Antifúngico

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Medicina - 5º Semestre - Ana Paula Cuchera e Eduarda Costa
11 de mai. de 2023
Morfologia
- Reino Fungi
- Eucariotos
- Estrutura celular - parede celular, membrana citoplasmática, núcleo, membrana nuclear, DNA dupla
fita, ribossomos, mitocôndrias, complexo de Golgi e retículo endoplasmático
OBS! Polissacarídeo → beta 1,3 e beta 1,6 glucana (feitas pela beta 1,3 glucana sintase)
Membrana plasmática → do fungo tem ergosterol (nós temos colesterol)
- Análise macroscópica:
● Placa de petri contendo ágar Sabourad
● Colônia leveduriforme
● Placa de petri contendo ágar Sabouraud
● Colônia filamentosa (algodonosa)
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- Análise microscópica:
● Fungo levedura
● Células ovais (blastoconídios)
● Pseudo-hifas
● Fungo filamentosos
● Hifas e esporos
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- Dimorfos – leveduras a 36° C e filamentosos a temperatura ambiente
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Fungos de importância médica
● Infecções fúngicas = MICOSES
● São classificadas como superficiais, cutâneas, subcutâneas, sistêmicas e oportunistas
● Candidíase e dermatofitoses são de maior incidência
● Acometem principalmente hospedeiros com comprometimento da resposta imune
● Compartilham genes homólogos, produtos gênicos e vias metabólicas com humanos,
dificultando alvos específicos para terapia medicamentosa.
Antifúngicos
- As drogas antifúngicas tiveram um avanço quantitativo e qualitativo menor que as drogas
antibacterianas
● Fungos são eucariotos como o hospedeiro (efeito colaterais)
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- Busca-se agentes antimicóticos mais específicos
● Como temos muita similaridade com fungo, tenta criar um antifúngico mais específico
- Aumento a partir da década de 80:
OBS! pressão sobre a indústria farmacêutica para descoberta de novos fármacos antifúngicos
OBS! Flucitosina → não colocou em aula pois está caindo em desuso
- Antifúngico ideal:
● Toxicidade seletiva
● Amplo espectro de ação → atua em vários tipos de fungos
● Baixo mecanismo de resistência - evitando seleção de cepas resistentes
● Não alergênico → alguns acabam causando
● Boa estabilidade
● Boa farmacocinética (absorção, distribuição, excreção)
○ Anfotericina não tem boa absorção VO → por isso criaram subtipos
● Baixo custo
- Classificação dos Antifúngicos
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- Mecanismos de ação
● Parede celular
○ Equinocandinas
■ Caspofungina
■ Micafungina
■ Anidulafungina
● Membrana celular
○ Polienos - criam poro
■ Anfotericina B
■ Nistatina
○ Azóis - diminuem a produção de ergosterol
■ Cetoconazol
■ Fluconazol
○ Alilaminas - diminuem a produção de ergosterol
■ Terbinafina
■ Amorolfina
● Mitose – inibe tubulina
○ Griseofulvina
1- Antifúngicos Inibidores de Parede
- Equinocandinas
1- Caspofungina
2- Micafungina
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3- Anidulafungina
- Mecanismo de ação
● Inibem a síntese da beta 1, 3-glucana da parede celular
● Ruptura e morte - fungicida (inibição se dá na proteína beta (1,3) glucana sintase)
● Não deixam a parede celular fúngica ser remodelada e mantida corretamente
- Uso:
● Uso exclusivo IV (os 3), 1x/dia
● Candida – candidíase esofágica, invasiva e candidemia
● Aspergillus – aspergilose pulmonar, invasiva e refratária
● Micoses resistentes aos azóis
● Pouca interação com outros fármacos
● Não é medicamento de primeira escolha, mas é eficiente quando os outros não estão
funcionando para tratamento
- Efeitos adversos:
● Febre
● Flebite
● Náusea
● Cefaléia
- Mecanismo de resistência - raros casos
● Mutação no gene FKS1 → gen que codifica a β 1,3-glucana sintase
○ Fármaco não reconhece e diminui a interação
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● Bomba de efluxo. Ex Candida glabrata
○ A droga entra e o fungo joga para fora → aumenta a quantidade dessa bomba
2- Antifúngicos inibidores de membrana
1- Polienos
● Únicos que abrem poros
- Anfotericina e Nistatina
● Efeito fungicida
● Parte altamente lipofílica → molécula começa a penetrar na membrana (lipídios) → ligam-se ao
ergosterol (parte lipofílica) – formação de poros na membrana - extravasamento de íons =
rompimento
- Anfotericina B
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OBS! Anfotericina B convencional → problema são os efeitos colaterais → nefrotoxicidade e
hepatotoxicidade
- As outras 3 → tem a mesma eficácia e menos efeitos colaterais
- Características:
● I.V. ou tópica (cremes e pomadas)
● Sem absorção oral, mas podem ser usados para infecções TGI
● Pouca resistência
● Infecções refratárias ou potencialmente fatais
● Espectro de ação: Candida spp, Cryptococcus, Aspergillus, Fungos
dimórficos (Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis,
Paracoccidioides brasiliensis) Fungos negros
○ Amplo expectro de ação
● Anfotericina B desoxicolato - alta toxicidade = febre, calafrios,
hipotensão, vômitos, cefaléia, nefrotoxicidade, anemia hemolítica
○ Como tem semelhança, tem ação na nossas células, levando
aos efeitos colaterais
● Isolada de Streptomyces nodosus
● Difícil administração e efeitos colaterais (nefrotoxicidade)
● 1990: Formulações lipídicas (alto custo)
- Uso:
● Tratamento de micoses profundas (C. albicans, Histoplasma capsulatum, Cryptococcus
neoformans, Coccidioides immitis, Aspergillus spp. e etc)
● Uso sistêmico
● Em associação com Flucitosina (diminuição quantidade de anfotericina → associa para que use
menos quantidade de anfotericina e assim temmenos efeitos colaterais)
○ Flucitosina ela interfere no processo de transcrição genética
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Anfotericina B desoxicolato - muito tóxica e amplo espectro
Anfotericina B lipossomal, Anfotericina B dispersão coloidal, Anfotericina B complexo lipídico →
Eficácia semelhante e menos efeitos colaterais
- Nistatina
● Tópica – cremes, pomadas, pastilhas.
● Solução oral e comprimidos para candidíase oral e esofágica.
● Altamente tóxico na via oral
○ Quando é tópico não chega tanto na corrente sanguínea e não causa toxicidade
- Uso:
● Tratamento de dermatofitoses (tíneas)
● Infecções mucocutâneas – Candida
- Efeitos colaterais:
● Náuseas, vômitos, diarréia em doses elevadas
- Mecanismo de resistência - polienos:
● Resistência é rara
○ Diminuição da quantidade de ergosterol
○ Acúmulo de outro esterol com baixa afinidade pelos poliênicos
■ Acumula outro tipo de molécula esteroidal (outro tipo de ergosterol)
- Inibidores do Ergosterol:
2- Azóis
- Imidazóis
● 1- Cetoconazol
○ Uso tópico – pomadas, cremes e xampus
○ Dermatite seborreica e Pitiríase versicolor
○ Uso oral para inibir produção excessiva de hormônios esteróides (Inibem enzimas de
clivagem da cadeia lateral em glândulas supra renais e gônadas)
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● 2- Miconazol e 3- Clotrimazol
○ Uso tópico – creme, pomada, spray
○ Dermatofitoses (tíneas), candidíase oral e vulvovaginal
OBS!Mais efeitos adversos (hepatotoxicidade) e interações medicamentosas por maior ação nas
enzimas CYP humanas
- Efeitos colaterais:
● Ardência, prurido e irritação
- Triazóis
● 1- Itraconazol
○ Uso tópico – pomadas, cremes e xampus
○ Dermatite seborreica e Pitiríase versicolor
○ Uso oral para inibir produção excessiva de hormônios esteróides (Inibem
enzimas de clivagem da cadeia lateral em glândulas supra renais e
gônadas)
● 2- Fluconazol
○ Alta biodisponibilidade oral e atravessa a BHE
○ Criptococose meníngea, micose pulmonar, óssea, de pele
○ Candidemia; candidíase vulvovaginal VO
○ Efeitos colaterais: alterações gastrintestinais, hepatopatia
● 3- Voriconazol
○ Uso oral e IV
○ Aspergilose pulmonar invasiva e Candida não-albicans
○ Uso acima de 12 semanas – fotossensibilidade, câncer de pele
(imunossuprimidos ou expostos ao sol)
■ Precisa indicar uso de protetor solar
● 4- Posaconazol
○ Uso oral (junto a refeição)
○ Aspergilose invasiva, candidíase orofaríngea, histoplasmose, coccidioidomicosis,
paracoccidioidomicosis
OBS!Maior espectro de ação e menor interação medicamentosa e efeitos colaterais
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- Mecanismo de ação geral:
● Fungistáticos → Inibidores da enzima C14-αlanosterol desmetilase – assim inibem a conversão
de lanosterol a ergosterol
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- Mecanismo de resistência
● Mutação do gene ERG 11 (C14-αlanosterol desmetilase) → menor afinidade ao fármaco
● Aumento da expressão da C14 -lanosterol desmetilase → Menor efeito do fármaco
● Aumento de bomba de efluxo → menor concentração do fármaco- Espectro de ação dos triazóis
3- Alilaminas
● 1- Terbinafina (VO e tópico)
○ Efeitos colaterais → Distúrbios TGI (diarreia, náuseas), cefaleia e urticária. Foram relatados
distúrbios de paladar e visão.
○ Farmacocinética:
■ A terbinafina - ligada às proteínas plasmáticas e se deposita na pele, nas unhas e
no tecido adiposo.
■ Acumula no leite e, por isso, não deve ser administrada a lactantes.
○ Indicação:
■ Infecções fúngicas das unhas das mãos e dos pés, infecções por tinea (micose) do
couro cabeludo e do cabelo, virilha e outras áreas do corpo e os pés (pé de atleta),
bem como infecções fúngicas da pele
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● 2- Butenafina (tópico)
● 3- Amorolfina (tópico)
○ Tratamento tópico das dermatomicoses (cremes e esmaltes)
○ Atividade fungicida
○ Poucos efeitos adversos
○ Mecanismo de ação
■ Inibição da síntese de ergosterol em 2 processos enzimáticos sucessivos:
● redutase e isomerase - Inibição em vias diferentes das alilaminas e
derivados azólicos
■ Fungicidas → Inibidores da enzima esqualeno epoxidase
- Mecanismo de ação geral:
● Fungistático → diminui a produção de ergosterol
○ Não tem ergosterol na membrana - desestabilizar a membrana e acaba desestabilizando
o fungo
○ Vai ter eliminação do fungo, mas vai demorar mais
● Fungicida → esqualeno em alta concentração dentro do fungo é tóxico
○ Inibição da enzima esqualeno-epoxidase = acúmulo de esqualeno – tóxico para o fungo -
fungicida
○ Isso leva a eliminação mais rápida do fungo
● Efeito sinérgico aos azóis
● Dermatofitoses (tíneas) e onicomicoses
● Com azóis para esporotricose
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3- Antifúngico inibidores de mitose
1- Griseofulvina
● Inibe a mitose por se ligar a tubulina e inibir a polimerização dos microtúbulos – fungistática
○ Uso oral e tópico
○ Substituídos pelos azóis e terbinafina
○ Tineas da cabeça, pele e unhas
○ Tratamento de longa duração: 6-12 meses para onicomicose
● Efeito colateral: cefaléia.
● Contra-indicados para gestantes
- Mecanismo de ação:
● Interage com os microtúbulos impedindo formação do fuso mitótico (inibição da multiplicação
do fungo).
- Como minimizar a seleção de cepas resistentes?
● Evitar o uso indiscriminado
● Diagnóstico correto e tratamento adequado
● Utilizar dosagens adequadas e suficientes
● Mudar o antifúngico tão logo se observa sinais de resistência
● Fazer teste de susceptibilidade à droga quando necessário
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