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AULA 6_Consequencias_Mutações_cromossômicas

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CONSEQUENCIAS DAS MUTAÇÕES CROMOSSÔMICAS
AULA 6
RESPONSÁVEL: PROFA. DRA. ELIANE PATRÍCIA CERVELATTI MENDONÇA
OBJETIVOS
I) Compreender os principais distúrbios autossômicos. 
II) Compreender as principais características dos distúrbios envolvendo cromossomos sexuais. 
III) Compreender alguns exemplos de distúrbios causados por alterações cromossômicas estruturais. 
 Distúrbios autossômicos (aqueles que envolvem qualquer cromossomo do 1 ao 22)
INTRODUÇÃO
Existem 3 distúrbios nos cromossomos autossomos bem caracterizados: 
Trissomia do 21
Trissomia do 18
Trissomia do 13
Cromossomos que apresentam menor conteúdo gênico.
Anomalias determinadas pela dosagem extra de determinados genes no cromossomo adicional. 
TRISSOMIA DO CROMOSSOMO 21: SÍNDROME DE DOWN 
 Distúrbio cromossômico mais comum e mais conhecido
 Incidência:
1 a cada 850 crianças 
 Fatores de risco para síndrome de Down
Idade materna
Cariótipo dos genitores apresentando uma translocação que envolva o cromossomo 21. 
 FENÓTIPO CARACTERÍSTICO DA SÍNDROME DE DOWN:
 Características faciais dismórficas
 Baixa estatura
 Pescoço curto (pele frouxa na nuca)
 Língua grande e cheia de sulcos
 Pregas das fendas palpebrais elevadas
 Mãos curtas e largas (uma única prega palmar)
 Deficiência intelectual (moderada a branda)
 Defeitos cardíacos são freqüentes
 Expectativa de vida: 55 anos
Fonte: McInnes, Roderick R. Thompson & Thompson Genética Médica. Disponível em: Minha Biblioteca, (8ª edição). Grupo GEN, 2016.
Sulco palmar único (única prega palmar). Fonte: Schaefer, G., B. e James Thompson. Genética Médica. Disponível em: Minha Biblioteca, Grupo A, 2015.
 A) Um bebê com síndrome de Down, apresentando as características típicas dessa síndrome: fissuras palpebrais voltadas para cima, excesso de pele n região palpebral interna (prega epicântica), língua protusa e ponte nasal baixa. B, Mesma menina observada em A, sete anos mais tarde. Observe que as características típicas estão presentes, mas são menos óbvias. Fonte: Jorde, Lynn B. Genética Médica . Disponível em: Minha Biblioteca, (5ª edição). Grupo GEN, 2017. 
FENÓTIPO DA SÍNDROME DE DOWN
 CROMOSSOMOS NA SÍNDROME DE DOWN
Em 95% dos casos nota-se a presença de 47 cromossomos 
Fonte: McInnes, Roderick R. Thompson & Thompson Genética Médica. Disponível em: Minha Biblioteca, (8ª edição). Grupo GEN, 2016.
Cariótipo 47, XY (+21) 
Aproximadamente 5% dos casos
Presença de uma translocação Robertsoniana envolvendo o cromossomo 21. 
 CROMOSSOMOS NA SÍNDROME DE DOWN
Menina com mosaicismo para trissomia do cromossomo 21 que apresenta atrasos leves de desenvolvimento. A única cacterística física da síndrome é um amplo espaço entre o primeiro e seundo dedo do pé. Fonte: Schaefer, G., B. e James Thompson. Genética Médica. Disponível em: Minha Biblioteca, Grupo A, 2015.
Aproximadamente 2% dos casos: mosaicos
Presença de células com 46 e com 47 cromossomos (cromossomo 21 e extra)
Fenótipo variável
TRISSOMIA DO CROMOSSOMO 18: SÍNDROME DE EDWARDS 
Incidência:
1 a cada 6000 a 8000 nascimentos
 Incidência é maior: 95% dos casos são abortados espontaneamente.
Deficiência de crescimento pré-natal
 Punho fechado típico
 Mandíbula recuada
 Orelhas com implantação baixa
Deficiência intelectual severa
 Malformações cardíacas graves
Dificuldades de alimentação
 Expectativa de vida: tipicamente menos que alguns meses
FENÓTIPO CARACTERÍSTICO DA SÍNDROME DE EDWARDS 
Paciente com trissomia do cromossomo 18. Fonte: Schaefer, G., B. e James Thompson. Genética Médica. Disponível em: Minha Biblioteca, Grupo A, 2015.
Uma menina com trissomia 18 completa (A) aos três anos de idade e (B) aos 13 anos de idade. Fonte: Jorde, Lynn B. Genética Médica . Disponível em: Minha Biblioteca, (5ª edição). Grupo GEN, 2017. 
FENÓTIPO CARACTERÍSTICO DA SÍNDROME DE EDWARDS 
Cariótipo 47, XY + 18. Fonte: Schaefer, G., B. e James Thompson. Genética Médica. Disponível em: Minha Biblioteca, Grupo A, 2015.
CROMOSSOMOS NA SÍNDROME DE EDWARDS 
TRISSOMIA DO CROMOSSOMO 13: SÍNDROME DE PATAU
Incidência
1 em cada 12.000 a 20.000 nascimentos
Estima-se que 95% ou mais das concepções com a trissomia 13 são perdidas espontaneamente durante a gestação.
Aumento da idade materna
Maior o risco de gerar um descendente apresentando uma trissomia do cromossomo 13. 
FENÓTIPO DA TRISSOMIA DO CROMOSSOMO 13: SÍNDROME DE PATAU
Retardo no crescimento 
Deficiência intelectual severa
 Microcefalia, testa inclinada
Punhos fechados típicos
Defeitos cardíacos congênitos 
Fissuras labial e palatina (frequentemente)
Anormalidades oculares
Polidactilia
Expectativa de vida: 50% morrem dentro de primeiro mês, > 90% dentro do primeiro ano
FENÓTIPO DA TRISSOMIA DO CROMOSSOMO 13: SÍNDROME DE PATAU
Microcefalia com testa inclinada. 
Orelha com implantação baixa. 
Polidactilia. 
Pés em ‘mata-borrão’. 
Fonte: Schaefer, G., B. e James Thompson. Genética Médica. Disponível em: Minha Biblioteca, Grupo A, 2015.
FENÓTIPO DA TRISSOMIA DO CROMOSSOMO 13: SÍNDROME DE PATAU
Fonte: Jorde, Lynn B. Genética Médica . Disponível em: Minha Biblioteca, (5ª edição). Grupo GEN, 2017. 
Uma menina de oito anos de idade com trissomia completa do 13 mostrando pequenos olhos e nariz largo e proeminente.
CROMOSSOMOS NA SÍNDROME DE PATAU
Trissomia completa do 13 em cerca de 80% dos casos
Demais casos: presença de uma translocação envolvendo o cromossomo 13 
Cariótipo 47, XY + 13. Fonte: Schaefer, G., B. e James Thompson. Genética Médica. Disponível em: Minha Biblioteca, Grupo A, 2015.
DISTÚRBIOS ENVOLVENDO CROMOSSOMOS SEXUAIS (X e Y)
ANEUPLOIDIAS ENVOLVENDO OS CROMOSSOMOS X
 Aneuploidias envolvendo o cromossomo X
 	uma das anomalias citogenéticas mais comuns
 Tolerância relativa às anomalias do X
		inativação desse cromossomo
Ilustração esquemática da inativação do cromossomo X.
CARACTERÍSTICAS GERAIS DA INATIVAÇÃO DO X
Cariótipos normais para X e Y
 Mulheres XX
 Um cromossomo X é inativado
 Homens XY
Nenhum cromossomo é inativado 
Qualquer cromosssomo X além de 1 será inativado
	Fenótipo sexual	Cariótipo	Corpúsculo de Barr
	Homem	46, XY; 47, XYY 
47, XXY
48, XXXY
49, XXXXY	0
1
2
3
	Mulher	45, X
46, XX
47, XXX
48, XXXX
49, XXXXX	0
1
2
3
4
SÍNDROME DE KLINEFELTER (47, XXY)
 Incidência estimada:
1 em até 600 nascimentos do sexo masculino. 
Fenótipos brandos: 
Supõe-se que muitos casos não sejam detectados.
Um dos cromossomos X é inativado. 
Cariótipo 47,XXY. Fonte: Schaefer, G., B. e James Thompson. Genética Médica. Disponível em: Minha Biblioteca, Grupo A, 2015.
SÍNDROME DE KLINEFELTER (47, XXY)
 FENÓTIPO
Pacientes altos
Braços e pernas desproporcionalmente longos
Fisicamente normais até a puberdade
Características sexuais secundárias permanecem subdesenvolvidas
Ginecomastia (pode estar presente)
Testículos pequenos
Maioria é estéril. 
 Fenótipo de homens com síndrome de Klinefelter 47,XXY. Fonte:McInnes, Roderick R. Thompson & Thompson Genética Médica . Disponível em: Minha Biblioteca, (8ª edição). Grupo GEN, 2016. 
MULHERES 47, XXX (SÍNDROME XXX)
Cariótipo 47, XXX. Fonte: Schaefer, G., B. e James Thompson. Genética Médica. Disponível em: Minha Biblioteca, Grupo A, 2015.
 Incidência estimada:
1 em 1000 nascimentos do sexo feminino. 
Fenótipos brandos: 
‘ausência de malformações’
Dois cromossomos X estão inativados. 
MULHERES 47, XXX (SÍNDROME XXX)
 FENÓTIPO
Estatura um pouco acima da média
Características normais
Desenvolve as mudanças da puberdade na idade apropriada
 Em geral são férteis
Podem apresentar:
	Deficiência no aprendizado 
	Deficiência de desenvolvimento
	Problemas de comportamento
	Descoordenação 
	Esterelidade 
MULHERES 48, XXXX
 FENÓTIPO
Cada X adicional vem acompanhado de maior gravidade da deficiência intelectual e de anormalidades físicas.
MULHERES 49, XXXXX
Três cromossomos X estão inativados. 
Quatro cromossomos X estão inativados. 
SÍNDROME DE TURNER (45, X)
INCIDÊNCIA
1 em 2.500-4.000 nascimentos do sexo feminino
Cariótipo 45, X. Fonte: Schaefer, G., B. e James Thompson. Genética Médica.Disponível em: Minha Biblioteca, Grupo A, 2015.
Maioria (acima de 99%) das concepções 45,X é perdida no período pré-natal. 
Entre as concepções que evoluem a termo, muitas são mosaicos (30 a 40%).
SÍNDROME DE TURNER (45, X)
Baixa estatura
Pescoço largo e alado
Linfedema 
Risco de anomalias cardíacas
Cognição / inteligência tipicamente normais
Fenótipo comportamental normal (mas ajuste social comprometido) 
Infertilidade
Menina com síndrome de Turner. Fonte: Jorde, Lynn B. Genética Médica. Disponível em: Minha Biblioteca, (5ª edição). Grupo GEN, 2017.
HOMENS 47, XYY
INCIDÊNCIA
1 em cada 700 a 1000 nascimentos do sexo masculino. 
 FENÓTIPO
 Não está associada a nenhum fenótipo anormal.
 Homens 46, XY e 47, XYY: não há clara distinção.
 Fertilidade normal
 Pode haver dificuldade de linguagem e leitura (50%)
Cromossomo Y apresenta poucos genes
 VARIAÇÕES
 48, XXYY
 49, XXXYY
compartilham características entre síndromes 47, XYY e a de Klinefelter
ALTERAÇÃO CROMOSSÔMICA ESTRUTURAL
CAUSA:
 Deleção de parte do cromossomo 5p
EXEMPLO: SÍNDROME DO CRI DU CHAT (SÍNDROME DO MIADO DE GATO)
Cariótipo 46, XX del 5p. Fonte: Schaefer, G., B. e James Thompson. Genética Médica. Disponível em: Minha Biblioteca, Grupo A, 2015.
FENÓTIPO:
 Choro semelhante ao miado de um gato 
 Baixo peso ao nascer
Deficiência cognitiva grave
 Microcefalia 
Defeitos cardíacos
Síndrome do Cri du Chat (síndrome do miado de gato)
Três crianças diferentes com síndrome de cri du chat, que resulta de deleção de parte do cromossomo 5p. Fonte:McInnes, Roderick R. Thompson & Thompson Genética Médica . Disponível em: Minha Biblioteca, (8ª edição). Grupo GEN, 2016.
 
Griffiths, Anthony J., F. et aL. Introdução à Genética . Disponível em: Minha Biblioteca, (12ª edição). Grupo GEN, 2022.
Menck, Carlos FM Genética Molecular Básica . Disponível em: Minha Biblioteca, Grupo GEN, 2017.
McInnes, Roderick R. Thompson & Thompson Genética Médica . Disponível em: Minha Biblioteca, (8ª edição). Grupo GEN, 2016.
Bibliografia 
https://integrada.minhabiblioteca.com.br/reader/books/9788595151819/epubcfi/6/30%5B%3Bvnd.vst.idref%3DaB9788535284003000040%5D!/4/2/6/16/2/16/8/30/5:46%5Brda%2C%20de%5D
https://integrada.minhabiblioteca.com.br/reader/books/9788527732208/epubcfi/6/32%5B%3Bvnd.vst.idref%3Dchapter04%5D!/4/62/1:1101%5Btai%2Cs.%5D
https://integrada.minhabiblioteca.com.br/reader/books/9788527738682/epubcfi/6/58%5B%3Bvnd.vst.idref%3Dhtml29%5D!/4/38/4%4052:43
Jorde, Lynn B. Genética Médica. Disponível em: Minha Biblioteca, (5ª edição). Grupo GEN, 2017.
https://integrada.minhabiblioteca.com.br/reader/books/9788595151659/epubcfi/6/36%5B%3Bvnd.vst.idref%3Dcap-6.xhtml%5D!/4/290/3:318%5Brma%2Cl.%5D
Schaefer, G., B. e James Thompson. Genética Médica. Disponível em: Minha Biblioteca, Grupo A, 2015.
https://integrada.minhabiblioteca.com.br/reader/books/9788580554762/pageid/129

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