medicamentos.
Estabilidade de medicamentos
Fatores que in�uenciam a estabilidade
Os medicamentos, assim como os fármacos, precisam ser estáveis, ou
seja, resistentes às reações químicas que acontecem nos princípios
ativos da formulação, evitando sua decomposição e garantindo a
manutenção da qualidade, segurança e eficácia do produto.
E II, apenas.
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Os fatores que influenciam diretamente a estabilidade de medicamentos
podem ser:
Alguns fármacos e, por isso, medicamentos, são mais suscetíveis à
degradação por reações químicas. A maior ou menor suscetibilidade à
degradação é chamada de fator intrínseco de estabilidade.
 Fatores extrínsecos ou ambientais
São aqueles que alteram a estabilidade física e, por
isso, geram uma decomposição química. Podemos
citar como exemplos: luz, temperatura e umidade.
 Fatores intrínsecos ou relacionados ao
próprio medicamento
São as propriedades químicas e físicas dos
princípios ativos (ponto de fusão, solubilidade,
excipiente), as propriedades dos materiais
utilizados nas embalagens primárias, a forma
farmacêutica e sua composição. Na imagem ao
lado, temos como exemplo gotas de água após a
chuva no tecido impermeável.
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Principais processos de degradação de medicamentos
A degradação química dos medicamentos acontece por reações de
hidrólise, oxidação, reações fotoquímicas, isomerização e
polimerização.
A hidrólise acontece com maior facilidade nos medicamentos que
apresentam como princípio ativo derivados de ácido carboxílico, como
ésteres (ácido acetil salicílico), lactonas (cefalosporinas e penicilinas),
carbamatos (meprobamato), amidas (benzilpenicilinas, cloranfenicol).
Paraevitar a hidrólise, as formas farmacêuticas sólidas são priorizadas.
Entretanto, caso seja essencial a formulação líquida, a solução é a
utilização de um pH de maior estabilidade (pH neutro), pois a hidrólise
pode acontecer em pH ácido ou básico, utilização de emulsões ou
suspensões e alteração da constante dielétrica com solventes não
aquosos e soluções-tampão.
A oxidação acontece com maior facilidade nos medicamentos que
apresentam compostos fenólicos (morfina), esteroides
(anticoncepcionais), catecolaminas (dopamina), antibióticos
(tetraciclinas), compostos poli-insaturados (óleos, como o óleo de peixe)
e vitaminas lipossolúveis (vitamina A, D e E). Observe a imagem:
Para evitar a oxidação, devemos diminuir a exposição ao oxigênio (o
fármaco pode ser acondicionado em um ambiente anaeróbio), e
podemos utilizar na formulação antioxidantes e quelantes, estocar em
ambiente escuro e realizar procedimentos para a remoção de metais,
todos esses catalizadores das reações oxidativas.
As reações de isomerização convertem as drogas em seus isômeros,
que podem apresentar estabilidades bem distintas entre si. Por
exemplo, as cefalosporinas sofrem a isomerização em meio básico,
com a conversão de isômeros que inativam a droga. Já a vitamina A, ao
sofrer a isomerização cis-trans, tem uma queda na sua atividade.
As reações fotoquímicas podem ser estimuladas pela luz e causam
decomposição por mecanismos altamente complexos. Podem ainda
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estimular reações oxidativas, de hidrólise e outras reações secundárias.
Atenção!
Normalmente, os medicamentos neurolépticos fenotiaziônicos,
hidrocortisona, ácido ascórbico, ácido fólico e a hidroquinona são os
medicamentos mais suscetíveis à fotodecomposição. Para evitar isso,
os medicamentos devem ser acondicionados em frasco âmbar e
estocados em ambiente escuro.
As reações de polimerização acontecem com maior facilidade em
fármacos que apresentem na sua composição grupos lactamas, como
as penicilinas e as cefalosporinas. A polimerização é uma reação que, a
partir da combinação de uma ou mais moléculas e ocorrendo a
formação de dímeros ou polímeros (altamente antigênicos), pode gerar
reações alérgicas graves no paciente, como as reações anafiláticas.
Estabilidade das formas farmacêuticas líquidas, semissólidas
e sólidas
As formulações líquidas são mais suscetíveis a reações de degradação
do que os medicamentos de apresentação sólida e semissólida. A
estabilidade desses medicamentos depende do pH, da temperatura, da
força iônica, dos solventes e tensoativos utilizados durante a
formulação.
As formulações semissólidas sofrem decomposição química,
endurecimento e perda da consistência, e sua estabilidade é alterada
pela natureza da base empregada. Nesse caso, são essenciais os testes
de compatibilidade.
As formulações sólidas são as mais estáveis, mas devemos tomar
cuidado com a escolha dos excipientes, que precisam ser
biocompatíveis. E quanto à estocagem, levar em conta a umidade, a luz,
o oxigênio e o tempo de estabilidade.
Estudo de estabilidade em
medicamentos
Os testes de estabilidade fazem parte da garantia da qualidade para
avaliar o prazo de validade dos medicamentos, como os medicamentos
se comportam durante a comercialização nas condições normais de
armazenamento, quais são as modificações que acontecem, ao longo
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do tempo, por influência de fatores ambientais e pela incompatibilidade
entre o medicamento e os materiais de acondicionamento.
Condução dos estudos de estabilidade
No Brasil, todos os medicamentos que serão registrados e os que terão
alteração de registro devem passar pelos testes de estabilidade, que
precisam ser conduzidos de acordo com a RDC 318/2019.
As indústrias farmacêuticas devem definir um
protocolo de estudo de estabilidade, que é um
documento com toda a trilha e as etapas para avaliar a
estabilidade de um produto.
Segundo a RDC 318/2019, os estudos de estabilidade de medicamentos
devem contemplar o nome do medicamento, os testes realizados, as
condições e as especificações de estabilidade, os métodos analíticos
indicativos de estabilidade (métodos quantitativos validados), o
cronograma de execução, os dados de quem está conduzindo o estudo,
o tamanho do lote e o tipo de material utilizado para o
acondicionamento primário.
Após os testes, todos os resultados encontrados devem ser
consolidados e documentados em um relatório de estabilidade. A partir
dos resultados, é possível avaliar que parâmetros podem ser alterados
em função dos fatores ambientais que impactam na qualidade,
segurança e eficácia do medicamento, estabelecer um prazo de validade
e definir condições de armazenamento.
Vamos entender melhor os diferentes estudos de estabilidade, os testes
de fotossensibilidade e sua importância para a definição do prazo de
validade e das condições de armazenamento do medicamento.
Atenção!
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É obrigatório, segundo a RDC 318/2019, que todos os resultados
encontrados durante esses estudos de estabilidade e de
fotossensibilidade e as condições de armazenamento estejam
contemplados no rótulo e na bula dos medicamentos. Além disso,
avisos de alertas devem ser incluídos indicando que o medicamento não
pode ser exposto à luz, ou que, após sua administração, deve ser
rapidamente devolvido à embalagem secundária.
Tipos de estudos de estabilidade
Estabilidade de longa duração, acelerado e acompanhamento
Os testes de estabilidade de longa duração e o acelerado possibilitam
determinar o prazo de validade de um medicamento. Mas qual a
diferença entre eles?
Para ambos os estudos, devemos avaliar pH, teor, aspecto,
quantificação dos produtos de degradação, dissolução, quantificação de
antimicrobianos e antitoxinas. Entretanto, o tempo de realização dos
testes é distinto. No estudo de estabilidade acelerado, a análise deve
 Estudo de estabilidade de longa duração
Permite avaliar as características físicas, químicas
e biológicas do medicamento nas condições de
armazenamento e no prazo de validade
estabelecidos.
 Estudo de estabilidade acelerado
Permite verificar, em condições forçadas de
armazenamento, possíveis alterações físicas,
químicas e microbiológicas nos medicamentos,
ajudando a compreender quais são as alterações
possíveis em caso de desvios nos cuidados de
conservação.
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acontecer no tempo inicial, no terceiro e no sexto mês do estudo; no
estudo de longa duração, os testes são realizados no tempo inicial, no
primeiro ano a cada 3 meses, no segundo ano a cada 6 meses e
anualmente a partir do terceiro ano do prazo de validade proposto.
Para registros de medicamentos no Brasil com novo insumo
farmacêutico ativo, poderão ser apresentados estudos de estabilidade
acelerado concluídos, com resultados do estudo de estabilidade de
longa duração em andamento de pelo menos 12 meses. Além disso, o
prazo de validade só é estabelecido de forma definitiva após os
resultados do estudo de estabilidade de longa duração. Caso o registro
seja feito com estudos de longa duração em andamento, o prazo de
validade é provisório, calculado a partir de análises estatísticas dos
resultados apresentados.
O estudo de estabilidade de acompanhamento visa
monitorar e con�rmar o prazo de validade de
medicamentos.
Os estudos de estabilidade de longa duração, o acelerado e o de
acompanhamento para medicamentos devem serrealizados nas
condições estabelecidas na RDC 318/2019, conforme observamos nos
itens abaixo, que retratam as condições de armazenamento e de
realização dos estudos de estabilidade. Confira!
Estudo de longa duração ou de acompanhamento: -20°C ± 5°C
Estudo de estabilidade acelerado: Não é necessário
Estudo de longa duração ou de acompanhamento: 5 ± 3°C
Estudo de estabilidade acelerado:
25°C ± 2°C/60% UR ± 5%UR
ou
30°C ± 2°C/75%UR ± 5%UR
ou
30°C ± 2°C/65%UR ± 5%UR
-25°C a -15°C 
Refrigeração (2-8°C) 
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Estudo de longa duração ou de acompanhamento: 30°C ± 2°C/
35%UR ±5%UR
Estudo de estabilidade acelerado: 40°C ± 2°C/25%UR ± 5%UR
Estudo de longa duração ou de acompanhamento: 30°C ±2°
C/75%UR ± 5%UR
Estudo de estabilidade acelerado: 40°C ± 2°C/75%UR ± 5%UR
No caso de medicamentos com embalagem comprovadamente
impermeável, não é necessário realizar o estudo nas condições de
umidade preconizadas. Além disso, para medicamentos que sejam de
uso restrito de hospitais e clínicas, os testes podem ser realizados a
25°C ± 2°C/60% UR ± 5%. Caso as condições de armazenamento sejam
diferentes dos itens apresentados anteriormente, os testes devem ser
realizados em condições de armazenamento factível ao produto.
Para a determinação do prazo de validade de medicamentos que
demandem reconstituição ou diluição antes do uso, o estudo de
estabilidade de longa duração deve ser realizado pelo menos em 2 lotes
no momento do registro e em 1 lote para o pós-registro. Além disso,
deverá ser realizado em dois momentos diferentes, um logo após a
reconstituição ou diluição e outro após o tempo máximo recomendado.
Entretanto, se na bula do medicamento constar que ele deve ser
administrado logo após a reconstituição ou diluição ou se o frasco for
multidose, o medicamento é dispensado do estudo de estabilidade.
Temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C) – produtos de
base aquosa 
Temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C) – demais
produtos 
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Estudo de estabilidade em uso
Avalia, em medicamentos que têm apresentação em frascos multidoses,
o período pelo qual o medicamento mantém a estabilidade após sua
abertura, subsequentes utilizações com abertura da embalagem
primária e condições de armazenamento durante a utilização.
Para isso, o teste é realizado logo após o frasco aberto e no final do
prazo de validade. As condições para a realização desse teste seguem
as condições preconizadas para os estudos de estabilidade de longa
duração e acompanhamento, e devem ser utilizados pelo menos 2 lotes
que passaram pelo estudo de estabilidade de longa duração no caso de
registro e 1 lote para o pós-registro.
Estudo de estabilidade reduzido
Deve haver uma justificativa para sua realização. As análises devem ser
realizadas obtendo dados que sejam representativos de toda a amostra
e como se fosse um estudo completo de estabilidade. A reprovação de
um teste em dado tempo reprova todas as demais amostras.
Teste de estresse
O teste de degradação forçada, também conhecido como teste de
estresse, consiste em avaliar a estabilidade dos fármacos em condições
extremas, ou seja, superiores às empregadas durante os testes de
estabilidade reduzido e longo prazo para isolar e detectar possíveis
produtos de degradação.
A ideia dos ensaios não é a degradação total do composto, e sim ter
quantidades suficientes para isolar e identificar os produtos. Para isso, a
degradação deve ficar entre 10 e 30%. Dessa forma, podemos identificar
possíveis mecanismos que levam à formação dos produtos de
degradação.
Os procedimentos analíticos utilizados para detectar esses produtos
ajudam a verificar a necessidade de adequar formulações, alterar
excipientes e mudar produtos de embalagens.
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Para a realização desses testes, os medicamentos (formulação e
placebo), o fármaco isolado e o placebo (todos os excipientes da
formulação) devem ser submetidos a diferentes condições, como
exposição à luz, aquecimento, soluções ácidas, básicas e oxidantes,
umidade e íons metálicos.
Confira agora algumas condições utilizadas nesse ensaio:
Preparo da amostra: Aquecer a amostra (60 ± 5°C) acidificada
diluída (1:10) com HCl 1N.
Tempo de análise: 6 horas.
Preparo da amostra: Aquecer a amostra (60 ± 5°C) alcalina
diluída (1:10) com NaOH 1N.
Tempo de análise: 6 horas.
Ácido 
Base 
Neutro 
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Preparo da amostra: Aquecer a amostra (60 ± 5°C) diluída (1:10)
com água.
Tempo de análise: 6 horas.
Preparo da amostra: Amostra diluída (1:10 com H2O2 a 3% v/v) a
60 ± 5°C.
Tempo de análise: 6 horas.
Preparo da amostra: Expor as amostras à irradiação em lâmpada
de xenônio à temperatura menor ou igual a 25°C.
Tempo de análise: 48 horas.
O teste deve ser realizado em 1 lote, em todas as concentrações dos
medicamentos. Em casos de associações em doses fixas, deve ser feito
no princípio ativo isolado. Em primeiro momento, é possível avaliar a
pureza do princípio ativo e se houve formação do produto de
degradação, a partir da avaliação da queda da concentração da
substância ativa.
Em seguida, há a detecção (a partir do detector de massa, fotoiodo, UV-
visível e ressonância magnética nuclear) e a caracterização,
principalmente pela cromatografia, dos produtos formados e a avaliação
da segurança biológica de cada produto.
Oxidação 
Luz 
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A última etapa é a comparação entre os resultados dos testes de
estabilidade e degradação forçada que permite avaliar se algum produto
gerado pode afetar a estabilidade.
Segundo a RDC 53/2015, a identificação, quantificação e notificação dos
produtos de degradação dependem da concentração e da quantidade
máxima de fármaco administrada por dia. Por exemplo, se a quantidade
diária for ≤ 1g e a concentração 0,1%, o produto deverá ser notificado. Já
para uma dose diária < 1mg com 1% de produto de degradação, o
produto deverá ser identificado.
Atenção!
Dependendo do produto de degradação encontrado, do limite de
qualificação estabelecido e se houver em sua estrutura química grupos
consideráveis potencialmente tóxicos, as empresas devem avaliar a
toxicidade da substância para garantir a segurança.
Estudo de fotossensibilidade
Permite avaliar os efeitos da exposição da luz nos medicamentos. Para
a realização deste teste, os medicamentos (fora da sua embalagem
primária) são colocados em uma câmera com temperatura controlada e
com uma fonte de luz capaz de emitir comprimentos de ondas na região
da UV e do visível, com sistema previamente qualificado.
Os medicamentos devem ser colocados de forma que
todos sejam expostos à luz e, caso não haja alterações
fora da especificação, eles são considerados
fotoestáveis. Entretanto, se acontecerem alterações, o
teste deve ser repetido com os medicamentos na
embalagem primária.
Nesse segundo teste, se ocorrerem alterações fora do esperado,
devemos realizar um novo teste, agora na embalagem secundária ou
empregando uma proteção. Testes em embalagens secundárias que
não demostrem nenhuma alteração indicam que os medicamentos são
fotoestáveis apenas quando mantidos em embalagem secundária.
Nesse caso, a comercialização deve se dar apenas com um
medicamento em cada embalagem secundária.
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