Introdução ao Controle da Qualidade

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Introdução ao Controle
da Qualidade
Prof.ª Carolina Vieira Thomaz     Prof. Vinícius Rodrigues Viana
Descrição
Introdução aos conceitos de controle de qualidade com foco na
apresentação de compêndios e métodos, assim como de cálculo
amostral.
Propósito
Aprender sobre controle de qualidade é fundamental, para que o
farmacêutico saiba quais são os produtos eficazes e que estão de
acordo com os parâmetros de qualidade regulamentados. Além disso, o
profissional será capaz de encontrar as especificações definidas para
cada medicamento.
Preparação
Ter em mãos o Tópico 4 – Generalidades, do volume 1 da Farmacopeia
Brasileira, 6ª edição, disponível no site oficial da Anvisa, para entender
termos específicos da área que serão fundamentais ao longo do estudo.
Objetivos
Módulo 1
Compêndios o�ciais e métodos o�ciais e não
o�ciais
Reconhecer compêndios oficiais e métodos de controle de qualidade.
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Módulo 2
Técnicas de amostragem e noções
estatísticas
Analisar o cálculo amostral por meio de noções estatísticas.
Introdução
O que é qualidade? Entre as várias definições, podemos afirmar
que todas citam a capacidade de identificar um ser ou uma coisa
como boa ou ruim. Usamos qualidade para sinalizar se algo está
de acordo com o que esperamos, por exemplo, uma caixa é de
“excelente qualidade” porque guarda e protege bem seu
conteúdo.
E o que é controle de qualidade? Um conjunto de medidas e
verificações realizadas com um produto ou processo, para
garantir que ele se encontra de acordo com os parâmetros de
qualidade determinados. Em suma, o controle de qualidade avalia
se o produto ou o processo é o que se espera dele.
Mas que parâmetros são esses? Utilizamos os produtos inteiros?
Essas são perguntas importantes que serão respondidas ao
longo dos dois módulos deste conteúdo. Primeiro, saberemos
quais compêndios reúnem os parâmetros exigidos para cada
insumo ou medicamento. Depois, teremos uma visão geral sobre
os métodos de análise. Entenderemos que não precisamos testar
todo o produto e sim uma parte dele, que será calculada com o
auxílio de algumas contas estatísticas.

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1 - Compêndios o�ciais e métodos o�ciais e não o�ciais
Ao �nal deste módulo, você será capaz de reconhecer compêndios o�ciais e métodos de
controle de qualidade.
Breve histórico e compêndios o�ciais
Os medicamentos devem seguir parâmetros de segurança e eficácia, ou
seja, parâmetros de qualidade, pois não é aceitável que um
medicamento ofereça risco para um organismo já debilitado.
Com o aumento na diversidade de insumos farmacêuticos,
medicamentos e fabricantes, foi necessário garantir que, mesmo tendo
origens diferentes, esses produtos tivessem as mesmas características.
Assim, surgiram os primeiros métodos de teste. Entendia-se que essa
era uma questão de saúde, os governos passaram a regulamentar
métodos, que passaram a ser oficiais. Com a união de uma série de
métodos, os primeiros compêndios puderam ser produzidos.
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Mundialmente, existem indícios de que as civilizações greco-romanas
tinham esforços parecidos com farmacopeias, mas foram as
farmacopeias britânica e americana do período de 1820 a 1960 que se
tornaram marcos históricos. A primeira Farmacopeia Brasileira data de
1926.
Sobre o controle de medicamentos de forma geral, o núcleo técnico de
medicamentos do Instituto Nacional de Controle de Qualidade em Saúde
da Fiocruz ressalta outros importantes períodos:
No Brasil, seu controle (de
medicamentos) se tornou mais
necessário após três momentos
históricos: a partir da Segunda
Guerra Mundial, quando houve um
grande avanço mundial na área; na
década de 1970, quando o país
começa a buscar a autossuficiência
em medicamentos; e com a
implantação dos genéricos, ocorrida
em 1999.
(INCQS/FIOCRUZ, s.d.)
Compêndios o�ciais
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Vimos os conceitos de qualidade e controle de qualidade. Para os
outros conceitos que envolvem esse universo, foi sugerida a busca na
Farmacopeia Brasileira, mas o que ela é?
A Farmacopeia Brasileira é o que chamamos de “compêndio
o�cial”.
Compêndio pode ser definido como a reunião de conceitos essenciais
sobre um assunto. Pensando nas ciências farmacêuticas, os
compêndios oficiais são as coletâneas de monografias sobre insumos e
produtos adotadas como oficiais pela agência reguladora de um
determinado país. Em geral, esse documento recebe o nome de
“farmacopeia”, em alusão ao termo “enciclopédia”. No Brasil, a Agência
Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) indica como o compêndio
oficial do país a Farmacopeia Brasileira.
A Farmacopeia Brasileira (FB) é o
compêndio farmacêutico nacional
que estabelece, via textos
farmacopeicos (capítulos, métodos
e monografias), as exigências
mínimas de qualidade, autenticidade
e pureza de insumos farmacêuticos,
de medicamentos e de outros
produtos sujeitos à vigilância
sanitária.
(ANVISA, 2020)
Outros países têm suas próprias farmacopeias, e esse é um indicativo
do desenvolvimento tecnológico de uma nação. Segue a lista de
farmacopeias aceitas como documentos oficiais aqui no Brasil, de
acordo com a Anvisa, caso uma monografia específica não esteja
disponível em nossa Farmacopeia:
Farmacopeia Alemã
Farmacopeia Americana
Farmacopeia Argentina
Farmacopeia Britânica
Farmacopeia Europeia
Farmacopeia Francesa
Farmacopeia Internacional (OMS)
Farmacopeia Japonesa
Farmacopeia Mexicana
Farmacopeia Portuguesa
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Por dentro da Farmacopeia
Agora, vamos entender melhor as partes que compõem a Farmacopeia
Brasileira. Você sabia que ela é um documento de acesso público e pode
ser acessada no site da Anvisa?
A versão mais atual da Farmacopeia é a 6ª edição e foi publicada em
2019 apenas em formato eletrônico. A vantagem desse formato é
permitir constantes atualizações, que são indicadas na página onde o
documento está disponível. Atualmente, a Farmacopeia é dividida em
dois volumes e o primeiro é o mais diverso em sua estrutura, como
veremos:
Prefácio, trata de apresentar o documento, explica a
necessidade de se publicar uma nova edição diante do acelerado
avanço técnico-científico e aponta as implicações legais para
produtos que não atenderem os critérios presentes no
documento.
Histórico, faz uma retrospectiva sobre quais documentos eram
utilizados antes de o país ter a própria Farmacopeia e cita os
Primeiro capítulo 
Segundo capítulo 
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documentos que serviram como inspiração para a construção do
compêndio oficial.
Farmacopeia Brasileira, lista diretorias e cada integrante de todas
as câmaras técnicas que participaram da produção do
documento.
Generalidades, é fundamental, pois serve quase como um
dicionário, definindo cada um dos termos utilizados em ciências
farmacêuticas, como você já deve ter visto ao se preparar para
essa leitura, certo? Por exemplo: caso apareça o termo
“bioequivalência” em uma das monografias e o analista não
lembre o significado, basta realizar uma busca no capítulo
Generalidades:
“Bioequivalência: consiste na comprovação de equivalência
farmacêutica entre produtos apresentados sob a mesma forma
farmacêutica, contendo idêntica composição qualitativa e
quantitativade princípio(s) ativo(s), e que tenham comparável
biodisponibilidade, quando estudados sob um mesmo desenho
experimental.” (FARMACOPEIA BRASILEIRA, 2019)
Apresenta como se realiza cada um dos testes aos quais
insumos e produtos precisam ser submetidos para poderem ser
considerados de qualidade e assim apropriados ao uso. Iremos
entender melhor os métodos no próximo núcleo temático.
Aborda os recipientes utilizados para acondicionar
medicamentos e correlatos, explicitando características de
qualidade a serem atingidas tanto por embalagens de vidro
como por embalagens plásticas.
Apresenta a ficha técnica dos reagentes a serem utilizados em
cada um dos métodos citados pela Farmacopeia. Um exemplo é
o ácido ascórbico:
Terceiro capítulo 
Quarto capítulo 
Quinto capítulo 
Sexto capítulo 
Sétimo capítulo 
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“Ácido ascórbico
CAS – [50-81-7].
Fórmula molecular e massa molar – C6H8O6 – 176,12.
Especificação – Contém, no mínimo, 99,0% (p/p).
Descrição – Cristais incolores ou pó cristalino branco. Inodoro.
Características físicas – Solução a 5% (p/v) apresenta pH de 2,2
a 2,5.
Temperatura de fusão: aproximadamente 190 °C, com
decomposição.
Rotação óptica específica: entre +20,5° e +21,5°, determinar em
solução aquosa a 1% (p/v).
Conservação – Em recipientes bem fechados, não metálicos.
Armazenamento – Proteger da luz.”
(FARMACOPEIA BRASILEIRA, 2019).
Traz informações diversas, mas não menos importantes.
Primeiro ele apresenta pontos sobre a preparação de produtos
estéreis; depois, alguns procedimentos estatísticos aplicáveis
aos ensaios biológicos; segue com radiofármacos; equivalência
farmacêutica e bioequivalência de medicamentos; continua com
informações sobre águas para uso farmacêutico; substâncias
químicas de referência; substâncias corantes; traz as
especificações para os gases medicinais; apresenta como se
realiza a determinação da solubilidade aplicada à bioisenção de
acordo com o sistema de classificação biofarmacêutica; e, por
fim, aponta ensaios microbiológicos alternativos.
A Farmacopeia conta ainda com quatro Anexos (A, B, C e D) que trazem
a tabela periódica, as unidades do sistema internacional, os solventes
para cromatografia e a alcoometria, respectivamente.
Modelo de monogra�as de insumos e
produtos
O segundo volume da Farmacopeia traz as monografias de insumos e
produtos organizadas nos seguintes grupos:
Oitavo capítulo 
 Insumos farmacêuticos e especialidades
P l á id til li íli ó
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Por exemplo, ácido acetilsalicílico pó e
comprimidos de ácido acetilsalicílico, como
veremos em detalhes adiante.
 Plantas medicinais
A camomila, por exemplo, possui três monografias,
uma para a droga vegetal, ou seja, a flor de
camomila; uma para a tintura vegetal, a solução
alcóolica feita com a flor; e a monografia do óleo de
camomila, obtido através da desidratação das
flores.
 Produtos biológicos
Produtos produzidos por meio biológico, como os
diferentes tipos de heparinas, insulinas e vacinas.
 Hemocomponentes e hemoderivados
Componentes sanguíneos que conseguimos
reproduzir, como as imunoglobulinas.
 Correlatos
Outros materiais em saúde, como algodão, gaze e
suturas.
 Radiofármacos
As soluções injetáveis dos cinco fármacos
radioativados: fludesoxiglicose (18 f), medronato de
sódio (99m tc), pentetato de sódio (99m tc),
pertecnetato de sódio (99m tc) e sestamibi (99m
tc).
 Gases medicinais
A t ifi õ i id
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Cada monografia tem descrições específicas para determinado
composto, então seus itens variam de insumo para insumo, assim como
também muda caso estejamos tratando de um insumo de um produto
acabado, como veremos a seguir.
Ácido acetilsalicílico
Vamos pensar numa indústria farmacêutica. Você acha que os testes
serão os mesmos em um comprimido de ácido acetilsalicílico (AAS) 100
mg acabado e na matéria-prima ácido acetilsalicílico 99%?
Resposta
Você está correto se disse que não! Vamos entender melhor.
Quando pensamos em matéria-prima, precisamos garantir que o
material que chegou à indústria atenda aos requisitos de qualidade
esperados. É necessário garantir primeiro que o material recebido é, de
fato, ácido acetilsalicílico. Para isso, a monografia da matéria-prima nos
diz que essa substância é um pó cristalino branco ou de cristais
incolores com ponto de fusão a 143 °C e pouco solúvel em água, mas
facilmente solúvel em álcool etílico.
Uma vez identificado que a matéria-prima é o AAS, precisamos checar
sua pureza. Consta no relatório de qualidade do fornecedor que 99% da
substância é AAS, mas será que é mesmo?
É preciso saber se há naquele material substâncias outras que possam
comprometer a qualidade do produto final e se a pureza corresponde ao
Apresenta as especificações para ar comprimido
medicinal, ar sintético medicinal, dióxido de
carbono e oxigênio.
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esperado. Essa avaliação, no caso do AAS, pode ser feita por
cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE).
Depois é necessário avaliar se a concentração do AAS está adequada.
Para isso, a Farmacopeia orienta que façamos uma titulação do AAS,
para que possamos calcular a dose da substância contida na matéria-
prima. A Farmacopeia determina ainda que esse valor deve ficar entre
99,5% e 101%. Por fim, devemos fazer a análise microbiológica desse
material.
No caso do comprimido de AAS, ele não será um medicamento estéril,
porém, mesmo nesses casos, há alguns microrganismos que devem
estar ausentes e outros que devem estar dentro de um limite máximo
para garantir a segurança do paciente. Esse cuidado começa com as
matérias-primas.
Comentário
Por isso, deve-se analisar o perfil microbiológico da matéria-prima
recebida, a fim de checar se ela pode ser utilizada no processo produtivo
ou se é necessário algum tratamento anterior.
O comprimido de AAS 100 mg
Bom, agora que temos uma forma farmacêutica nas mãos, precisamos
garantir que ela faça o que deve fazer. Os testes de dureza, friabilidade,
desintegração, dissolução e uniformidade avaliam se os comprimidos
têm o tamanho que deveriam ter, se vão se desfazer no organismo
como deveriam, mas ao mesmo tempo se são capazes de suportar as
etapas de transporte e armazenamento sem esfarelarem, por exemplo.
Comentário
É necessário também checar se a dose dos comprimidos está correta. A
Farmacopeia estabelece um mínimo de 95% e um máximo de 105% da
quantidade declarada de AAS, ou seja, a dose final de comprimidos de
100 mg pode estar entre 95 e 105 mg. Se estiver fora dessa margem, o
lote será reprovado.
Por fim, precisamos garantir a qualidade microbiológica desse
comprimido. Como já dissemos, precisamos estabelecer a ausência de
alguns microrganismos e garantir que os outros estão em uma
quantidade não prejudicial à saúde do paciente.
Com isso, podemos observar que a monografia do insumo se preocupa
bastante com sua identificação e com o teste dos aspectos físico-
químicos do material, enquanto a monografia do medicamento se refere
à monografia do insumo quando trata de identificação e tem testes
específicos para a forma farmacêutica comprimido. Podemos observar
também que os requisitos de segurança biológica e as condições de
embalagem e armazenamento são os mesmos.
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Métodos: introdução
Agora vamos ver os métodos utilizados para verificar a qualidade de
insumos e produtos farmacêuticos. Chamamos o método de oficialquando este já foi amplamente verificado, passou por processos de
validação e se encontra em um compêndio oficial. Caso estejamos
trabalhando com insumos e medicamentos novos, é possível que
precisemos também de um método adaptado ou até mesmo um novo.
Esse novo método precisa provar sua eficácia e, se o fizer, passa a ser
aceito como um método não oficial.
As diferentes classes de métodos oficiais já foram citadas quando
apresentamos o quinto capítulo da Farmacopeia. Vamos retomá-las:
 Métodos gerais aplicados a medicamentos
Ensaios a serem realizados com as formas
farmacêuticas acabadas.
 Métodos físicos e físico-químicos
Fundamentais para a identificação dos diversos
insumos farmacêuticos, além de verificar a
adequação de suas características como
viscosidade, densidade, granulometria etc.
 Métodos químicos
Essenciais para identificação e verificação da
preservação das características químicas dos
produtos ao longo do processo de produção.
 Métodos de farmacognosia
Métodos realizados com os produtos e insumos
oriundos de plantas medicinais. Eles avaliam, entre
outras coisas, se os processos de extração
conseguiram retirar os componentes desejados do
material botânico.
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Pelos nomes dos tipos de métodos, podemos observar que,
dependendo da natureza do produto, testes específicos precisam ser
aplicados, tais como:
Os métodos de farmacognosia para plantas
medicinais
Os métodos usados em materiais cirúrgicos e
hospitalares
 Métodos biológicos, ensaios biológicos e
microbiológicos
Testam a capacidade de insumos e produtos tanto
para resistir ao crescimento microbiano quanto
para combatê-los como no caso de antibióticos.
 Métodos imunoquímicos
Esses métodos se baseiam no uso de reagente
imunoquímicos, ou seja, complexos enzimáticos ou
anticorpos.
 Métodos físicos aplicados a materiais
cirúrgicos e hospitalares
Testes realizados com materiais médicos, por
exemplo, para avaliar a resistência à tração e ao
diâmetro de suturas.
 Métodos gerais aplicados a gases
medicinais
Importantes para avaliar, além da natureza do gás
medicinal, se há presença/contaminação por vapor
d’água e óleos.
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Os métodos indicados para gases medicinais
Os métodos imunoquímicos também são utilizados apenas em casos
específicos, pois se baseiam na ligação entre antígenos e anticorpos,
usando reagentes imunoquímicos que podem ser ou não marcados com
partículas fluorescentes.
Anticorpo.
Métodos químicos, físicos e físico-químicos
Você perceberá que os testes estão relacionados ao estado em que o
insumo se apresenta, se ele é líquido, pó etc. Vamos listar aqui alguns
testes farmacopeicos, mas cabe lembrar que, se houver interesse por
algum teste específico, toda a descrição está disponível na
Farmacopeia.
Testes químicos, físico e físico-químicos
Vamos conhecer a seguir os testes químicos, físico e físico-quimícos:
Determinação da massa: Pesa as substâncias em balança
analítica de capacidade e grau de sensibilidade adequados e
certificado de calibração atualizado.
Determinação da faixa ou temperaturas de fusão, ebulição ou
congelamento: Permite ter uma ideia do grau de pureza de uma
substância. Substâncias puras têm menor faixa de temperatura
(podem ser até pontual) quando comparadas a misturas.
Determinação da densidade: Estabelece a relação entre a massa e
o volume de uma substância a 20 °C.
Determinação do índice de refração: Mede a razão entre a
velocidade da luz no vácuo (referência) e o meio analisado.
Importante para caracterizar pureza e concentração de
substâncias.
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Determinação do poder rotatório específico: Determina a
capacidade de a substância desviar o plano da luz polarizada. Em
farmácia, diversos fármacos são opticamente ativos e seus
enantiômeros têm as mesmas características físico-químicas,
como densidade, índice de refração e ponto de fusão/ebulição
iguais. Este método serve para diferenciar e determinar a pureza
de fármacos enantioméricos.
Determinação da perda por dessecação: Estabelece a quantidade
de substâncias voláteis na amostra.
Determinação de cinzas sulfatadas (resíduo por incineração):
Determina o resíduo não volátil presente na amostra. Visa ao teor
de constituintes ou impurezas inorgânicas.
Determinação da granulometria dos pós: Mede o tamanho das
partículas dos pós. Essa determinação é feita utilizando tamises, e
os pós são classificados em grosso, moderadamente grosso,
semifino, fino e finíssimo.
Condutividade da água: Avalia a quantidade de íons presentes na
água e que, em alguns casos, podem comprometer seu uso na
fabricação de medicamentos.
Alcoometria: Determina o grau alcoólico das misturas de água e
álcool etílico.
Carbono orgânico total: Método sensível e inespecífico para
quantificar átomos de carbono de moléculas orgânicas.
Importante para detectar a contaminação da água por impurezas
orgânicas e auxiliar no controle de processo de purificação, por
exemplo.
Enantiômeros
Substâncias com a mesma estrutura que contêm um ou mais centros
quirais, os quais são imagens especulares não superponíveis uma da outra.
Um enantiômero desvia a luz polarizada para a direita (+) e é chamado de
dextrógiro ou d; enquanto o outro desvia para a esquerda (-) e é conhecido
como levogiro ou l. O ângulo do desvio é igual em módulo para os
enantiômeros, porém com sinais opostos.
Outros testes químicos, físico e físico-químicos
Existem ainda os testes de viscosidade, cor de líquidos, limpidez de
líquidos, determinação do pH, eletroforese, espectrometria,
cromatografia, polarografia, ressonância magnética nuclear, análise
enantiomérica, análise térmica, determinação da osmolalidade, ensaios
físicos e físico-químicos para gorduras e óleos, análise de solubilidade
por fases, ensaios químicos-titulações, difração de raios X,
determinação de solventes residuais, reações químicas de identificação
de grupamentos e ensaios limite para impurezas inorgânicas.
Métodos voltados ao medicamento
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A forma farmacêutica e a via de administração do medicamento são
centrais para indicar quais testes são necessários. Vamos conhecer
melhor esses métodos.
Métodos gerais aplicados a medicamentos
Determinação de peso
Este teste pode ser realizado com formas sólidas e semissólidas e
consiste basicamente em pesar os comprimidos ou a embalagem do
produto final para conhecermos o peso do conteúdo, sempre em
balança de sensibilidade adequada. A escolha da balança dependerá do
peso do material e do número de casas decimais que a balança
consegue indicar com exatidão. Quanto menor o material, maior deve
ser a sensibilidade da balança.
Balanças.
Determinação de volume
Este método é realizado para formas líquidas. Nele retiramos lacres e
rótulos de 10 frascos, pesamos individualmente os frascos cheios e
depois vazios (após processo de limpeza e calor até peso constante).
A diferença entre as duas pesagens representa o peso do
conteúdo.
Determinam-se os volumes individuais correspondentes (V), em mL,
utilizando a expressão:
Onde: = peso do conteúdo, em grama, e densidade de massa do
produto, em , determinada a e conforme descrito no ensaio
V = m/ρ, 
m ρ =
g/mL 20∘C
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de determinação da densidade relativa da seção de ensaios físico-
químicos da Farmacopeia.
Frascos.
Determinação de resistência mecânica em comprimidos
Consiste em dois testes para avaliar aresistência mecânica.
O teste de dureza avalia a resistência ou a ruptura dos
comprimidos diante de esmagamento, pois isso indica de forma
direta se a força de compressão para a produção dos
comprimidos foi adequada e de forma inversamente
proporcional à porosidade. O aparelho utilizado para aplicar a
força de 1 N na amostra de comprimidos pode ser mecânico ou
manual. Esse segundo recebe o nome de durômetro.
A friabilidade percebe o quanto os comprimidos resistem à
abrasão. Para isso, a amostra de comprimidos, apenas os não
revestidos, é submetida a quedas sequenciais ocasionadas pelo
aparelho friabilômetro. A diferença de peso antes e depois do
procedimento indica se o comprimido resiste a pequenas ações
mecânicas.
Esses dois testes são fundamentais para garantir que o comprimido não
é frágil a ponto de não sair inteiro da embalagem ou de parte se
desfazer antes mesmo da administração, além de garantir que um
comprimido não seja tão compactado e não se desfaça mesmo
aplicando força diretamente, pois assim ele não seria capaz de se
desfazer no organismo para permitir a liberação do fármaco.
Testes de desintegração
Este teste investiga se a forma farmacêutica sólida se desintegra, se
desfaz, em uma determinada faixa de tempo em um aparelho
(desintegrador) que vai mimetizar a região do corpo onde esse processo
Teste de dureza 
Teste da friabilidade 
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deve ocorrer. Sua importância é parecida com a descrita para o ensaio
de dureza.
Desintegrador.
Teste de dissolução
Busca apontar o quanto de princípio ativo consegue “abandonar” seu
veículo e se dissolver no meio, apresentando o resultado em forma de
porcentagem em comparação ao valor declarado no produto.
O teste de dissolição indica se o ativo consegue se dissociar da
formulação e ganhar o meio, o que possibilita de fato que ele seja
absorvido. Não adianta a formulação atender a todas as etapas (até a
desintegração), mas o fármaco ficar ligado a outro componente e não se
dissolver no meio.
Dissolutor.
Uniformidade de doses unitárias
Este teste fundamental verifica se doses unitárias têm valores de ativos
próximos entre si e também próximos ao declarado no produto. Esta
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análise é essencial, pois não adianta um comprimido concentrar toda a
quantidade de ativo enquanto os outros quase não apresentarem o
fármaco. Isso levaria a doses erráticas e não permitiria manter a
concentração do fármaco no organismo de acordo com a janela
terapêutica.
Contaminação por partículas
Avalia a contaminação de soluções injetáveis por materiais insolúveis,
estranhos e móveis que não sejam bolhas de ar. Existem algumas
formas de realizá-lo, a mais comum é a visual, em que um operador
observa as ampolas de vidro passarem contra um campo escuro que
melhora a percepção de qualquer corpo estranho. Este teste é
necessário, pois a administração de um material insolúvel diretamente
na corrente sanguínea pode causar riscos à saúde e deve, por isso, ser
impedido.
Teste de contaminação por partículas.
Teste de gotejamento
Esse teste verifica se formas farmacêuticas líquidas acondicionadas em
recipientes com dispositivo dosador integrado dispensam a quantidade
de gotas/mL declarada. Essa informação é fundamental, pois permite
avaliar se a relação fármaco por gota está mantida – assim também a
dose não se altera.
Gotejamento.
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Métodos biológicos, ensaios
biológicos e microbiológicos
Neste núcleo conceitual, veremos como se dividem os testes
microbiológicos presentes na Farmacopeia.
Ensaios microbiológicos para produtos não estéreis
A contaminação microbiana pode levar o produto a sofrer alterações de
propriedades, além de o próprio microrganismo ser patogênico. Assim,
mesmo produtos não estéreis precisam atender a certos parâmetros,
como obedecer aos limites aceitáveis para microrganismos.
Exemplo
Medicamentos aquosos para uso oral precisam apresentar contagem
total de bactérias aeróbias de até 100 UFC/mL (unidade formadora de
colônia por mililitro de produto), contagem total de fungos de até 10
UFC/mL e, na pesquisa de patógenos, precisa alcançar ausência de
Escherichia coli em 1 mL do medicamento.
Ensaios microbiológicos para produtos estéreis
Entre os testes para produtos estéreis, o mais importante é o que
averigua justamente a esterilidade, ou seja, a ausência de
microrganismos no produto. Para tal, os testes devem ser realizados
sob condições assépticas, utilizando, por exemplo, cabine de segurança
biológica instalada em área limpa, de classificação compatível com os
requerimentos de controle ambiental exigidos para a realização do teste
de esterilidade.
Comentário
Nesse caso, só avaliamos amostras do lote do produto, porém essas
devem seguir todos os critérios estatísticos para que sejam
representativas do todo, como veremos mais adiante.
Ensaio microbiológico de antibióticos
Neste ensaio, avalia-se a atividade de um produto antibiótico
comparando a dose capaz de inibir o crescimento de um
microorganismo diante de um padrão de eficácia conhecido. Sobre
esses padrões, a Farmacopeia Brasileira (2019) indica:
Para os ensaios microbiológicos
registrados na Farmacopeia,
Preparações Padrão (Padrões
Primários) são os Padrões
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Internacionais e Preparações de
Referência estabelecidos pela
Organização Mundial da Saúde e
pela Farmacopeia Europeia ou os
Padrões e Preparações de
Referência brasileiros. Outras
preparações adequadas, de uso
internacional corrente, nas quais a
potência tenha sido determinada em
relação às preparações padrão da
Organização Mundial da Saúde,
possuem valor legal idêntico.
(FARMACOPEIA BRASILEIRA, 2019, p. 449)
Teste de e�cácia antimicrobiana
Este teste verifica a capacidade de o medicamento se manter livre de
contaminação microbiana. Para tal, muitos deles têm em sua
formulação conservantes, cuja finalidade é proteger o produto
farmacêutico de quaisquer crescimentos microbianos. Essa eficácia
antimicrobiana, seja ela inerente ao produto ou atribuída à adição de
conservantes, precisa ser demonstrada para produtos tópicos, orais,
oftálmicos, otológicos, nasais etc.
Para tal, inocula-se o produto no seu formato final com Candida albicans,
Aspergillus brasiliensis, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa e
Staphylococcus aureus, e a avaliação é feita após 7, 14 e 28 dias.
Comentário
Dependendo da forma farmacêutica e da indicação de uso do produto,
exige-se que não haja crescimento no número de UFC/g ou mL ou até
mesmo a diminuição de UFC/g ou mL dos microrganismos na amostra
do medicamento.
Ensaios microbiológicos da água para uso farmacêutico
A água é um excelente meio para o crescimento microbiano e um
importante componente nas preparações farmacêuticas. Como já
vimos, esses produtos não devem ter a interferência de
microorganismos. Assim, toda água envolvida no processo produtivo
passa por controles de acordo com o seu uso durante a produção de
medicamentos.
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Conhecendo a Farmacopeia Brasileira
Neste vídeo, o especialista apresenta a Farmacopeia Brasileira,
mostrando os 2 volumes, sua organização, o que cada parte contém e
as informações que podemos obter a partir dela.

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Falta pouco para atingir seus objetivos.
Vamos praticar alguns conceitos?
Questão 1
Váriossão os parâmetros de qualidade necessários para termos
um lote de produto farmacêutico aprovado. Qual documento reúne
todos os testes exigidos para um medicamento e é o compêndio
oficial do país?
A RDC 67
B Farmacopeia Alemã
C Generalidades da Farmacopeia
D Farmacopeia Brasileira
E Farmacopeia Americana
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Parabéns! A alternativa D está correta.
A resposta correta indica de forma clara o compêndio oficial
adotado no Brasil, a Farmacopeia Brasileira, como foi bem discutido
e apresentado ao longo de todo o segundo núcleo temático. É
importante ressaltar que esse é o parâmetro de qualidade nacional.
Questão 2
Um farmacêutico do laboratório de controle de qualidade recebeu
uma amostra de determinado lote de comprimidos. Que métodos
gerais aplicados a medicamentos são essenciais para essa forma
farmacêutica?
Parabéns! A alternativa B está correta.
Os testes de determinação de peso, dureza e friabilidade,
desintegração, dissolução e uniformidade de dose são obrigatórios
para a forma farmacêutica comprimido, não são aplicados os
testes de determinação de volume ou gotejamento destinados a
formas farmacêuticas líquidas.
A Determinação de volume e teste de gotejamento
B
Determinação de peso, dureza e friabilidade,
desintegração, dissolução e uniformidade de dose
C
Uniformidade de dose e contaminação por
partículas
D Dissolução e determinação de volume
E Desintegração e determinação de peso
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2 - Técnicas de amostragem e noções estatísticas
Ao �nal deste módulo, você será capaz de analisar o cálculo amostral por meio de noções
estatísticas.
Conceitos básicos e plano de
amostragem
O controle de qualidade é um processo de extrema importância para
determinar se um produto está apto para ser oferecido ao público. De
acordo com a RDC 67/2007, o controle de qualidade do produto
manipulado se concentra em testes mínimos, como características
organolépticas e pH, e a atenção maior é voltada para as matérias-
primas.
Como a produção industrial ocorre em grandes lotes, ficaria inviável a
análise de todas as unidades do lote (ainda mais que alguns testes são
destrutivos).
Como fazer análises de controle de qualidade em um
pequeno número de amostras sem que comprometa o lote
e ainda o represente por inteiro?
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Quando fazemos uma pesquisa ou utilizamos algum mecanismo para
obter informações, um dos objetivos principais é coletar dados de uma
pequena parte de um grande grupo e aprender alguma coisa sobre esse
grupo maior. Para entender as características de um produto, seja ele
unitário ou em lote, dificilmente temos como analisá-lo todo, não só pelo
potencial destrutivo da avaliação, mas pela inviabilidade financeira de
realizar a coleta desses dados. Inicialmente precisamos definir dois
conceitos importantes para o processo de coleta de dados:
População
É um conjunto de indivíduos, objetos ou produtos que contém a
característica em que temos interesse.
Amostra
É um subconjunto da população e possui, em geral, uma dimensão bem
menor, mas mantém a característica de interesse.
Ao estudarmos a característica de altura dos estudantes de uma
determinada universidade, nossa população será composta por todos
os estudantes dessa universidade. No entanto, ao selecionarmos 100
estudantes ao acaso, esse subgrupo será a nossa amostra para
estudarmos a característica desejada.
Amostra versus população.
Podemos definir amostragem como o ato de separar uma parte do
evento observado para análise com o intuito de saber como a população
se comporta, sem necessariamente analisar toda a população.
Podemos ainda classificar a população em três tipos:
População teórica
É a população para a qual se pretende generalizar as
conclusões do inquérito. A totalidade dos elementos que
compõem a população também é chamada de população de
inferência.
População-alvo
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É a população teórica, menos os grupos ou indivíduos que o
investigador decidiu explicitamente excluir, com base em
critérios devidamente fundamentados.
População-grelha
É a parte da população que pode ser efetivamente listada na
grelha de amostragem, ou seja, a população da qual se
seleciona efetivamente a amostra, também designada por
população acessível, inquirida ou população do estudo.
No contexto da indústria de medicamentos, por exemplo, nossa
população é o lote de um determinado medicamento e nossa amostra
seria constituída por algumas unidades desse lote, selecionadas
aleatoriamente, de forma que seja representativa e nos dê informações
confiáveis a respeito da produção.
O processo de amostragem é a primeira etapa do controle
da qualidade.
Caso o processo de amostragem não seja bem realizado, pode
representar erro importante em uma análise. Tendo todas essas
preocupações em mente, somos dirigidos a mais algumas perguntas:
Como essa amostragem deve ser realizada?
Qual quantidade de amostra é necessária para representar a
população?
É de extrema importância entendermos que a amostra representará a
qualidade de todo o lote produzido. Portanto, antes de partirmos para a
amostragem, é importante traçar um plano para sua realização.
Perguntas como:
O que deve ser amostrado e analisado?
Quando se deve retirar amostras?
Como a amostragem deve ser feita e em que quantidade?
Como interpretar os resultados das análises?
Como escolher a melhor técnica de
amostragem
Para a definição da melhor técnica de amostragem, precisamos levar
em consideração aspectos importantes, como veremos a seguir.
Tamanho da amostra 
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A amostra a ser retirada precisa ser representativa da população,
ou seja, do lote que se deseja analisar. A Farmacopeia estabelece
o número de unidades necessárias para cada uma das análises
de formas farmacêuticas prontas e a ABNT, representante
brasileira das normas ISO, tem a NBR 5426 cujos planos de
amostragem e procedimentos na inspeção por atributos ajudam
a definir os planos que a empresa vai estabelecer.
A coleta das unidades a serem analisadas deverá ser feita em
locais e em tempos diferentes do processo (por exemplo,
prateleiras, equipamentos, etapas, entre outros) e respeitar os
cuidados necessários para não contaminar a amostra. Aspectos
operacionais e legais e as análises a serem efetuadas em
condições assépticas, de temperatura, de transporte,
acondicionamento e outros também devem ser considerados.
Deve-se atentar aos regulamentos de Boas Práticas de
Fabricação de Medicamentos (RDC 658/2022) e Normas NBR
ISO/IEC 17025/2001. Atualmente, ao fabricante, é mandatório
que para cada lote produzido sejam guardadas um mínimo de
três embalagens ou quantidade suficiente para três análises do
produto acabado e embalado, com bula e outros itens. Além
disso, todo laboratório deve ter um plano e um procedimento de
amostragem, estes devem estar disponíveis no local onde a
atividade é realizada, assegurando a qualidade da amostra e a
validade dos resultados, bem como todos os fatores
condicionantes. Os Procedimentos Operacionais Padrão POPs
de amostragem devem ser bem descritivos, conter os dados
estatísticos, identificação do amostrador, condições ambientais,
critérios de seleção, plano de amostragem e retirada, bem como
preparação da amostra e eventuais desvios.
O plano de amostragem deve estar alinhado com as Boas Práticas de
Fabricação (BPFs). É necessário que seja definida no almoxarifado uma
área para amostragemde matérias-primas, local onde se enfatiza a
produção de POPs e são guardados os registros dos procedimentos de
amostragem.
Comentário
A higiene pessoal dos funcionários é fundamental, assim como deve-se
reforçar a necessidade de higienização das instalações, a correta
paramentação dos funcionários, a adequação de instrumentos e
utensílios e as medidas de prevenção de contaminação cruzada.
Coleta 
Aspectos legais 
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O plano mais adequado deve levar em consideração o custo e o grau de
precisão dos resultados a serem obtidos. Tal precisão é definida pela
relação entre tamanho da amostra e população e, especialmente, pelas
características do material a ser amostrado. Entretanto, é fundamental
que o plano de amostragem possua definição da unidade de
amostragem, da forma de seleção dos elementos da população e do
tamanho da amostra. Para a área farmacêutica, as farmacopeias
apresentam diretrizes quanto à quantidade a ser amostrada, que
dependem, invariavelmente, do tamanho do lote e do tipo de forma
farmacêutica.
Técnicas de amostragem
As técnicas de amostragem são métodos de seleção adequada de
elementos de uma população, de tal forma que, com base nas respostas
obtidas, seja possível inferir o comportamento de interesse na
população-alvo.
Para escolher o tipo de amostragem, é necessário levar em
consideração critérios como:
tipo de pesquisa;
acessibilidade e disponibilidade dos elementos da população;
disponibilidade de tempo;
recursos financeiros e humanos.
Analisando esses elementos, chegamos a dois grandes grupos de
técnicas de amostragem: a probabilística e a não probabilística.
Amostragem probabilística
Nesta amostragem, todos os elementos da população possuem a
mesma oportunidade de serem selecionados para representar a
população, por meio de métodos estatísticos com o princípio básico da
aleatoriedade. Podem ser subdivididos em:
É um método completamente aleatório, em que são atribuídos
números a todos os componentes da população e, por meio de
um sorteio simples e automatizado, escolhidos os números que
representam os integrantes do grupo amostra. Nesta
metodologia, podemos ainda aplicar a reposição, em que um
mesmo elemento da população pode ser amostrado mais de
uma vez (a probabilidade de seleção não se altera), ou não, em
que cada elemento da população é amostrado uma única vez (a
Amostragem aleatória simples (AAS) 
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probabilidade de seleção se altera). Em populações muito
grandes, a reposição acaba sendo irrelevante.
Em populações cujos elementos estão dispostos de maneira
organizada (fila, lista) e aleatória, pode-se escolher um ponto de
partida e selecionar cada k-ésimo elemento da população (ex.: o
30° elemento). Por exemplo, a cada 100 embalagens produzidas
a trigésima é retirada para teste.
Nesta metodologia, dividimos a população em grupos menores,
que geralmente não se sobrepõem (líquidos e sólidos, por
exemplo), mas representam toda a população em geral. Após a
divisão em grupos, é utilizada a AAS para escolher o grupo
amostra, que pode ou não ser proporcional ao tamanho de cada
estrato.
Neste método, analisa-se uma população em particular, na qual a
amostra consiste em vários elementos, por exemplo, sacos de
farinha, pilhas de livros etc. Os clusters são basicamente
selecionados dividindo a população maior em várias seções
menores e escolhidos aleatoriamente. Em um cluster, todos os
elementos são amostrados.
Amostragem não probabilística
Na amostragem não probabilística, nem todos os elementos possuem a
mesma chance de integrar a amostra. Podemos dividir esse tipo de
amostragem em dois grandes grupos.
Amostragem não intencional
Também conhecida como amostragem por conveniência, o
único critério seguido é a disponibilidade no momento da
análise, seja essa disponibilidade da própria população ou por
alguma conveniência temporal ou espacial.
Amostragem intencional ou por julgamento
Amostragem aleatória sistemática 
Amostragem aleatória estratificada 
Amostragem aleatória por agrupamento (clusters) 
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Os elementos do grupo-amostra são selecionados por alguém
experiente no assunto, seguindo critérios predeterminados.
Cálculo da amostra
A determinação do tamanho de uma amostra é de grande importância,
visto que amostras muito grandes acarretam desperdício de tempo e de
dinheiro, enquanto amostras muito pequenas podem levar a resultados
não confiáveis. Para o cálculo do tamanho da amostra (n), podemos
utilizar várias fórmulas estatísticas, mas precisamos observar para tal
cálculo o intervalo de confiança e o tamanho da população (N).
A amostra é obtida com a população-grelha, e a essas unidades damos
o nome de amostra teórica; já a amostra obtida corresponde às
unidades que serão efetivamente usadas nas análises. No caso da
amostragem aleatória sistemática, o intervalo de amostragem é a razão
N/n. A complexidade da amostra, sua forma farmacêutica e as diretrizes
farmacopeias devem guiar a seleção do método estatístico para estimar
o tamanho da amostra.
Listamos aqui algumas fórmulas que podem ser utilizadas para o
cálculo do tamanho da amostra:
1
2
3
Onde:
Z é o valor da variável padronizada para um nível de significância . É o
valor da distribuição normal padronizada cuja área à direita é de .
n = √N
n = √N + 1
n =
z2α × p(1 − p)
ε20
α
α%
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p é uma pré-estimativa definida a partir de informações que o
pesquisador possui acerca desse parâmetro. Geralmente é
desconhecida e, portanto, assume-se que ela é igual a 0,5. é o erro
amostral tolerável definido pelo pesquisador.
4
Onde é a primeira aproximação para o tamanho da amostra:
Dependendo da fórmula estatística aplicada, é necessário antes definir o
erro amostral e o nível de confiança desejado no levantamento a ser
realizado, visto que correm o risco de chegar a informações que
poderão levar a um aumento ou a uma redução do tamanho amostral.
É um percentual de precisão da análise resultante da diferença
entre um resultado amostral e o verdadeiro resultado
populacional; tais erros resultam de flutuações amostrais
aleatórias. Essa condição é inevitável, porém podemos limitar o
seu valor com a escolha de uma amostra de tamanho adequado.
O erro amostral e o tamanho da amostra seguem sentidos
contrários. Quanto maior o tamanho da amostra, menor o erro
cometido e vice-versa.
ε0
n =
N × n0
N + n0
n0
n0 =
1
ε20
Erro amostral 
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Para a média populacional μ, estimada pela média amostral Ẍ, é
um intervalo de valores, acima e abaixo dessa média, no qual se
acredita que possa estar a verdadeira média populacional μ, com
um grau de confiança de tantos pontos percentuais.
Onde:
 Média da amostra.
 = Ponto tabelado correspondente ao nível de confiança
estabelecido para desvio padrão populacional conhecido.
 desvio padrão populacional.
 tamanho da amostra.
Veja quatro exemplos para compreendermos melhor os assuntos
estudados.
Exemplo 1
Qual é o tamanho da amostra representativa para uma população de
350 indivíduos?
Utilizando as equações mais simples, podemos achar os seguintes
tamanhos:
ou
Ao utilizar essas fórmulas, em relação percentual, o tamanho da
amostra corresponde a:
Quantidade Porcentagem
350 100%
Intervalo de confiança (IC) 
IC = X̄ ± Z
σ
√n
X̄ =
Z
σ =
n =
n = √N
n = √350 = 18, 7 ≅19 indivíduos 
n = √N + 1
n = √350 + 1 = 18, 7 +1 ≅20 indivíduos 
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Quantidade Porcentagem
19 x
ou:
Quantidade Porcentagem
350 100%
20 x
Em ambos os casos, o tamanho amostral não levou em consideração
uma margem de erro. Vamos agora adicionar essa referência ao nosso
cálculo no próximo exemplo.
Exemplo 2
Qual o tamanho da amostra representativa para uma população de 350
indivíduos, considerando uma margem de erro de 4%?
Inicialmente devemos calcular o valor de n0, que significa a primeira
aproximação para o tamanho da amostra.
Em quantidade percentual, temos que:
Quantidade Porcentagem
350 100%
x =
19 × 100%
350
= 5, 4%
x =
20 × 100%
350
= 5, 7%
n0 =
1
ε20
n0 =
1
(0, 04)2
= 625
n =
N × n0
N + n0
n =
350 × 625
350 + 625
= 224, 35 ≅225 indivíduos 
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Quantidade Porcentagem
225 x
Ou seja, ao adicionar uma margem de erro no plano de amostragem, o
percentual de indivíduos a serem analisados da população total salta de
 para .
Exemplo 3
Qual o tamanho da amostra representativa para uma população de
350.000 indivíduos, considerando uma margem de erro de 4%?
Em quantidade percentual, temos que:
Quantidade Porcentagem
350.000 100%
624 x
Percebemos que, ao aumentar o tamanho da amostra, a quantidade
para se amostrar considerando uma determinada margem de erro
diminui ao ponto de representar apenas 0,19% da população total.
Desse modo, podemos dizer que para um N grande, o tamanho da
amostra pode ser representado por 
Outra possibilidade para amostras muito grandes ou de tamanho
desconhecido é a aplicação da fórmula:
x =
225 × 100%
350
= 64, 3%
5, 7% 64, 3%
n0 =
1
ε20
n0 =
1
(0, 04)2
= 625
n =
N × n0
N + n0
n =
350000 × 625
350000 + 625
=
218750000
350625
= 623, 8 ≅624 indivíduos 
x =
624 × 100%
350000
= 0, 19%
n0 = 1ε20
n =
Z 2α × p(1 − p)
ε20
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Exemplo 4
Calcular o tamanho de uma amostra com nível de confiança de 95%,
desvio padrão de 0,5 e margem de erro (intervalo de confiança) de
aproximadamente 5%.
Inicialmente devemos encontrar o valor de para o nível de confiança
especificado. Esses valores são tabelados e os níveis de confiança mais
comuns são e .
Preparação da amostra
A preparação da amostra é uma etapa tão crucial quanto a
determinação da técnica de amostragem. As técnicas de preparação
envolvem a recuperação do analito da matriz (no caso da forma
farmacêutica), para evitar que outros componentes da formulação
possam atrapalhar na análise.
É importante escolher um método validado que concentre
o analito em uma escala possível e compatível com o
sistema analítico.
Além disso, preparação da amostra pode promover derivação do analito,
ou seja, promover modificações químicas que possibilitem uma melhor
análise. Essa é uma etapa manual na maioria das vezes e representa um
dos pontos críticos da análise, em que a precisão e a exatidão do
método são extremamente dependentes do sucesso dos procedimentos
adotados.
Comentário
A preparação da amostra é um procedimento que deve ser rápido, isto é,
possuir poucas etapas e ser capaz de produzir uma recuperação
quantitativa e reprodutiva do que se deseja analisar e, se possível, que
apresente a possibilidade de automação.
Para escolher o tipo de método que será empregado na recuperação do
analito, devemos analisar tanto as características da matriz quanto do
analito, além das condições de análise que envolvem a técnica e a
Z∝
90%, 95% 99%
90% − Z∝ = 1, 645
95% − Z∝ = 1, 96
99% − Z∝ = 2, 576
n =
Z 2α × p(1 − p)
ε20
n =
(1, 96)2 × 0, 5(1 − 0, 5)
(0, 05)2
=
3, 8416 × 0, 25
0, 0025
=
0, 9604
0, 0025
= 384, 16 ≅385 indivíduos 
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instrumentação empregada. Essa preocupação se deve ao fato de que
medicamentos são preparados com uma gama de misturas de
compostos orgânicos e inorgânicos de origem sintética, natural ou
biológica.
A complexidade envolvida nesse processo torna a
preparação para a análise uma etapa importante que
deve ser muito bem estudada, e a avaliação para
escolha da técnica deve ser feita caso a caso.
As principais técnicas de análise de compostos orgânicos e inorgânicos
envolvem separação cromatográfica ou eletroforética com detecção por
absorção atômica, infravermelho, espectrofotometria de massas e
eletroquímica. A seguir, podemos observar as principais características
dos processos de separação.
Vamos acompanhar um comparativo entre as principais técnicas de
preparação de amostra:
Extração líquido-líquido
Princípios: Distribuição do analito entre dois líquidos imiscíveis
em função de um coeficiente de partição.
Características:
Vantagens: boa reprodutibilidade, fácil manuseio, utilização em
compostos pouco voláteis. Desvantagens: exige solventes
puros, produz grandes quantidades de resíduos.
Extração em fase sólida
Princípios: Adsorção seletiva do analito em materiais sólidos e
posterior dessorção com solventes. Segue os mecanismos da
cromatografia em coluna sólida.
Características:
Vantagens: grande disponibilidade de materiais adsorventes,
altas recuperações, baixo consumo de solventes.
Desvantagens: cartuchos e discos extratores tornam a técnica
mais cara e mais complicada quando realizada manualmente.
Microextração em fase sólida
Princípios: Distribuição do analito entre duas fases imiscíveis,
em que a fase extratora é um polímero que reveste uma fibra
de sílica.
Características:
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Vantagens: técnica versátil, com baixo consumo de solvente e
necessidade de pouca quantidade de amostra. Fibras de
extração reaproveitáveis.
Desvantagens: limites de quantificação altos, poucos materiais
de extração disponíveis.
Extração por �uido supercrítico
Princípios: Solubilização do analito por um fluido no estado
supercrítico que depois é coletado em um líquido ou
adsorvente.
Características:
Vantagens: pode ser utilizada em amostras sólidas,
semissólidas ou líquidas. Não necessita de solventes
orgânicos.
Desvantagens: o analito precisa ser solúvel no fluido
supercrítico.
Extração em membrana
Princípios: Permeação seletiva do analito através de uma
membrana que separa duas fases líquidas.
Características:
Vantagem: eficiente na separação de fármacos de proteínas.
Desvantagens: possui menor capacidade de separação e
concentração do analito; separação mais demorada.
Precipitação proteica
Princípios: Adição de sais e solventes orgânicos que
competem com as proteínas pela água disponível.
Características:
Vantagem: técnica muito simples; baixo custo.
Desvantagens: pouca eficiência na retirada de interferentes;
baixa reprodutibilidade; perda do analito.
A Estatística aplicada ao controle de
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qualidade
A Estatística é o ramo da Matemática responsável pelo estudo dos
métodos de coleta, processamento, apresentação, tratamento, análise e
interpretação de dados. É a ciência que se ocupa da comparação, na
maioria das vezes, do conjunto de dados obtidos com outro conjunto,
após o correto tratamento.
Os erros cometidos na obtenção do conjunto de dados são levados em
consideração na hora de realizar o tratamento, tendo em vista que toda
avaliação quantitativa, por melhor que seja a coleta de dados, não pode
ser considerada livre de erros.
Durante a coleta dos dados podem ocorrer três tipos de erros:
Conduz a resultados discordantes que diferem
consideravelmente dos demais dadosde uma série de medidas
repetidas e ocorre por desconhecimento da técnica ou
negligência do operador, como esquecimento de adição de um
reagente ou erro de pesagem. Esses erros precisam ser evitados
por meio de ações preventivas simples, como treinamento da
equipe.
Possui causas conhecidas e valor definido, além de ser
constante ou proporcional ao tamanho da amostra. Por exemplo,
um termômetro descalibrado que marca a temperatura sempre
dois graus abaixo da real. Para esse tipo de erro, são necessárias
ações corretivas, como recalibração ou troca do equipamento.
Erro grosseiro 
Erro determinado 
Erro indeterminado 
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Também conhecido como erro aleatório, é a somatória das
incertezas, as quais não podem ser determinadas
individualmente, como, por exemplo, variações de corrente
elétrica ou de temperatura ao longo do experimento. Os erros
indeterminados são causados por parâmetros que fogem ao
nosso controle.
Outro conceito de extrema importância é a distribuição normal, que nos
ajuda a entender como os dados se distribuem. Sabemos que todo e
qualquer processo de mensuração está sujeito a um erro de medida. A
distribuição normal possui dois parâmetros, a média (μ), ou seja, onde
estão centralizados os dados, e a variância (σ2 > 0), que está
relacionada ao quão disperso estão os dados.
Vale ressaltar que podemos nos referir à dispersão dos dados como
desvio padrão ( , note que ). E que a variável se distribui
de forma contínua (variável contínua) de a área
total sob a curva do modelo é unitária (ou seja, 1).
Gráfico de distribuição normal.
A seguir, temos os principais parâmetros estatísticos para avaliação da
distribuição dos dados.
Equação:
Observação: Soma de todos os valores dividida pelo número de
componentes da amostra.
Para dados não agrupados, não precisamos de fórmula. Basta
ordenar os valores em ordem crescente e encontrar o elemento
central. Em caso de número par de elementos, pegam-se os dois
centrais e a mediana corresponderá à média aritmética.
σ √σ2 = σ X
− ∞ < x < +∞
Média 
X̄ =
∑ni=1 xi
n
Mediana 
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Observação: Ponto central do conjunto de dados. Por exemplo:
(1, 3, 5, 7, 9, 11, 13) A mediana será 7.
Não existe fórmula para Moda. Considera-se a moda aquele valor
que mais se repete no conjunto de dados.
Equação:
Observação: Indica o grau de variação de um conjunto de
elementos.
Equação:
Observação: Também conhecido como coeficiente de variação, é
expresso em porcentagem do valor médio.
Para que possamos saber se a amostra e o valor médio se aproximam
do valor real, ou seja, do valor médio da população, precisamos
estabelecer um intervalo de confiança. Podemos defini-lo como o
intervalo de valores no qual se pode assumir, com alta taxa de
confiança, que temos o valor real. Quanto mais estreito for o intervalo de
confiança, maior é a probabilidade de a porcentagem da amostra
representar o número real da população de origem, dando maior
confiabilidade aos resultados encontrados.
A equação anterior nos diz que, no intervalo de confiança 
, encontra-se, com uma certeza definida, o valor real .
Moda 
Desvio padrão 
s = √
∑ni=1 (xi − x̄)
2
n − 1
Desvio padrão relativo 
DPR = 100 ×
s
X̄
μ = X̄ ± t( s
√N
)
X̄ ± t( s
√N
)
μ
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Gráfico de desvio padrão da distribuição normal.
O parâmetro t depende da probabilidade com que queremos encontrar o
valor real no intervalo de confiança e do número de graus de liberdade
(N-1) do conjunto de dados. Esses valores são tabelados e precisam ser
consultados para o cálculo do intervalo de confiança.
Observe os dados da tabela a seguir:
Peso em gramas de 50 embalagens de uma fábrica
22 22 19 19,5 21,5 21,5 21
19 21 19 21,4 21 20,6 2
21,1 19 21,1 19,7 21,8 19,7 21
19 21,4 19,3 21,1 19,6 21,1 2
20,6 20,6 19,8 19,8 21,4 20,6 1
Tabela: Peso em gramas de 50 embalagens de uma fábrica de embalagens
Vinícius Rodrigues Viana.
Analisando os parâmetros estatísticos, temos:
 Média
X̄ =
∑ni=1 xi
n
=
22 + 22 + 19 + 19 + ⋯ + 19 + 20, 6 + 19 + 19, 8
50
= 20, 436g
 Desvio padrão
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Principais conceitos em Estatística
O especialista fala sobre os principais conceitos em Estatística
juntamente a exemplos para mostrar os cálculos de amostragem.
Ressalta ainda a importância da estatística para o controle de qualidade
farmacêutico.
s = √
∑ni=1 (xi − x̄)
2
n − 1
= √
(22 − 20, 4)2 + (22 − 20, 4)2 + (19 − 20, 4)2 + ⋯ + (20, 6 − 20, 4)2 + (19 − 2
50 − 1
 Intervalo de con�ança
Para calcularmos o valor do intervalo de confiança,
precisamos de uma tabela padrão de distribuição t
de student. Utilizaremos uma margem de confiança
de 95%. O grau de liberdade, em geral, é dado n-1,
porém observamos que para populações (N)
maiores que 50, os valores se aproximam sem a
necessidade de nenhuma correção.
Ou seja, o valor real será encontrado no intervalo
definido por:
μ = X̄ ± t( s
√N
) = 20, 4 ± 2, 01( 1, 014
√49
) = 20, 4 ± 0, 29
20, 4 − 0, 29 < μ < 20, 4 + 0, 29

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Falta pouco para atingir seus objetivos.
Vamos praticar alguns conceitos?
Questão 1
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As técnicas de amostragem são métodos de seleção adequados de
elementos de uma população, de tal forma que, com base nas
respostas obtidas, se possa inferir o comportamento de interesse
da população-alvo. A técnica de amostragem em que todos os
elementos da população possuem a mesma chance de serem
selecionados é conhecida como:
Parabéns! A alternativa A está correta.
Neste tipo de técnica, a amostragem probabilística, todos os
elementos da população têm a mesma oportunidade de serem
selecionados para representar a população. Isso é feito por meio de
métodos estatísticos, com o princípio básico da aleatoriedade.
Questão 2
Quando queremos estudar uma característica de determinado
grupo, precisamos delimitá-lo muito bem para que nossos dados
sejam válidos. O grupo que contém todos os indivíduos, produtos
ou objetos que desejassem estudar uma determinada característica
é chamado de:
A Amostragem probabilística
B Amostragem não probabilística
C Amostragem igualitária
D Amostragem comum
E Amostragem não randomizada
A Amostra
B Unidade
C Agrupamento amostral
D População
E Analito
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Parabéns! A alternativa D está correta.
Define-se como população o conjunto de indivíduos, objetos ou
produtos que possuem uma característica de interesse para
determinada análise. Para definir a população, precisamos definir
primeiramente o interesse da pesquisa.
Considerações �nais
Neste conteúdo, conceituamos de diferentes formas a “qualidade” e
como podemos aplicá-la na produção de produtos farmacêuticos.
Verificamos a importância da Farmacopeia como compêndio oficial que
dita os parâmetros de testes, insumos e medicamentos que queremos
analisar. Por fim, aprendemos de que maneira usar a estatística como
aliada na seleção da quantidade de amostras de um lote para realizar
testes com confiabilidade.
A sequência em que o conteúdo foi organizadose mostrou também
muito importante, pois, com a base essencial dos conhecimentos
acerca dos compêndios oficiais e métodos oficiais e não oficiais,
pudemos entender criticamente as informações, para, finalmente,
realizar cálculos amostrais com base nas noções de estatística.
Podcast
Neste podcast, o especialista fará um resumo dos principais tópicos
apresentados no conteúdo e deverá trazer a importância dos
compêndios oficiais e da estatística para o controle de qualidade.
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Para saber mais sobre os assuntos tratados nesse conteúdo, leia os
artigos:
27/02/2024, 10:03 Introdução ao Controle da Qualidade
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Qualidade de medicamentos isentos de prescrição: um estudo com
marcas de dipirona comercializadas em uma drogaria de Cascavel
(PR, Brasil), de André Leandro Knappmann e Eduardo Borges de
Melo, publicado na Revista Ciência & Saúde Coletiva, v. 15, supl. 3,
nov. 2010. Disponível na base de dados Scielo.
Avaliação da qualidade de cápsulas de sinvastatina de farmácias
magistrais, de Blanca Elena Ortega Markman, Paulo César Pires
Rosa, Maria Regina Walter Koschtschak, publicado na Revista
Saúde Pública, v. 44, n. 6, dez. 2010. Disponível na base de dados
Scielo.
Referências
ANVISA. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Farmacopeia
Brasileira. 6. ed. Brasília: ANVISA, 2019.
ANVISA. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Farmacopeia:
Conceitos e definições, 2020. Consultado na internet em: 21 nov. 2022.
GIL, E. S. Controle físico-químico de qualidade de medicamentos. 2. ed.
São Paulo: Pharmabooks, 2007. 485 p.
INCQS/Fiocruz. Instituto Nacional de Controle de Qualidade em Saúde.
NT/MED – Núcleo Técnico de Medicamentos. s.d. Consultado na
internet em: 01 nov. 2021.
MONTGOMERY, D. C.; RUNGER, G. C. Estatística aplicada e
probabilidade para engenheiros. 5. ed. Rio de Janeiro: LTC, 2012.
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