Cap 2 herança monogênica

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O monastério do pai da genética, Gregor Mendel. Uma estátua de Mendel encontra-se visível ao fundo.
Atualmente, essa parte do monastério é um museu, e os curadores plantaram begônias vermelhas e brancas
em uma disposição que representa graficamente o tipo de padrões de herança obtido por Mendel com ervilhas.
(Anthony Griffiths.)
TÓPICOS
2.1
2.2
2.3
2.4
2.5
2.6
•
•
•
•
•
•
•
Q
Padrões de herança monogênica
Base cromossômica dos padrões de herança monogênica
Base molecular dos padrões de herança mendeliana
Alguns genes descobertos por meio da observação das proporções de segregação
Padrões de herança monogênica ligada ao sexo
Análise de heredogramas humanos
RESULTADOS DE APRENDIZAGEM
Após ler este capítulo, você será capaz de:
Descobrir um conjunto de genes que afetam uma propriedade biológica
específica de interesse, por meio da observação das proporções de herança
monogênica de mutantes que afetam aquela propriedade
Na progênie dos cruzamentos controlados, reconhecer as proporções
fenotípicas diagnósticas da herança monogênica (1:1 em haploides, e 3:1,
1:2:1 e 1:1 em diploides)
Explicar as proporções de herança monogênica em termos do
comportamento cromossômico na meiose
Prever as proporções fenotípicas entre descendentes de cruzamentos de
genitores que diferem em um único gene
Propor hipóteses razoáveis para explicar a dominância e a recessividade
de alelos específicos no nível molecular
Aplicar as regras da herança monogênica para a análise de heredogramas
em seres humanos e reconhecer os padrões diagnósticos de condições
autossômicas dominantes, autossômicas recessivas, ligadas ao X
dominantes e ligadas ao X recessivas
Calcular o risco de os descendentes herdarem uma condição causada por
um alelo mutante em um ou mais ancestrais específicos.
ue tipos de pesquisas os biólogos realizam? Uma área central de
pesquisas na biologia de todos os organismos é a tentativa de
compreender como um organismo se desenvolve a partir de um ovo
fertilizado até um adulto — em outras palavras, o que faz um organismo ser como
ele é. Normalmente, esse objetivo geral é fragmentado no estudo das
propriedades biológicas individuais, tais como o desenvolvimento da cor das
flores da planta ou a locomoção animal ou a absorção de nutrientes, embora os
biólogos também estudem algumas áreas gerais, tais como o modo como uma
célula funciona. Como os geneticistas analisam as propriedades biológicas? A
abordagem genética para a compreensão de qualquer propriedade biológica é
encontrar o subconjunto de genes no genoma que influenciam aquela propriedade,
um processo por vezes denominado descoberta dos genes. Após esses genes
terem sido identificados, as suas funções celulares podem ser elucidadas por
meio de pesquisas adicionais.
Existem diversos tipos diferentes de abordagens analíticas para a descoberta
dos genes, mas um método amplamente utilizado depende da detecção de padrões
de herança monogênica, tópico deste capítulo.
Tudo na genética, em um ou outro aspecto, tem por base as variantes que podem
ser herdadas. A abordagem básica da genética é comparar e contrastar as
propriedades de variantes, e a partir dessas comparações fazer deduções a
respeito da função genética. Isso é semelhante ao modo como você faria
inferências a respeito de como funciona uma máquina não familiar ao alterar a
composição ou as posições das partes atuantes ou até mesmo por meio da
remoção das partes, cada uma de uma vez. Cada variante representa um “ajuste”
da máquina biológica, a partir do qual a sua função pode ser deduzida.
Em genética, o tipo mais comum de qualquer propriedade de um organismo é
denominado tipo selvagem, o qual é encontrado “no ambiente” ou na natureza. As
variantes hereditáveis observadas em um organismo que difere do tipo selvagem
são mutantes, organismos que apresentam algum tipo anormal de uma
propriedade. Como exemplos, o tipo selvagem e alguns mutantes em dois
organismos-modelo estão mostrados na Figura 2.1. Os tipos alternativos da
propriedade são denominados fenótipos. Nessa análise, distinguimos um fenótipo
do tipo selvagem e um fenótipo mutante.
Em comparação ao tipo selvagem, os mutantes são raros. Sabemos que eles
surgem a partir dos tipos selvagens por meio de um processo denominado
mutação, que resulta em uma alteração que pode ser herdada no DNA de um
1.
2.
gene. O tipo alterado do gene também é denominado mutação. As mutações nem
sempre são prejudiciais para um organismo; por vezes, elas podem ser
vantajosas, mas com mais frequência não apresentam efeito observável. Sabe-se
bastante a respeito dos mecanismos que causam as mutações (ver Capítulo 16),
mas em geral pode-se dizer que elas surgem a partir de erros no processamento
celular do DNA.
A maior parte das populações naturais também apresenta polimorfismos,
definidos como a coexistência de dois ou mais fenótipos de uma propriedade
biológica razoavelmente comuns, tais como a ocorrência de ambas as plantas com
frutas vermelhas e laranja em uma população de framboesas selvagens. A análise
genética pode utilizar (e utiliza) os polimorfismos, mas os polimorfismos
apresentam a desvantagem de em geral não envolver a propriedade específica de
interesse para o pesquisador. Os mutantes são muito mais úteis, tendo em vista
que possibilitam que o pesquisador enfoque qualquer propriedade.
Declarando simplesmente, as etapas gerais da análise funcional por meio da
descoberta dos genes são como segue:
Reunião de mutantes que afetam a propriedade biológica de interesse.
Cruzamento (acasalamento) de mutantes com o tipo selvagem para verificar
se os seus descendentes mostram proporções de selvagens e mutantes
características da herança monogênica.
FIGURA 2.1 Estas fotografias mostram a variedade dos fenótipos mutantes típicos daqueles obtidos na
dissecção genética das propriedades biológicas. Esses casos são da dissecção do desenvolvimento das flores
3.
4.
na Arabidopsis thaliana (A) e do crescimento de hifas em Neurospora crassa, um fungo (B). WT = Tipo
selvagem. (A. George Haughn; B. Anthony Griffiths/Olivera Gavric.)
Dedução das funções do gene no nível molecular.
Dedução de como o gene interage com outros genes para produzir a
propriedade em questão.
Dessas etapas, apenas 1 e 2 serão abrangidas no presente capítulo.
A descoberta dos genes tem início com uma “caçada” para reunir mutantes nos
quais a função biológica em investigação está alterada ou destruída. Embora os
mutantes sejam individualmente raros, existem modos de intensificar a sua
recuperação. Um método amplamente utilizado é tratar o organismo com radiação
ou substâncias químicas que aumentam a taxa de mutação. Após o tratamento, o
modo mais direto de identificar os mutantes é rastrear visualmente uma
quantidade muito grande de indivíduos, procurando por uma ocorrência aleatória
de mutantes naquela população. Além disso, diversos métodos de seleção podem
ser planejados para o enriquecimento em relação aos tipos procurados.
Armados com um conjunto de mutantes que afetam a propriedade de interesse,
espera-se que cada mutante represente uma lesão em um de um conjunto de genes
que controlam a propriedade. Portanto, a esperança é que uma via genética ou
uma rede razoavelmente completa esteja representada. Entretanto, nem todos os
mutantes são causados por lesões monogênicas (alguns têm etiologia muito mais
complexa), de modo que primeiramente cada mutante deve ser testado para
verificar se de fato ele é causado por uma mutação monogênica.
O teste em relação à herança monogênica ocorre por meio do cruzamento dos
indivíduos que apresentam a propriedade mutante com o tipo selvagem e em
seguida com a análise da primeira e da segunda gerações dos descendentes. Como
um exemplo, uma planta mutante com flores brancas é cruzada com o tipo
selvagem que apresenta flores vermelhas. A progênie desse cruzamento é
analisada e, em seguida, intercruzada para produzir uma segunda geração de
descendentes. Em cada geração, as proporções diagnósticas de plantas com flores
vermelhas em relação àquelascom flores brancas revelam se um gene único
controla a cor da flor. Em caso afirmativo, por inferência, o tipo selvagem seria
codificado pela forma selvagem do gene e o mutante seria codificado por um tipo
do mesmo gene no qual um evento de mutação tenha de algum modo alterado a
sequência do DNA. Outras mutações que afetam a cor da flor (talvez malva,
manchada, listrada, e assim por diante) são analisadas do mesmo modo, em geral
resultando em um conjunto definido de “genes de cor da flor”. A utilização de
mutantes desse modo por vezes é denominada dissecção genética, tendo em vista
que a propriedade biológica em questão (nesse caso, a cor da flor) é selecionada
e separada para revelar o seu programa genético subjacente, não com um bisturi,
mas com mutantes. Cada mutante possivelmente identifica um gene em separado
que afeta aquela propriedade.
Após um conjunto de genes-chave ter sido definido desse modo, diversos
métodos moleculares diferentes podem ser utilizados para estabelecer as funções
de cada um dos genes. Esses métodos serão abordados nos capítulos posteriores.
Portanto, a genética tem sido utilizada para definir o conjunto de funções gênicas
que interagem para produzir a propriedade que denominamos cor da flor (neste
exemplo).
Esse tipo de abordagem para a descoberta dos genes por vezes é denominado
genética direta, uma estratégia para a compreensão da função biológica que tem
início com mutantes de gene único aleatórios e que termina com a sua sequência
de DNA e a sua função bioquímica. (Veremos a genética reversa em atuação nos
capítulos posteriores. Em resumo, ela tem início com a análise genômica no nível
do DNA para identificar um conjunto de genes candidatos que codificam a
propriedade biológica de interesse, em seguida induz mutantes direcionados
especificamente para aqueles genes, e em seguida examina os fenótipos mutantes
para verificar se de fato eles afetam a propriedade em estudo.)
CONCEITO-CHAVE A abordagem genética para a compreensão de uma
propriedade biológica é descobrir os genes que a controlam. Uma abordagem
para a descoberta dos genes é isolar os mutantes e verificar cada um em
relação aos padrões de herança monogênica (proporções específicas da
expressão normal e mutante da propriedade nos descendentes).
2.1
A descoberta dos genes é importante não apenas em organismos experimentais,
como também em estudos aplicados. Uma área crucial é a agricultura, na qual a
descoberta dos genes pode ser utilizada para compreender uma propriedade
comercial desejável de um organismo, tal como o seu conteúdo proteico. A
genética humana é outra área importante: saber quais funções gênicas estão
envolvidas em uma doença ou uma condição específica são informações úteis
para desenvolver terapias.
As regras da herança monogênica foram elucidadas originalmente na década de
1860 pelo monge Gregor Mendel, que vivia em um monastério na cidade de Brno,
atualmente parte da República Tcheca. A análise de Mendel é o protótipo da
abordagem experimental para a descoberta de gene único, ainda utilizada
atualmente. De fato, Mendel foi o primeiro a descobrir um gene! Mendel não
sabia o que os genes eram, como influenciavam as propriedades biológicas ou
como eram herdados no nível celular. Atualmente, sabemos que os genes atuam
por meio de proteínas, um tópico ao qual retornaremos nos capítulos posteriores.
Também sabemos que os padrões de herança monogênica são produzidos em
virtude de os genes serem parte dos cromossomos e de esses serem repartidos de
modo muito preciso entre as gerações, conforme veremos posteriormente no
capítulo.
Padrões de herança monogênica
Relembre que a primeira etapa na dissecção genética é obter as variantes que
diferem na propriedade em investigação. Supondo que obtivemos uma coleção de
mutantes relevantes, a próxima questão é se cada uma das mutações é herdada
como um gene único.
Experimentos pioneiros de Mendel
A primeira análise da herança monogênica como uma via para a descoberta dos
genes foi realizada por Gregor Mendel. É dele a análise que seguiremos como um
exemplo. Mendel escolheu a ervilha de jardim, Pisum sativum, como seu
organismo de pesquisa. A escolha do organismo para qualquer pesquisa biológica
é crucial, e a escolha de Mendel comprovou ser uma boa escolha, tendo em vista
que ervilhas são de fácil plantio e cultivo. Entretanto, observe que Mendel não
investigou mutantes de ervilhas; em vez disso, fez uso de mutantes que haviam
sido encontrados por outras pessoas e que haviam sido utilizados na horticultura.
Além disso, o trabalho de Mendel difere da maior parte das pesquisas genéticas
realizadas atualmente, no sentido em que não foi uma dissecção genética; ele não
estava interessado nas propriedades das próprias ervilhas, mas sim no modo
como as unidades hereditárias que influenciavam aquelas propriedades eram
herdadas de geração para geração. Contudo, as leis da herança deduzidas por
Mendel são exatamente aquelas que utilizamos atualmente na genética moderna na
identificação dos padrões monogênicos de herança.
Mendel optou por investigar a herança de sete propriedades da espécie de
ervilha escolhida: cor da ervilha, formato da ervilha, cor da vagem, formato da
vagem, cor da flor, altura da planta e posição do broto florescente. Em genética,
os termos característica e traço são utilizados de modo mais ou menos sinônimo;
eles significam aproximadamente “propriedade”. Para cada uma dessas sete
características, Mendel obteve de seu fornecedor de horticultura duas linhagens
que apresentavam fenótipos distintos e contrastantes. Esses fenótipos
contrastantes estão ilustrados na Figura 2.2. Seus resultados foram
substancialmente os mesmos em relação a cada traço e, assim, podemos utilizar
um traço, a cor da semente da ervilha, como uma ilustração. Todas as linhagens
utilizadas por Mendel eram linhagens puras, o que significa que, em relação ao
fenótipo em questão, toda a prole produzida por meio de cruzamentos entre os
membros daquela linhagem era idêntica. Por exemplo, dentro da linhagem com
sementes amarelas, toda a progênie de qualquer cruzamento era de sementes
amarelas.
A análise de Mendel da hereditariedade em ervilhas fez uso extensivo de
cruzamentos. Para realizar um cruzamento em plantas como a ervilha, o pólen
simplesmente é transferido das anteras de uma planta para o estigma de outra. Um
tipo especial de cruzamento é a autopolinização, que é realizada ao permitir que
o pólen de uma flor seja depositado sobre o seu próprio estigma. O cruzamento e
a autopolinização estão ilustrados na Figura 2.3. O primeiro cruzamento realizado
por Mendel foi de plantas das linhagens com sementes amarelas com plantas das
linhagens com sementes verdes. Em seu programa de cruzamento geral, essas
linhagens constituíram a geração parental, abreviada P. Na Pisum sativum, a cor
da semente (a ervilha) é determinada pela constituição genética da própria
semente; portanto, as ervilhas que resultam de um cruzamento são efetivamente
progênie e podem ser convenientemente classificadas em relação ao fenótipo sem
a necessidade de seu cultivo até plantas. Observou-se que a progênie de ervilhas
do cruzamento entre as diferentes linhagens puras eram todas amarelas, não
importava qual genitor (amarelo ou verde) fosse utilizado como masculino ou
feminino. Essa geração de progênie é denominada primeira geração filial, ou F1.
A palavra filial advém das palavras em latim filia (filha) e filius (filho). Portanto,
os resultados desses dois cruzamentos recíprocos foram como segue, em que ×
representa um cruzamento:
FIGURA 2.2 Para cada característica, Mendel estudou dois fenótipos contrastantes.
Fêmea da linhagem amarela × Macho da linhagem verde → Todas as ervilhas da
F1 amarelas
Fêmea da linhagem verde × Macho da linhagem amarela → Todas as ervilhas da
F1 amarelas
Os resultados observados nos descendentes de ambos os cruzamentos recíprocos
foram os mesmos e, assim, iremos tratá-los como um cruzamento. Mendel cultivou
as ervilhas da F1 até se tornarem plantas, e autopolinizouessas plantas para obter
a segunda geração filial, ou F2. A F2 foi composta por 6.022 ervilhas amarelas e
2.011 ervilhas verdes. Em resumo:
FIGURA 2.3 Em um cruzamento de uma ervilha (esquerda), o pólen das anteras de uma planta é transferido
para o estigma de outra. Na autopolinização (direita), o pólen é transferido das anteras para o estigma da
mesma planta.
F1 amarela × F1 amarela → F2 composta por 6.022 amarelas 2.001 verdes Total
8.023
Mendel observou que esse resultado estava muito próximo de uma proporção
matemática de três quartos (75%) de amarelas e um quarto (25%) de verdes. Um
cálculo simples nos demonstra que 6.022/8.023 = 0,751 ou 75,1%, e que
2.001/8.023 = 0,249 ou 24,9%. Portanto, havia uma proporção de 3:1 de
amarelas e verdes. Curiosamente, o fenótipo verde, que havia desaparecido na F1,
havia reaparecido em um quarto dos indivíduos da F2, demonstrando que os
determinantes genéticos em relação ao verde realmente existiam na F1 amarela,
embora não expressos.
Para investigar adicionalmente a natureza das plantas da F2, Mendel
autopolinizou as plantas cultivadas a partir das sementes da F2. Ele observou três
tipos de resultados diferentes. As plantas cultivadas a partir das sementes verdes
da F2, quando autopolinizadas, originavam apenas ervilhas verdes. Entretanto, a
autopolinização das plantas cultivadas a partir das sementes amarelas da F2
resultou em dois tipos: um terço delas era de sementes amarelas puras, mas dois
terços delas deram progênie mista, sendo três quartos de sementes amarelas e um
quarto de sementes verdes, assim como as plantas da F1. Em resumo:
 da F2 era verde, que, quando autopolinizada, forneceu todas verdes
 da F2 eram amarelas;
dessas,
, quando autopolinizado, originou todas amarelas
, quando autopolinizados, originaram amarelas e
 verde
Portanto, observada de outro modo, a F2 foi composta por:
 verde puras
 amarelo puras
 de amarelas semelhantes às da F1 (progênie mista)
Assim, a proporção de 3:1 em um nível mais fundamental é uma proporção de
1:2:1.
Mendel realizou outro cruzamento informativo entre as plantas com sementes
amarelas da F1 e qualquer planta com sementes verdes. Nesse cruzamento, a
progênie demonstrou as proporções de metade amarelas e metade verdes. Em
resumo:
Amarela da F1 × Verde → amarelo
 verde
Esses dois tipos de cruzamentos, a autopolinização de F1 e o cruzamento da F1
com qualquer planta com sementes verdes, forneceram progênies amarelas e
verdes, mas em diferentes proporções. Essas duas proporções estão
representadas na Figura 2.4. Observe que as proporções são observadas apenas
quando são combinadas as ervilhas de diversas vagens.
FIGURA 2.4 Mendel obteve uma proporção fenotípica de 3:1 em sua autopolinização da F1 (esquerda) e
uma proporção fenotípica de 1:1 em seu cruzamento da F1 amarela com verde (direita). Os tamanhos de
amostra são arbitrários.
As proporções de 3:1 e 1:1 observadas em relação à cor da ervilha também
foram observadas para cruzamentos comparáveis em relação às outras seis
características que Mendel estudou. Os valores reais para as proporções de 3:1
1.
2.
3.
em relação àqueles traços são mostrados na Tabela 2.1.
Lei de Mendel da segregação igual
Inicialmente, o significado dessas proporções matemáticas precisas e repetíveis
não foi evidente para Mendel, mas ele foi capaz de planejar um modelo brilhante
que não apenas explicou todos os resultados, como também representou o
nascimento histórico da ciência da genética. O modelo de Mendel para o exemplo
da cor da ervilha, traduzido em termos modernos, foi como segue:
Um fator hereditário, denominado gene, é necessário para a produção da cor
da ervilha.
Cada planta apresenta um par desse tipo de gene.
O gene se apresenta em duas formas, denominadas alelos. Se o gene for
foneticamente denominado um gene “ípsilon”, então os dois alelos podem
ser representados por Y (que faz referência ao fenótipo amarelo) e y (que faz
referência ao fenótipo verde).
Tabela 2.1 Resultados de todos os cruzamentos de Mendel nos quais os genitores
diferiam em uma característica.
Fenótipos parentais F1 F2
Proporção
da F2
1. Sementes lisas ×
Rugosas
Todas lisas
5.474 lisas; 1.850
rugosas
2,96:1
2. Sementes amarelas
× Verdes
Todas
amarelas
6.022 amarelas;
2.011 verdes
3,01:1
3. Pétalas roxas ×
Brancas
Todas roxas
705 roxas; 224
brancas
3,15:1
4.
5.
6.
7.
4. Vagens infladas ×
Murchas
Todas
infladas
882 infladas; 299
murchas
2,95:1
5. Vagens verdes ×
Amarelas
Todas
verdes
428 verdes; 152
amarelas
2,82:1
6. Flores axiais ×
Terminais
Todas axiais
651 axiais; 207
terminais
3,14:1
7. Caules longos ×
Curtos
Todos
longos
787 longos; 277
curtos
2,84:1
Uma planta pode ser Y/Y, y/y, ou Y/y. A barra demonstra que os alelos são um
par.
Na planta Y/y, o alelo Y domina e, assim, o fenótipo será amarelo. Portanto,
o fenótipo da planta Y/y define o alelo Y como dominante e o alelo y como
recessivo.
Na meiose, os membros de um par de genes separam-se igualmente dentro
das células que se tornam ovócitos e espermatozoides, os gametas. Essa
separação igual se tornou conhecida como primeira lei de Mendel, ou lei de
segregação igual. Portanto, um único gameta contém apenas um membro do
par de genes.
Na fertilização, os gametas se fundem aleatoriamente, independentemente de
qual alelos eles contêm.
Aqui, introduzimos uma parte da terminologia. Um ovócito fertilizado, a primeira
célula que se desenvolve em um indivíduo da progênie, é denominado zigoto.
Uma planta com um par de alelos idênticos é denominada homozigota
(substantivo homozigose), e uma planta na qual os alelos do par são diferentes é
denominada heterozigota (substantivo heterozigose). Por vezes, um heterozigoto
em relação a um gene é denominado mono-híbrido. Um indivíduo pode ser
classificado como homozigoto dominante (tal como Y/Y), heterozigoto (Y/y), ou
homozigoto recessivo (y/y). Em geral, em genética as combinações alélicas
subjacentes aos fenótipos são denominadas genótipos. Portanto, Y/Y, Y/y e y/y são
todos genótipos.
A Figura 2.5 demonstra como os postulados de Mendel explicam as proporções
das progênies ilustradas na Figura 2.4. As linhagens puras são homozigotas, sejam
Y/Y ou y/y. Portanto, cada linhagem produz apenas gametas Y ou apenas gametas y,
originando só homozigotos. Quando cruzadas entre si, as linhagens Y/Y e y/y
produzem uma geração F1 composta por todos indivíduos heterozigotos (Y/y).
Tendo em vista que Y é dominante, todos os indivíduos da F1 são de fenótipo
amarelo. Pode-se pensar na autopolinização dos indivíduos da F1 como um
cruzamento do tipo Y/y × Y/y, que por vezes é denominado um cruzamento mono-
híbrido. A segregação igual dos alelos Y e y na F1 heterozigota resulta em gametas
do sexo masculino e feminino, metade dos quais são Y e metade dos quais são y.
Os gametas masculinos e femininos se fundem aleatoriamente na fertilização, com
os resultados demonstrados na grade na Figura 2.5. A composição da F2 é de três
quartos de sementes amarelas e um quarto de verdes, uma proporção de 3:1. A
proporção de um quarto das sementes F2 é verde puro, conforme esperado do
genótipo y/y. Entretanto, as sementes amarelas da F2 (que totalizam três quartos)
são de dois genótipos: dois terços delas são claramente heterozigotos Y/y, e um
terço é homozigoto dominante Y/Y. Portanto, observamos que, na base da
proporção fenotípica de 3:1 na F2, encontra-se uma proporção genotípica de
1:2:1:
A ilustração geral de um indivíduo que expressa o alelo dominante é Y/—; o
travessão representa uma abertura que pode ser preenchida por outro Y ou por um
y. Observe que a segregação igual é detectável apenas na meiose de um
heterozigoto. Portanto, Y/y produz metade dos gametas Y e metade dos gametas y.
Embora a segregação igual esteja ocorrendo também em homozigotos, nem a
segregação Y: Y, nem a segregação y: y é significativa ou detectável no
nível genético.
FIGURA 2.5 Os resultados de Mendel (esquerda) são explicados por um modelo monogênico (direita), que
postula a segregaçãoigual dos membros de um par de genes nos gametas.
Agora também podemos explicar os resultados do cruzamento entre as plantas
cultivadas a partir de sementes amarelas da F1 (Y/y) e as plantas cultivadas a
partir de sementes verdes (y/y). Nesse caso, a segregação igual nas heterozigotas
amarelas da F1 fornece gametas com uma proporção de Y: y. Entretanto, o
genitor y/y somente pode produzir gametas y. Assim, o fenótipo da progênie
depende apenas de qual alelo elas herdam do genitor Y/y. Portanto, a proporção
gamética de Y: y do heterozigoto é convertida em uma proporção genotípica
de Y/y: y/y, que corresponde a uma proporção fenotípica de 1:1 de plantas
com sementes amarelas e plantas com sementes verdes. Isso está ilustrado no
painel à direita da Figura 2.5.
Observe que, ao definir os pares de alelos subjacentes aos seus fenótipos,
2.2
Mendel havia identificado um gene que afeta radicalmente a cor da ervilha. Essa
identificação não era o seu interesse primário, mas podemos observar como o
achado dos padrões de herança monogênica é um processo de descoberta de
genes, que identifica os genes individuais que influenciam uma propriedade
biológica.
CONCEITO-CHAVE Todas as proporções genéticas de 1:1, 3:1 e 1:2:1 são
diagnósticas da herança monogênica e têm por base a segregação igual em um
heterozigoto.
A pesquisa de Mendel em meados do século 19 não foi notada pela
comunidade científica internacional até que observações semelhantes foram
publicadas de modo independente por diversos outros pesquisadores no século
20. Logo depois, pesquisas em muitas espécies de plantas, animais, fungos e algas
demonstraram que a lei da segregação igual de Mendel era aplicável a todos os
eucariotos sexuados e, em todos os casos, tinha por base as segregações
cromossômicas que ocorrem na meiose, um tópico ao qual nos voltaremos na
próxima seção.
Base cromossômica dos padrões de herança
monogênica
A consideração de Mendel sobre a segregação igual era que os membros de um
par de genes segregavam igualmente na formação dos gametas. Ele não tinha
conhecimento a respeito dos eventos subcelulares que ocorrem quando as células
se dividem na formação dos gametas. Atualmente, compreendemos que os pares
de genes estão localizados em pares de cromossomos e que são os membros de
um par de cromossomos que de fato se segregam, carreando os genes com eles.
Os membros de um par de genes são segregados como uma consequência
inevitável.
Herança monogênica em diploides
Quando as células se dividem, assim também precisam se dividir o núcleo e seus
principais componentes, os cromossomos. Para compreender a segregação gênica,
primeiramente é preciso compreender e contrastar os dois tipos de divisões
nucleares que ocorrem em células eucarióticas. Quando as células somáticas
(corporais) se dividem para aumentar sua quantidade, a divisão nuclear que as
acompanha é denominada mitose, um estádio programado de todos os ciclos de
divisão celular eucariótica (Figura 2.6). A mitose pode ocorrer em células
diploides ou haploides. Como resultado, uma célula genitora se torna duas células
geneticamente idênticas. Portanto,
Qualquer 2n → 2n + 2n
ou n → n + n
Esse “truque” de constância é conquistado quando cada cromossomo se replica
para produzir duas cópias idênticas dele próprio, com a concomitante replicação
do DNA. As duas cópias idênticas, que com frequência são discerníveis
visualmente, são denominadas cromátides-irmãs. Em seguida, cada cópia é
puxada em direção às extremidades opostas da célula. Quando a célula se divide,
cada célula-filha apresenta o mesmo conjunto cromossômico que a sua genitora.
Além disso, a maior parte dos eucariotos apresenta um ciclo sexuado e, nesses
organismos, células diploides especializadas, denominadas meiócitos, são
separadas e se dividem para produzir células sexuais, tais como espermatozoides
e ovócitos em plantas e animais, ou esporos sexuais em fungos ou algas. Ocorrem
duas divisões celulares sequenciais, e as duas divisões nucleares que as
acompanham são denominadas meiose. Tendo em vista que ocorrem duas
divisões, quatro células são produzidas a partir de cada célula genitora. A meiose
ocorre apenas em células diploides, e os gametas resultantes (espermatozoides e
ovócitos em animais e plantas) são haploides. Portanto, o resultado líquido da
meiose é:
FIGURA 2.6.
2n → n + n + n + n
Essa divisão geral pela metade da quantidade de cromossomos durante a meiose é
conquistada por meio de uma replicação e duas divisões. Assim como com a
mitose, cada cromossomo é replicado uma vez, mas na meiose os cromossomos
replicados (cromátides-irmãs) permanecem unidos. Um de cada um dos pares de
cromossomos replicados é puxado em direção às extremidades opostas da célula,
e ocorre a divisão. Na segunda divisão, as cromátides-irmãs se separam e são
puxadas em direção às extremidades opostas da célula.
A localização dos meiócitos nos ciclos de vida de animais, plantas e fungos
está demonstrada na Figura 2.7.
As características genéticas básicas da mitose e da meiose estão resumidas na
Figura 2.8. Para facilitar a comparação, ambos os processos estão demonstrados
em uma célula diploide. Observe, novamente, que a mitose ocorre em uma
divisão celular, e as duas células-“filhas” resultantes apresentam o mesmo
conteúdo genômico que a célula-“mãe” (genitora). O primeiro processo-chave a
ser observado é uma replicação cromossômica pré-mitótica. No nível do DNA,
esse estágio é a fase de síntese, ou S (ver Figura 2.6), na qual o DNA é replicado.
A replicação produz pares de cromátides-irmãs idênticas, que se tornam visíveis
no início da mitose. Quando uma célula se divide, cada membro de um par de
cromátides-irmãs é puxado para dentro de uma célula-filha, onde assume o papel
de um cromossomo pleno. Portanto, cada célula-filha apresenta o mesmo
conteúdo cromossômico da célula original.
Antes da meiose, assim como na mitose, ocorre a replicação cromossômica
para formar cromátides-irmãs, que se tornam visíveis na meiose. O centrômero
aparentemente não se divide nesse estádio, mas se divide na mitose. Também
contrariamente à mitose, os pares homólogos de cromátides-irmãs agora se unem
para formar um feixe de quatro cromátides homólogas. Essa reunião dos pares
homólogos é denominada sinapse, e se forma em virtude das propriedades de uma
estrutura macromolecular denominada complexo sinaptonêmico (SC), a qual corre
pelo centro do par. Os cromossomos-irmãos replicados em conjunto são
denominados díade (da palavra grega “dois”). A unidade que compreende o par
de díades em sinapse é denominada bivalente. As quatro cromátides que
compõem um bivalente são denominadas tétrade (da palavra grega “quatro”),
para indicar que existem quatro unidades homólogas no feixe.
FIGURA 2.7 Os ciclos de vida de humanos, plantas e fungos, demonstrando os pontos nos quais ocorrem a
mitose e a meiose. Observe que em humanos do sexo feminino e em muitas plantas, três células da tétrade
meiótica são abortadas. A abreviação n indica uma célula haploide, 2n, uma célula diploide; gp faz referência a
gametófito, o nome da pequena estrutura composta por células haploides que produzirá gametas. Em muitas
plantas, tais como o milho, um núcleo do gametófito masculino se funde com dois núcleos do gametófito
feminino, dando origem a uma célula triploide (3n), que em seguida replica para formar o endosperma, um
tecido nutritivo que circunda o embrião (que é derivado do zigoto 2n).
(Uma observação entre parênteses. O processo de crossing over ocorre nesse
estágio de tétrade. O crossing over altera as combinações de alelos de diversos
genes diferentes, mas não afeta diretamente os padrões de herança monogênica;
portanto, adiaremos a sua abrangência detalhada até o Capítulo 4. Para o
momento, vale observar que, à parte da sua função de combinação de alelos, o
crossing over sabidamente também é um evento crucial, que é essencial para a
adequada segregação dos cromossomos na primeira divisão meiótica.)
FIGURA 2.8 Representação simplificada da mitosee da meiose em células diploides (2n = Diploide; n =
Haploide). (Versões detalhadas estão demonstradas no Apêndice 2.1, adiante.)
Os bivalentes de todos os cromossomos se movimentam até o equador da
célula e, quando a célula se divide, uma díade vai para cada nova célula, puxada
por fibras do fuso ligadas próximo aos centrômeros. Na segunda divisão celular
da meiose, os centrômeros se dividem e cada membro de uma díade (cada
membro de um par de cromátides) se movimenta para uma célula-filha. Portanto,
embora o processo tenha início com o mesmo conteúdo genômico da mitose, as
duas segregações sucessivas resultam em quatro células haploides. Cada uma das
quatro células haploides que constituem os quatro produtos da meiose contém um
membro de uma tétrade; portanto, o grupo de quatro células por vezes também é
denominado uma tétrade. A meiose pode ser resumida como segue:
Início: → dois homólogos
Replicação: → duas díades
Pareamento: → tétrade
Primeira divisão: → uma díade para cada célula-filha
Segunda divisão: → uma cromátide para cada célula-filha
Pesquisas em biologia celular demonstraram que as fibras do fuso que separam os
cromossomos são polímeros da molécula tubulina. A separação é causada
principalmente por uma despolimerização e consequente encurtamento das fibras
no ponto em que elas estão unidas aos cromossomos.
O comportamento dos cromossomos durante a meiose explica claramente a lei
de Mendel sobre a segregação igual. Considere um heterozigoto de tipo geral A/a.
Podemos simplesmente seguir o resumo precedente enquanto consideramos o que
ocorre com os alelos desse gene:
Início: um homólogo carrega A e um carrega a
Replicação: uma díade é AA e uma é aa
Pareamento: a tétrade é A/A/a/a
Produtos da primeira divisão: uma célula AA, a outra célula aa (o crossing
over pode misturar esses tipos de produtos, mas a proporção geral não é
alterada)
Produtos da segunda divisão: quatro células, duas do tipo A e duas do tipo a
Portanto, os produtos da meiose de um meiócito heterozigoto A/a são A e a,
precisamente a proporção igual que é necessária para explicar a primeira lei de
Mendel.
Meiose:
Observe que enfocamos os amplos aspectos genéticos da meiose necessários para
explicar a herança monogênica. Descrições mais completas dos estágios
detalhados da mitose e da meiose são apresentadas nos Apêndices 2.1 e 2.2 ao
fim deste capítulo.
Herança monogênica em haploides
Vimos que a base celular da lei da segregação igual é a segregação dos
cromossomos na primeira divisão da meiose. Até então na discussão, a evidência
em relação à segregação igual de alelos nos meiócitos de plantas e de animais é
indireta, com base na observação que cruzamentos demonstram proporções
adequadas de progênie esperadas pela segregação igual. Reconheça que os
gametas nesses estudos (tais como o de Mendel) precisam advir de muitos
meiócitos diferentes. Entretanto, em alguns organismos, seu ciclo de vida
especial possibilita o exame dos produtos de um único meiócito. Esses
organismos são denominados haploides, bons exemplos dos quais são a maior
parte dos fungos e das algas. Eles passam a maior parte de suas vidas no estado
haploide, mas conseguem se cruzar, no processo que forma uma célula diploide
temporária, que se torna o meiócito. Em algumas espécies, os quatro produtos de
uma única meiose são temporariamente mantidos juntos em um tipo de saco.
Saccharomyces cerevisiae (um fungo), fornece um bom exemplo (ver
Organismo-modelo, Levedura, no Capítulo 12). Em fungos, existem formas
simples de sexos, denominadas tipos reprodutivos. Em S. cerevisiae, existem
dois tipos reprodutivos e um cruzamento de sucesso somente pode ocorrer entre
linhagens de tipos reprodutivos opostos. Vejamos um cruzamento que inclui um
mutante de levedura. Colônias de levedura do tipo selvagem normais são brancas,
mas, ocasionalmente, surgem mutantes vermelhos em virtude de uma mutação em
um gene na via bioquímica que sintetiza a adenina. Utilizemos o mutante vermelho
para investigar a segregação igual em um único meiócito. Podemos denominar o
alelo mutante r para vermelho. Qual símbolo podemos utilizar para o alelo
normal, ou do tipo selvagem? Em genética experimental, o alelo do tipo selvagem
em relação a qualquer gene em geral é designado por um sinal de mais, +. Esse
sinal é unido como um sobrescrito ao símbolo inventado para o alelo mutante.
Portanto, o alelo do tipo selvagem nesse exemplo será designado r+, mas com
frequência é utilizado apenas o sinal + como uma abreviação. Para verificar a
segregação monogênica, o mutante vermelho é cruzado com o tipo selvagem. O
cruzamento será:
r+ × r
Quando duas células do tipo reprodutivo oposto se fundem, é formada uma célula
diploide, e é essa célula que se torna o meiócito. No presente exemplo, o
meiócito diploide será heterozigoto, r+/r. A replicação e a segregação de r+ e r
originam uma tétrade de dois produtos meióticos (esporos) de genótipo r+ e dois
de genótipo r, todos contidos dentro de um saco membranoso denominado asco.
Portanto,
Os detalhes do processo estão demonstrados na Figura 2.9. Se os quatro esporos
de um asco forem isolados (representando uma tétrade de cromátides) e utilizados
para gerar quatro culturas de leveduras, a segregação igual dentro de um meiócito
é revelada diretamente como duas culturas brancas e duas vermelhas. Se
analisarmos os esporos aleatórios de muitos meiócitos, encontraremos
aproximadamente 50% de vermelhos e 50% de brancos.
Observe a simplicidade da genética haploide: um cruzamento requer a análise
de apenas uma meiose; contrariamente, um cruzamento diploide requer uma
consideração da meiose em ambos os genitores dos sexos masculino e feminino.
Essa simplicidade é um motivo importante para a utilização de haploides como
organismos-modelo. Outro motivo é que, em haploides, todos os alelos estão
expressos no fenótipo, tendo em vista que não existe mascaramento de recessivos
por alelos dominantes no outro homólogo.
2.3
FIGURA 2.9 Um asco isolado do cruzamento + × r leva a duas culturas de + e duas culturas de r.
Base molecular dos padrões de herança mendeliana
É claro que Mendel não fazia ideia da natureza molecular dos conceitos com os
quais estava trabalhando. Nesta seção, podemos iniciar a introdução de alguns
dos conceitos de Mendel em um contexto molecular. Iniciemos com os alelos.
Utilizamos o conceito de alelos sem defini-los no nível molecular. Quais são as
diferenças estruturais entre os alelos do tipo selvagem e mutantes no nível do
DNA de um gene? Quais são as diferenças funcionais no nível proteico? Os
alelos mutantes podem ser utilizados para estudar a herança monogênica sem a
necessidade de compreender a sua natureza estrutural ou funcional. Entretanto,
tendo em vista que um motivo primário para o embarque na herança monogênica é
finalmente investigar a função de um gene, devemos compreender a natureza
molecular dos alelos do tipo selvagem e mutante em ambos os níveis, estrutural e
funcional.
Diferenças estruturais entre os alelos no nível molecular
Mendel propôs que os genes se apresentam em diferentes formas, que atualmente
denominamos alelos. O que são alelos no nível molecular? Quando alelos tais
como A e a são examinados no nível do DNA por meio da utilização da
tecnologia moderna, em geral observa-se que são idênticos na maior parte de suas
sequências e que diferem apenas em um ou diversos nucleotídios das centenas ou
dos milhares de nucleotídios que compõem o gene. Portanto, observamos que os
alelos são versões verdadeiramente diferentes do mesmo gene. O diagrama a
seguir representa o DNA de dois alelos de um gene; a letra x representa uma
diferença na sequência de nucleotídios:
Se a sequência de nucleotídios de um alelo é alterada como resultado de um
“acidente” químico raro, é criado um novo alelo mutante. As referidas alterações
podem ocorrer em qualquer local ao longo da sequência de nucleotídios de um
gene. Por exemplo, uma mutação pode ser uma alteração na identidade de um
nucleotídio único, ou a deleçãode um ou mais nucleotídios, ou até mesmo a
adição de um ou mais nucleotídios.
Existem muitos modos por meio dos quais um gene pode ser alterado pela
mutação. Por um lado, a lesão mutacional pode ocorrer em qualquer um de muitos
locais diferentes. Podemos representar a situação como segue, em que o azul-
escuro indica a sequência de DNA do tipo selvagem normal e o vermelho com a
letra x representa a sequência alterada:
Aspectos moleculares da transmissão dos genes
Replicação dos alelos durante a fase S. O que ocorre com os alelos no nível
molecular durante a divisão celular? Sabemos que o componente genômico
primário de cada cromossomo é uma molécula de DNA. Essa molécula de DNA é
replicada durante a fase S, que precede a mitose e a meiose. Conforme veremos
no Capítulo 7, a replicação é um processo preciso e, assim, todas as informações
genéticas são duplicadas, sejam do tipo selvagem ou mutante. Por exemplo, se
uma mutação for o resultado de uma alteração em um único par de nucleotídios —
digamos, de GC (tipo selvagem) para AT (mutante) — então em um heterozigoto,
a replicação será como segue:
A replicação do DNA antes da mitose em um haploide e um diploide está
demonstrada na Figura 2.10. Esse tipo de ilustração serve para nos lembrar que,
em nossas considerações sobre os mecanismos da herança, essencialmente são as
moléculas de DNA que estão sendo movimentadas nas células em divisão.
Meiose e mitose no nível molecular. A replicação do DNA durante a fase S
produz duas cópias de cada alelo, A e a, que agora podem ser segregadas em
células separadas. A divisão nuclear visualizada no nível do DNA está
demonstrada na Figura 2.11.
Demonstração da segregação cromossômica no nível molecular. Interpretamos os
padrões de herança fenotípica monogênica em relação à segregação do DNA
cromossômico na meiose. Existe algum modo para demonstrar a segregação do
DNA diretamente (contrariamente à segregação fenotípica)? A abordagem mais
direta seria sequenciar os alelos (digamos, A e a) nos genitores e nos produtos
meióticos: o resultado seria que metade dos produtos apresentaria a sequência do
DNA A e metade apresentaria a sequência do DNA a. O mesmo seria verdadeiro
em relação a qualquer sequência de DNA que diferisse nos cromossomos
herdados, incluindo aquelas não necessariamente dentro dos alelos
correlacionados com fenótipos conhecidos, tais como flores vermelhas e brancas.
Portanto, observamos que as regras da segregação anunciadas por Mendel se
aplicam não somente aos genes, mas também a qualquer trecho de DNA ao longo
de um cromossomo.
FIGURA 2.10 Cada cromossomo se divide longitudinalmente em duas cromátides (esquerda); no nível
molecular (direita), a molécula de DNA única de cada cromossomo se replica, produzindo duas moléculas de
DNA, uma para cada cromátide. Também estão demonstradas diversas combinações de um gene com o alelo
do tipo selvagem b+ e o tipo mutante b, causado pela alteração em um único par de bases, de GC para AT.
Observe que, no nível do DNA, as duas cromátides produzidas quando um cromossomo se replica são sempre
idênticas entre si e ao cromossomo original.
CONCEITO-CHAVE A herança mendeliana é demonstrada por qualquer
segmento de DNA em um cromossomo: por meio dos genes e de seus alelos e
por meio de marcadores moleculares não necessariamente associados a
qualquer função biológica.
Alelos no nível molecular
No nível molecular, o fenótipo primário de um gene é a proteína que ele produz.
Quais são as diferenças funcionais entre as proteínas que explicam os distintos
efeitos dos alelos do tipo selvagem e mutantes sobre as propriedades de um
organismo?
Exploremos o tópico ao utilizar a doença humana fenilcetonúria (PKU).
Veremos em uma seção posterior na análise de heredogramas que o fenótipo da
PKU é herdado como um traço mendeliano recessivo. A doença é causada por um
alelo defeituoso do gene que codifica a enzima hepática fenilalanina hidroxilase
(PAH). Essa enzima normalmente converte a fenilalanina nos alimentos no
aminoácido tirosina:
Entretanto, uma mutação no gene que codifica essa enzima pode alterar a
sequência de aminoácidos próxima ao sítio ativo da enzima. Nesse caso, a enzima
não consegue se ligar à fenilalanina (seu substrato) ou convertê-la em tirosina.
Portanto, a fenilalanina se acumula no corpo e é convertida, em vez disso, em
ácido fenilpirúvico. Esse composto interfere no desenvolvimento do sistema
nervoso, levando ao retardo mental.
Os bebês atualmente são testados de modo rotineiro ao nascimento em relação a
essa deficiência de processamento. Se a deficiência for detectada, o acúmulo de
fenilalanina poderá ser evitado com a utilização de uma dieta especial e o
desenvolvimento da doença será interrompido.
A enzima PAH é composta por um único tipo de proteína. Quais alterações
ocorreram no DNA mutado do gene da PKU, e como a referida alteração no nível
do DNA afeta a função da proteína e produz o fenótipo da doença? O
sequenciamento dos alelos mutantes de muitos pacientes com PKU revelou uma
pletora de mutações em diferentes sítios ao longo do gene, principalmente nas
regiões de codificação da proteína, ou éxons; os resultados estão resumidos na
Figura 2.12. Elas representam uma variação de alterações do DNA, mas a maior
parte é de pequenas alterações que afetam apenas um par de nucleotídios entre os
milhares que constituem o gene. O que esses alelos têm em comum é que eles
codificam uma proteína defeituosa, que deixa de apresentar a atividade normal da
PAH. Ao alterar um ou mais aminoácidos, todas as mutações inativam alguma
parte essencial da proteína codificada pelo gene. O efeito da mutação sobre a
função gênica depende da região dentro do gene no qual ocorre a mutação. Uma
região funcional importante do gene é aquela que codifica um sítio ativo da
enzima; assim, essa região é muito sensível à mutação. Além disso, se observa
que uma minoria das mutações ocorre em íntrons, e essas mutações com
frequência impedem o processamento normal do transcrito primário do RNA.
Algumas das consequências gerais da mutação no nível da proteína estão
demonstradas na Figura 2.13. Muitos dos alelos mutantes são de um tipo em geral
denominado alelos nulos: as proteínas codificadas por eles apresentam ausência
completa da função da PAH. Outros alelos mutantes reduzem o nível da função
enzimática; por vezes eles são denominados mutações hipomórficas (leaky),
tendo em vista que alguma função do tipo selvagem parece “vazar” no fenótipo
mutante. O sequenciamento do DNA com frequência detecta alterações que não
causam impacto funcional, de modo que elas são funcionalmente do tipo
selvagem. Portanto, observamos que os termos tipo selvagem e mutante por
vezes devem ser utilizados com cautela.
FIGURA 2.11 Transmissão gênica e de DNA na mitose e na meiose em eucariotos. Estão demonstrados a
fase S e os principais estágios da mitose e da meiose. As divisões mitóticas (à esquerda e na parte central)
conservam o genótipo da célula original. À direita, as duas divisões meióticas sucessivas que ocorrem durante
o estágio sexuado do ciclo de vida apresentam o efeito líquido de dividir pela metade o número de
cromossomos. Os alelos A e a de um gene são utilizados para demonstrar como os genótipos são transmitidos
na divisão celular.
FIGURA 2.12 Muitas mutações no gene da fenilalanina hidroxilase humana que causam mau funcionamento
enzimático são conhecidas. O número de mutações nos éxons, ou regiões codificadoras da proteína (pretas),
está listado acima do gene. O número de mutações nas regiões intrônicas (verdes, numeradas 1 a 13) que
alteram a recomposição do mRNA está listado abaixo do gene. (Dados de C. R. Scriver, Ann. Rev. Genet. 28,
1994, 141-165.)
FIGURA 2.13 Mutações nas regiões de um gene que codificam sítios enzimáticos ativos levam à formação
de enzimas que não funcionam (mutações nulas). Mutações em outras regiões gênicas podem não apresentar
efeitos sobre a função enzimática (mutações silenciosas). Os promotores são sítios importantes na iniciação datranscrição.
CONCEITO-CHAVE A maior parte das mutações que alteram o fenótipo
altera a sequência de aminoácidos do produto proteico do gene, resultando
em redução ou ausência de função.
Temos seguido a ideia de que descobrir um conjunto de genes que interferem
com a propriedade biológica em investigação é um objetivo importante da
genética, tendo em vista que ele define os componentes do sistema. Entretanto,
descobrir o modo preciso por meio do qual os alelos mutantes levam aos
fenótipos mutantes com frequência é desafiador, requerendo não apenas a
identificação dos produtos proteicos desses genes, mas também estudos celulares
e fisiológicos detalhados para medir os efeitos das mutações. Além disso,
descobrir como o conjunto de genes interage é um segundo nível de desafio e um
tópico que seguiremos posteriormente, com início no Capítulo 6.
Dominância e recessividade. Com uma compreensão a respeito de como os genes
atuam por meio de seus produtos proteicos, podemos compreender melhor a
dominância e a recessividade. A dominância foi definida anteriormente neste
capítulo como o fenótipo mostrado por um heterozigoto. Portanto, formalmente, é
o fenótipo que é dominante ou recessivo, mas, na prática, os geneticistas com
frequência aplicam o termo aos alelos. Essa definição formal não apresenta
conteúdo molecular, mas ambas a dominância e a recessividade podem apresentar
explicações simples no nível molecular. Introduzimos aqui o tópico, para ser
revisitado no Capítulo 6.
Como os alelos podem ser dominantes? Como eles podem ser recessivos? A
recessividade é observada em mutações nulas nos genes que são funcionalmente
haplossuficientes, imprecisamente significando que uma cópia do gene apresenta
função suficiente para produzir um fenótipo do tipo selvagem. Embora uma célula
diploide do tipo selvagem normalmente apresente duas cópias totalmente
funcionais de um gene, uma cópia de um gene haplossuficiente proporciona
produtos genéticos suficientes (em geral uma proteína) para realizar as transações
normais da célula. Em um heterozigoto (digamos, +/m, em que m é um nulo), a
única cópia funcional codificada pelo alelo + proporciona produto proteico
suficiente para a função celular normal. Em um exemplo simples, presuma que
uma célula necessite de no mínimo 10 unidades proteicas para funcionar
normalmente. Cada alelo do tipo selvagem consegue produzir 12 unidades.
Portanto, um homozigoto do tipo selvagem +/+ produzirá 24 unidades. O
heterozigoto +/m produzirá 12 unidades, excedendo o mínimo de 10 unidades e,
portanto, o alelo mutante é recessivo, tendo em vista que não apresenta impacto
sobre o heterozigoto.
Outros genes são haploinsuficientes. Nos referidos casos, um alelo mutante
nulo será dominante, tendo em vista que, em um heterozigoto (+/P), o único alelo
do tipo selvagem não consegue proporcionar produto suficiente para a função
normal. Como outro exemplo, vamos presumir que a célula necessite de no
mínimo 20 unidades dessa proteína, e que o alelo do tipo selvagem produza
apenas 12 unidades. Um homozigoto do tipo selvagem +/+ produz 24 unidades,
que é superior ao mínimo. Entretanto, um heterozigoto que envolve uma mutação
nula (+/P) produz apenas 12; portanto, a presença do alelo mutante no
heterozigoto resulta em um suprimento inadequado de produtos e se segue um
fenótipo mutante.
Em alguns casos, a mutação resulta em uma nova função para o gene. As
referidas mutações podem ser dominantes, tendo em vista que, em um
heterozigoto, o alelo do tipo selvagem não consegue mascarar essa nova função.
A partir das breves considerações anteriores, observamos que o fenótipo, a
descrição ou a medida que seguimos durante a herança mendeliana, é uma
propriedade emergente, com base na natureza dos alelos e no modo como o gene
funciona normal ou anormalmente. O mesmo pode ser dito em relação às
descrições de dominante e recessivo que aplicamos para um fenótipo.
2.4
1.
2.
3.
Alguns genes descobertos por meio da observação
das proporções de segregação
Relembre que um objetivo geral da análise genética atual é dissecar uma
propriedade biológica por meio da descoberta do conjunto de genes únicos que a
afetam. Aprendemos que um modo importante de identificar esses genes é por
meio das proporções de segregação fenotípica geradas por suas mutações — com
mais frequência proporções de 1:1 e 3:1, ambas as quais têm por base a
segregação igual, conforme definida por Gregor Mendel.
Vejamos alguns exemplos que estendem a abordagem mendeliana para um
ambiente experimental moderno. Tipicamente, o pesquisador é confrontado com
uma variedade de fenótipos mutantes interessantes, que afetam a propriedade de
interesse (tal como aquelas ilustradas na Figura 2.1) e agora precisa saber se eles
são herdados como alelos de mutantes únicos. Os alelos mutantes podem ser
dominantes ou recessivos, dependendo da sua ação; assim, a questão da
dominância também precisa ser considerada na análise.
O procedimento padrão é cruzar o mutante com o tipo selvagem. (Se o mutante
for estéril, então é necessária outra abordagem.) Primeiramente, consideraremos
três casos simples que abrangem a maior parte dos desfechos possíveis:
Uma flor fértil mutante, sem pigmento nas pétalas (p. ex., com pétalas
brancas, contrariamente às vermelhas normais).
Uma mosca-das-frutas fértil mutante, com asas curtas.
Um fungo fértil mutante, que produz excesso de ramos hifais (hiper-
ramificação).
Um gene ativo no desenvolvimento da cor da flor
Para iniciar o processo, a planta com flores brancas é cruzada com o tipo
selvagem normal vermelho. Todas as plantas da F1 são com flores vermelhas e,
das 500 plantas da F2 amostradas, 378 são com flores vermelhas e 122 são com
flores brancas. Se reconhecermos a existência do erro de amostragem, essas
quantidades da F2 estão muito próximas de uma proporção de , ou 3:1. Tendo
em vista que essa proporção indica a herança monogênica, podemos concluir que
o mutante é causado por uma alteração recessiva em um gene único. De acordo
com as regras gerais da nomenclatura dos genes, o alelo mutante para as pétalas
brancas pode ser denominado alb, que se refere a albino, e o alelo do tipo
selvagem seria alb+, ou apenas +. (As convenções em relação à nomenclatura dos
alelos variam um pouco entre os organismos: algumas das variações estão
demonstradas no Apêndice A sobre a nomenclatura.) Conjeturamos que o alelo do
tipo selvagem desempenha um papel essencial na produção das pétalas coloridas
da planta, uma propriedade que é quase certamente necessária para atrair
polinizadores para a flor. O gene poderia estar implicado na síntese bioquímica
do pigmento ou na parte do sistema de sinalização que informa às células da flor
que iniciem a fabricação do pigmento, ou em uma diversidade de outras
possibilidades que necessitam de investigação adicional. No nível puramente
genético, os cruzamentos realizados seriam representados simbolicamente como
P +/+ × alb/alb
F1 Todos +/alb
F2 +/+
 +/alb
 alb/alb
ou graficamente conforme nas grades a seguir (ver também Figura 2.5). Esse tipo
de grade que demonstra os gametas e as fusões gaméticas é denominado quadrado
de Punnett, em homenagem a um dos primeiros geneticistas, Reginald C. Punnett.
Eles são dispositivos úteis para explicar as proporções genéticas. Encontraremos
mais nas discussões posteriores.
Um gene para o desenvolvimento das asas
No exemplo da mosca-das-frutas, o cruzamento da mosca com asas curtas mutante
com o estoque com asas longas do tipo selvagem produziu uma progênie de 788
moscas, classificadas como segue:
196 machos com asas curtas
194 fêmeas com asas curtas
197 machos com asas longas
201 fêmeas com asas longas
No total, existem 390 moscas com asas curtas e 398 com asas longas, muito
próximas de uma proporção de 1:1. A proporção é a mesma nos machos e nas
fêmeas, novamente dentro dos limites do erro de amostragem. Portanto, a partir
desses resultados, o mutante “asas curtas” muito provavelmente foi produzido por
uma mutação dominante. Observe que, paraque uma mutação dominante seja
expressa, é necessária apenas uma “dose” única do alelo mutante. Assim, na
maior parte dos casos, quando o mutante aparecer pela primeira vez na
população, ele ocorrerá no estado heterozigoto. (Isso não é verdadeiro em
relação a uma mutação recessiva, tal como aquela no exemplo da planta
antecedente, que precisa ser homozigota para ser expressa e deve ser originária
da autopolinização de uma planta heterozigota não identificada na geração
anterior.)
Quando a progênie de asas longas foi intercruzada, todos os descendentes
tinham asas longas, conforme esperado de um alelo do tipo selvagem recessivo.
Quando a progênie de asas curtas foi intercruzada, seus descendentes
demonstraram uma proporção de três quartos curtos para um quarto de asas
longas.
As mutações dominantes são representadas por letras ou palavras maiúsculas:
no presente exemplo, o alelo mutante pode ser denominado SH, que se refere a
“curta” (em inglês, short). Então, os cruzamentos seriam representados
simbolicamente como:
P +/+ × SH/+
F1 +/+
 SH/+
F1 +/+ × +/+
Todas +/+
F1 SH/+ × SH/+
 SH/SH
 SH/+
 +/+
ou graficamente conforme demonstrado nas grades adiante.
Essa análise do mutante da mosca identifica um gene que faz parte de um
subconjunto de genes que, na forma selvagem, são cruciais para o
desenvolvimento normal de uma asa. Tal resultado é o ponto de partida para
estudos adicionais, cujo foco é identificar o exato desenvolvimento e as vias
celulares nas quais o crescimento da asa é interrompido, que, após a
identificação, revelariam o momento de ação do alelo selvagem durante o
desenvolvimento.
Um gene para a ramificação das hifas
Um fungo mutante hiper-ramificado (tal como a colônia semelhante a um botão na
Figura 2.1) foi cruzado com um fungo do tipo selvagem com ramificação esparsa
normal. Em uma progênie de 300, 152 eram do tipo selvagem e 148 eram hiper-
ramificados, muito próximas de uma proporção de 1:1. Inferimos a partir dessa
proporção de herança monogênica que a mutação hiper-ramificada é de um gene
único. Em haploides, atribuir a dominância normalmente não é possível, mas,
para conveniência, podemos denominar o alelo hiper-ramificado hb e o tipo
selvagem hb+ ou +. Os cruzamentos obrigatoriamente foram:
P + × hb
Meiócito diploide +/hb
F1 +
 hb
A análise da mutação e da herança revelou um gene cujo alelo do tipo selvagem é
essencial para o controle normal da ramificação, uma função-chave na dispersão
do fungo e na aquisição de nutrientes. Agora o mutante precisa ser investigado
para saber em que ponto na sequência normal do desenvolvimento ele produz um
bloqueio. Essa informação revelará o momento e o local nas células em que o
alelo normal atua.
Por vezes, a gravidade de um fenótipo mutante torna o organismo estéril,
incapaz de passar pelo ciclo sexual. Como a herança monogênica dos mutantes
estéreis pode ser demonstrada? Em um organismo diploide, um mutante recessivo
estéril pode ser propagado como um heterozigoto e em seguida o heterozigoto
pode ser autofecundado para produzir os esperados 25% de mutantes homozigotos
recessivos para o estudo. Um mutante dominante estéril é um beco sem saída
genético e não pode ser propagado sexuadamente, mas, em plantas e fungos, tal
mutante pode ser facilmente propagado assexuadamente.
E se um cruzamento entre um mutante e um tipo selvagem não produzir uma
proporção de 3:1 ou 1:1, conforme discutido aqui, mas alguma outra proporção?
Tal resultado pode ocorrer em virtude das interações de diversos genes ou de um
efeito ambiental. Algumas dessas possibilidades são discutidas no Capítulo 6.
Previsão das proporções na progênie ou dos genótipos parentais por
meio da aplicação dos princípios da herança monogênica
Podemos resumir a análise da descoberta dos genes como segue:
Observe as proporções fenotípicas na progênie →
Deduza os genótipos dos genitores (A/A, A/a ou a/a)
Entretanto, o mesmo princípio da herança (essencialmente a lei de Mendel sobre
a segregação igual) também pode ser utilizado para prever as proporções
fenotípicas na progênie de genitores de genótipos conhecidos. Esses genitores
seriam originários de estoques mantidos pelo pesquisador. Os tipos e as
proporções da progênie de cruzamentos tais como A/A × A/a, A/A × a/a, A/a × A/a
e A/a × a/a podem ser facilmente previstos. Em resumo:
Cruze genitores de genótipos conhecidos →
Preveja as proporções fenotípicas na progênie
Esse tipo de análise é utilizado em cruzamentos gerais para sintetizar genótipos
para pesquisas ou para a agricultura. Também é útil para prever probabilidades
de diversos desfechos em reproduções humanas em famílias com histórias de
doenças monogênicas.
Após a herança monogênica ter sido estabelecida, um indivíduo que apresente
o fenótipo dominante, mas de genótipo desconhecido, pode ser testado para
verificar se o genótipo é homozigoto ou heterozigoto. Um referido teste pode ser
realizado por meio do cruzamento do indivíduo (de fenótipo A/?) com uma
linhagem-testadora recessiva a/a. Se o indivíduo for heterozigoto, resultará uma
proporção de 1:1 ( A/a e a/a); se o indivíduo for homozigoto, toda a progênie
apresentará o fenótipo dominante (todas A/a). Em geral, o cruzamento de um
indivíduo de heterozigosidade desconhecida (em relação a um gene ou mais) com
2.5
um genitor totalmente recessivo é denominado um cruzamento-teste, e o
indivíduo recessivo é denominado testador. Encontraremos cruzamentos-teste
muitas vezes em todos os capítulos subsequentes; eles são muito úteis para
deduzir os eventos meióticos que ocorrem em genótipos mais complexos, tais
como di-híbridos e tri-híbridos. A utilização de um testador totalmente recessivo
significa que a meiose no genitor testador pode ser ignorada, tendo em vista que
todos os seus gametas são recessivos e não contribuem para os fenótipos da
progênie. Um teste alternativo em relação à heterozigosidade (útil se o testador
recessivo não estiver disponível e o organismo puder ser autofecundado) é
simplesmente autofecundar o desconhecido: se o organismo que está sendo
testado for heterozigoto, será observada uma proporção de 3:1 na progênie. Os
referidos testes são úteis na análise genética de rotina.
CONCEITO-CHAVE Os princípios da herança (tais como a lei de segregação
igual) podem ser aplicados em duas direções: (1) inferindo os genótipos a
partir das proporções fenotípicas e (2) prevendo as proporções fenotípicas a
partir de genitores de genótipos conhecidos.
Padrões de herança monogênica ligada ao sexo
Os cromossomos que estivemos analisando até o momento são autossomos, os
cromossomos “regulares” que formam a maior parte do conjunto genômico.
Entretanto, muitos animais e plantas apresentam um par especial de cromossomos
associados ao sexo. Os cromossomos sexuais também se segregam igualmente,
mas as proporções fenotípicas observadas na progênie com frequência são
diferentes das proporções autossômicas.
Cromossomos sexuais
A maior parte dos animais e muitas plantas demonstram dimorfismo sexual; em
outras palavras, os indivíduos são do sexo masculino ou feminino. Na maioria
desses casos, o sexo é determinado por um par especial de cromossomos
sexuais. Observemos os seres humanos como um exemplo. As células do corpo
humano apresentam 46 cromossomos: 22 pares homólogos de autossomos, mais 2
cromossomos sexuais. As mulheres apresentam um par de cromossomos sexuais
idênticos denominados cromossomos X. Os homens apresentam um par não
idêntico, composto por um X e um Y. O cromossomo Y é consideravelmente mais
curto que o X. Portanto, se deixarmos A representar os cromossomos
autossômicos, podemos escrever:
Mulheres = 44A + XX
Homens = 44A + XY
Na meiose em indivíduos do sexo feminino, os dois cromossomos X pareiam e
segregam como os autossomos e, assim, cada ovócito recebe um cromossomo X.
Portanto, em relação aos cromossomos sexuais, os gametas são de apenas um tipo
e diz-se que o indivíduo do sexo feminino é o sexo homogamético. Na meiose
em indivíduos do sexo masculino, os cromossomosX e Y pareiam ao longo de
uma região curta, que assegura que X e Y se separem, de modo que existem dois
tipos de espermatozoides, metade com um X e a outra metade com um Y. Portanto,
o indivíduo do sexo masculino é denominado sexo heterogamético.
Os padrões de herança de genes nos cromossomos sexuais são diferentes
daqueles dos genes autossômicos. Os padrões de herança dos cromossomos
sexuais foram investigados pela primeira vez no início da década de 1900 no
laboratório do grande geneticista Thomas Hunt Morgan, com a utilização da
mosca-das-frutas Drosophila melanogaster (ver Organismo-modelo, adiante).
Esse inseto tem sido um dos organismos de pesquisa mais importantes em
genética; seu ciclo de vida curto e simples contribui para a sua utilidade nesse
sentido. As moscas-das-frutas apresentam três pares de autossomos, mais um par
de cromossomos sexuais, novamente denominados X e Y. Assim como em
mamíferos, as fêmeas da Drosophila apresentam a constituição XX e os machos
são XY. Entretanto, o mecanismo de determinação sexual na Drosophila difere
daquele em mamíferos. Na Drosophila, o número de cromossomos X em relação
aos autossomos determina o sexo: dois X resultam em uma fêmea e um X resulta
em um macho. Em mamíferos, a presença do cromossomo Y determina a
masculinidade e a ausência de um Y determina a feminilidade. Entretanto, é
importante observar que, apesar dessa base um pouco diferente para a
determinação sexual, os padrões de herança monogênica dos genes nos
cromossomos sexuais são extraordinariamente semelhantes na Drosophila e em
mamíferos.
As plantas vasculares demonstram uma diversidade de arranjos sexuais. As
espécies dioicas são aquelas que demonstram dimorfismo sexual semelhante ao
dos animais, com as plantas do sexo feminino apresentando flores que contêm
apenas ovários e as plantas do sexo masculino apresentando flores que contêm
apenas anteras (Figura 2.14). Algumas das plantas dioicas, mas não todas,
apresentam um par não idêntico de cromossomos associado ao (e quase
certamente determinando o) sexo da planta. Das espécies com cromossomos
sexuais não idênticos, uma grande proporção apresenta um sistema XY. Por
exemplo, a planta dioica Melandrium album apresenta 22 cromossomos por
célula: 20 autossomos, mais 2 cromossomos sexuais, com fêmeas XX e machos
XY. Outras plantas dioicas não apresentam pares de cromossomos visivelmente
diferentes; elas ainda podem apresentar cromossomos sexuais, mas não de tipos
visivelmente distinguíveis.
Padrões de herança ligada ao sexo
A citogenética divide os cromossomos X e Y em regiões homólogas e
diferenciais. Novamente, utilizemos os seres humanos como um exemplo (Figura
2.15). As regiões diferenciais, que contêm a maioria dos genes, não apresentam
correspondentes no outro cromossomo sexual. Portanto, em homens, os genes nas
regiões diferenciais são denominados hemizigotos (“meio-zigotos”). A região
diferencial do cromossomo X contém muitas centenas de genes; a maior parte
desses genes não participa na função sexual, e eles influenciam uma grande
variedade de propriedades humanas. O cromossomo Y contém apenas algumas
dúzias de genes. Alguns desses genes apresentam correspondentes no
cromossomo X, mas a maior parte não. Esse último tipo participa da função
sexual masculina. Um desses genes, SRY, determina a própria masculinidade.
Diversos outros genes são específicos para a produção de espermatozoides em
homens.
FIGURA 2.14 Exemplos de duas espécies de plantas dioicas são: A. Osmaronia dioica; B. Aruncus
dioicus. (A. Leslie Bohm; B. Anthony Griffiths.)
Em geral, diz-se que os genes nas regiões diferenciais demonstram padrões de
herança denominados ligados ao sexo. Os alelos mutantes na região diferencial
do cromossomo X demonstram um padrão de herança monogênica denominado
ligado ao X. Os alelos mutantes dos poucos genes na região diferencial do
cromossomo Y demonstram ligação ao Y. Um gene que é ligado ao sexo pode
apresentar proporções fenotípicas que são diferentes em cada sexo. Nesse
sentido, os padrões de herança ligada ao sexo contrastam com os padrões de
herança dos genes nos autossomos, que são os mesmos em cada sexo. Se a
localização genômica de um gene for desconhecida, um padrão de herança ligado
ao sexo indica que o gene se encontra em um cromossomo sexual.
Os cromossomos X e Y humanos apresentam duas regiões homólogas curtas,
uma em cada extremidade (ver Figura 2.15). Como essas regiões são homólogas,
elas são semelhantes a regiões autossômicas e, assim, são denominadas regiões
pseudoautossômicas 1 e 2. Uma dessas regiões ou ambas pareiam na meiose e
sofrem crossing over (ver Capítulo 4 para detalhes sobre o crossing over). Por
esse motivo, os cromossomos X e Y podem atuar como um par e segregar em
números iguais de espermatozoides.
Herança ligada ao X
Para o nosso primeiro exemplo de ligação ao X, nos voltamos para a cor dos
olhos na Drosophila. A cor dos olhos do tipo selvagem da Drosophila é
vermelho-escura, mas existem linhagens puras com olhos brancos (Figura 2.16).
Essa diferença fenotípica é determinada por dois alelos de um gene localizado na
região diferencial do cromossomo X. O alelo mutante no presente caso é w para
olhos brancos (a letra minúscula indica que o alelo é recessivo) e o alelo do tipo
selvagem correspondente é w+. Quando machos de olhos brancos são cruzados
com fêmeas de olhos vermelhos, toda a progênie da F1 apresenta olhos vermelhos,
sugerindo que o alelo que determina olhos brancos seja recessivo. O cruzamento
desses machos e fêmeas da F1 de olhos vermelhos produz uma proporção da F2 de
3:1 de moscas de olhos vermelhos para moscas de olhos brancos, mas todas as
moscas de olhos brancos são machos. Esse padrão de herança, que demonstra
uma clara diferença entre os sexos, está explicado na Figura 2.17. A base do
padrão de herança é que todas as moscas da F1 recebem um alelo do tipo
selvagem de suas mães, mas as fêmeas da F1 também recebem um alelo de olhos
brancos de seus pais. Portanto, todas as fêmeas da F1 são heterozigotas do tipo
selvagem (w+/w), e os machos da F1 são hemizigotos do tipo selvagem (w+). As
fêmeas da F1 transmitem o alelo de olhos brancos para metade de seus filhos, que
o expressam, e para metade de suas filhas, que não o expressam, certamente
porque precisam herdar o alelo do tipo selvagem de seus pais.
FIGURA 2.15 Os cromossomos sexuais humanos contêm uma região diferencial e duas regiões de
pareamento. As regiões foram localizadas ao observar onde os cromossomos pareavam na meiose e onde não
pareavam.
ORGANISMO-MODELO Drosophila
A Drosophila melanogaster foi um dos primeiros organismos-modelo a serem
utilizados em genética. Encontra-se prontamente disponível a partir de frutas
maduras, apresenta um ciclo de vida curto, e é de simples cultivo e
cruzamento. O sexo é determinado pelos cromossomos sexuais X e Y (XX =
Fêmea, XY = Macho), e machos e fêmeas são facilmente distinguidos. Os
fenótipos mutantes surgem regularmente em populações de laboratório e sua
frequência pode ser aumentada por meio do tratamento com radiação
mutagênica ou substâncias químicas. É um organismo diploide, com quatro
pares de cromossomos homólogos (2n = 8). Nas glândulas salivares e
determinados outros tecidos, ciclos múltiplos de replicação do DNA sem
divisão cromossômica resultam em “cromossomos gigantes”, cada um com um
padrão de bandas único, que proporciona aos geneticistas pontos de referência
para o estudo de mapeamento e de rearranjos cromossômicos. Existem muitas
espécies e raças de Drosophila, que tem sido uma matéria-prima importante
para o estudo da evolução.
Drosophila melanogaster, a mosca-das-frutas. (©blickwinkel/Alamy.)
O tempo voa como uma flecha; moscas-das-frutas gostam de banana.1
(Groucho Marx)
____________________
1Time flies like an arrow; fruit flies like a banana.
O cruzamento recíproco fornece um resultado diferente; ou seja, o cruzamento
entre fêmeas com olhos brancos e machos com olhos vermelhos fornece uma F1 na
qual todas as fêmeas têm olhos vermelhos,mas todos os machos têm olhos
brancos. Nesse caso, cada fêmea herdou o alelo w+ dominante do cromossomo X
do pai, enquanto cada macho herdou o alelo w recessivo de sua mãe. A F2 é
composta por metade de moscas com olhos vermelhos e metade de moscas com
olhos brancos de ambos os sexos. Portanto, na ligação ao sexo, observamos
exemplos não apenas de diferentes proporções em diferentes sexos, mas também
de diferenças entre cruzamentos recíprocos.
FIGURA 2.16 A mosca com olhos vermelhos é do tipo selvagem e a mosca com olhos brancos é um
mutante. (Science Source/Getty Images.)
Observe que a cor dos olhos da Drosophila não apresenta correspondência
com a determinação do sexo e, assim, temos uma ilustração do princípio de que
os genes nos cromossomos sexuais não estão necessariamente relacionados com a
função sexual. O mesmo é verdadeiro em seres humanos: na discussão da análise
de heredogramas posteriormente neste capítulo, devemos observar muitos genes
ligados ao X, ainda que poucos possam ser interpretados como relacionados à
função sexual.
O alelo anormal associado à cor dos olhos brancos na Drosophila é recessivo,
mas também surgem alelos anormais de genes no cromossomo X que são
dominantes, tal como o mutante de asas peludas (Hw) da Drosophila. Nos
referidos casos, o alelo do tipo selvagem (Hw+) é recessivo. Os alelos anormais
dominantes demonstram o padrão de herança correspondente àquele do alelo do
tipo selvagem para olhos vermelhos no exemplo precedente. As proporções
obtidas são as mesmas.
FIGURA 2.17 Cruzamentos recíprocos entre Drosophila com olhos vermelhos (vermelho) e com olhos
brancos (branco) fornecem diferentes resultados. Os alelos são ligados ao X, e a herança do cromossomo X
2.6
explica as proporções fenotípicas observadas, que são diferentes daquelas dos genes autossômicos. (Na
Drosophila e em muitos outros sistemas experimentais, é utilizado um sinal de mais sobrescrito para designar
o alelo normal, ou do tipo selvagem. Aqui, w+ codifica os olhos vermelhos e w codifica os olhos brancos.)
CONCEITO-CHAVE A herança ligada ao sexo demonstra regularmente
diferentes proporções fenotípicas nos dois sexos da progênie, bem como
diferentes proporções em cruzamentos recíprocos.
Historicamente, nas décadas iniciais do século 20, a demonstração por Morgan
da herança ligada ao X dos olhos brancos na Drosophila foi uma peça-chave da
evidência que sugeriu que os genes estão, de fato, localizados em cromossomos,
tendo em vista que um padrão de herança foi correlacionado com um par
específico de cromossomos. A ideia se tornou conhecida como a “teoria
cromossômica da herança”. Naquele período na história, havia sido recentemente
demonstrado que, em muitos organismos, o sexo é determinado por um
cromossomo X e um Y e que, em machos, esses cromossomos segregam
igualmente na meiose para regenerar quantidades iguais de machos e fêmeas na
próxima geração. Morgan reconheceu que a herança dos alelos do gene da cor dos
olhos é exatamente paralela à herança dos cromossomos X na meiose; portanto,
provavelmente o gene estava no cromossomo X. A herança dos olhos brancos foi
estendida às linhagens de Drosophila que apresentavam números anormais de
cromossomos sexuais. Com a utilização dessa nova situação, ainda foi possível
prever os padrões de herança de genes a partir da segregação dos cromossomos
anormais. Essas previsões terem comprovado estar corretas foi um teste
convincente da teoria cromossômica.
Outras análises genéticas revelaram que, em galinhas e mariposas, a herança
ligada ao sexo poderia ser explicada apenas se a fêmea fosse o sexo
heterogamético. Nesses organismos, os cromossomos sexuais femininos foram
designados ZW e os masculinos foram designados ZZ.
Análise de heredogramas humanos
Os cruzamentos humanos, assim como aqueles dos organismos experimentais,
fornecem muitos exemplos de herança monogênica. Entretanto, cruzamentos
experimentais controlados não podem ser realizados em seres humanos e, assim,
os geneticistas precisam recorrer ao exame de registros médicos na esperança de
que tenham ocorrido cruzamentos informativos (tais como cruzamentos de mono-
híbridos) que possam ser utilizados para inferir a herança monogênica. Um
referido exame dos registros de cruzamentos é denominado análise de
heredogramas. Um membro de uma família que primeiramente chama a atenção
de um geneticista é denominado probando (ou propósito). Normalmente, o
fenótipo do probando é de algum modo excepcional. Por exemplo, o probando
pode apresentar algum tipo de distúrbio clínico. O investigador em seguida traça
o histórico do fenótipo por meio do histórico da família e desenha uma árvore
genealógica, ou heredograma, com a utilização dos símbolos-padrão fornecidos
na Figura 2.18.
Para verificar a herança monogênica, os padrões no heredograma têm de ser
interpretados de acordo com a lei de Mendel sobre a segregação igual, mas os
seres humanos normalmente têm poucos filhos e, assim, em virtude desse pequeno
tamanho da progênie, as proporções esperadas de 3:1 e 1:1 normalmente não são
observadas, exceto se muitos heredogramas semelhantes forem combinados. A
abordagem para a análise de heredogramas também depende de um dos fenótipos
contrastantes ser um distúrbio raro, ou ambos os fenótipos de um par serem
comuns (caso em que se diz que são “morfos” de um polimorfismo). A maior
parte dos heredogramas é desenhada por motivos clínicos e, portanto, dizem
respeito a doenças que são, quase por definição, raras. Nesse caso, temos dois
fenótipos: a presença e a ausência do distúrbio. Quatro padrões de herança
monogênica são revelados nos heredogramas. Primeiramente, observemos os
distúrbios recessivos causados por alelos recessivos de genes autossômicos
únicos.
FIGURA 2.18 Uma diversidade de símbolos é utilizada na análise de heredogramas humanos.
Distúrbios autossômicos recessivos
O fenótipo afetado de um distúrbio autossômico recessivo é herdado como um
alelo recessivo. Portanto, o fenótipo não afetado correspondente foi
necessariamente herdado como o alelo dominante correspondente. Por exemplo, a
doença humana fenilcetonúria (PKU), discutida anteriormente, é herdada de modo
mendeliano simples como um fenótipo recessivo, com a PKU determinada pelo
alelo p e a condição normal determinada por P. Portanto, pessoas com essa
doença têm genótipo p/p, e pessoas que não apresentam a doença são P/P ou P/p.
Relembre que o termo tipo selvagem e seus símbolos alélicos não são utilizados
na genética humana, tendo em vista que é impossível definir o tipo selvagem.
Quais padrões em um heredograma revelariam a herança autossômica
recessiva? Os dois pontos-chave são que (1) em geral o distúrbio aparece na
progênie de genitores não afetados e (2) a progênie afetada inclui indivíduos dos
sexos masculino e feminino. Quando sabemos que tantos homens quanto mulheres
são afetados, podemos inferir que muito provavelmente estamos lidando com a
herança mendeliana simples de um gene em um autossomo, em vez de um gene em
um cromossomo sexual. O heredograma típico a seguir ilustra o ponto-chave de
que crianças afetadas nascem de pais não afetados:
A partir desse padrão, podemos deduzir um cruzamento mono-híbrido simples,
com o alelo recessivo responsável pelo fenótipo excepcional (indicado em
preto). Ambos os genitores têm de ser heterozigotos — digamos, A/a; ambos
precisam apresentar um alelo a, tendo em vista que cada um contribuiu com um
alelo a para cada criança afetada, e ambos têm de apresentar um alelo A, tendo
em vista que são fenotipicamente normais. Podemos identificar os genótipos das
crianças (demonstrados da esquerda para a direita) como A/—, a/a, a/a e A/—.
Portanto, o heredograma pode ser re-escrito como segue:
Esse heredograma não ampara a hipótese de herança recessiva ligada ao X, tendo
em vista que, sob essa hipótese, uma filha afetada necessariamente tem a mãe
heterozigota (possível) e o pai hemizigoto, o que é claramente impossível, tendo
em vista que o pai teria expressado o fenótipo do distúrbio.
Observeque, embora as regras mendelianas estejam atuando, as proporções
mendelianas não são necessariamente observadas em famílias isoladas em virtude
do pequeno tamanho de amostra, conforme previsto anteriormente. No exemplo
precedente, observamos uma proporção fenotípica de 1:1 na progênie de um
cruzamento mono-híbrido. Se o casal tivesse, digamos, 20 filhos, a proporção
seria algo como 15 filhos não afetados e cinco com PKU (uma proporção de 3:1),
mas em uma amostra pequena de quatro filhos, qualquer proporção é possível e
todas as proporções são comumente encontradas.
FIGURA 2.19 Heredograma de um fenótipo recessivo raro determinado por um alelo recessivo a. Os
símbolos gênicos normalmente não são incluídos no heredograma, mas os genótipos são inseridos aqui para
referência. As pessoas II-1 e II-5 se casam dentro da família; presume-se que sejam normais, tendo em vista
que a condição hereditária em exame é rara. Observe também que não é possível ter certeza sobre o genótipo
de algumas pessoas com fenótipo normal; as referidas pessoas são indicadas por A/–. Os indivíduos III-5 e III-
6, que geram os recessivos na geração IV, são primos em primeiro grau. Ambos herdaram seu alelo recessivo
de um dos avós, seja I-1 ou I-2.
Os heredogramas familiares de distúrbios autossômicos recessivos tendem a
aparentar ser um tanto quanto simples, com poucos símbolos pretos. Uma
condição recessiva aparece em grupos de irmãos afetados e as pessoas em
gerações anteriores e posteriores tendem a não ser afetadas. Para compreender
por que isso é assim, é importante ter alguma compreensão sobre a estrutura
genética das populações subjacentes às referidas condições raras. Por definição,
se a condição for rara, a maior parte das pessoas não carreia o alelo anormal.
Além disso, a maior parte daquelas pessoas que carreia o alelo anormal é
heterozigota para ele, em vez de homozigota. O motivo básico de os heterozigotos
serem muito mais comuns do que os homozigotos recessivos é que, para ser um
homozigoto recessivo, ambos os genitores precisam apresentar o alelo a, mas,
para ser um heterozigoto, apenas um genitor precisa apresentá-lo.
O nascimento de uma pessoa afetada normalmente depende da chance rara de
união de genitores heterozigotos não aparentados. Entretanto, a endogamia
(cruzamento entre parentes, por vezes denominado consanguinidade em seres
humanos) aumenta a chance de que dois heterozigotos cruzem. Um exemplo de um
casamento entre primos é demonstrado na Figura 2.19. Os indivíduos III-5 e III-6
são primos em primeiro grau e produzem dois homozigotos em relação ao alelo
raro. Você pode observar a partir da Figura 2.19 que um ancestral que é um
heterozigoto pode produzir muitos descendentes que também são heterozigotos.
Portanto, dois primos podem carrear o mesmo alelo recessivo raro herdado de um
ancestral em comum. Para que duas pessoas não aparentadas sejam
heterozigotas, elas teriam herdado o alelo raro de ambas as suas famílias.
Portanto, cruzamentos entre parentes em geral implicam um risco mais alto de
produzir distúrbios recessivos do que cruzamentos entre não parentes. Por esse
motivo, casamentos de primos em primeiro grau contribuem para uma grande
proporção das pessoas com doenças recessivas na população.
Alguns outros exemplos de distúrbios recessivos humanos estão demonstrados
na Figura 2.20. A fibrose cística é uma doença herdada no cromossomo 7 de
acordo com as regras mendelianas como um fenótipo autossômico recessivo. Seu
sintoma mais importante é a secreção de grandes quantidades de muco para os
pulmões, que resulta em morte em virtude de uma combinação de efeitos, mas
normalmente precipitada pela infecção do sistema respiratório. O muco pode ser
deslocado por tapotagem e a infecção pulmonar pode ser prevenida com
antibióticos; portanto, com tratamento, pacientes com fibrose cística podem viver
até a fase adulta. O gene da fibrose cística (e seu alelo mutante) foi um dos
primeiros genes de doença humana a serem isolados no nível do DNA, em 1989.
Essa linha de pesquisa finalmente revelou que o distúrbio é causado por uma
proteína defeituosa que normalmente transporta íons cloreto pela membrana
celular. A alteração resultante do equilíbrio eletrolítico altera a constituição do
muco pulmonar. Essa nova compreensão sobre a função do gene em pessoas
afetadas e não afetadas deu esperanças para um tratamento mais efetivo.
FIGURA 2.20 As posições dos genes mutados em algumas doenças monogênicas, mostradas nos 23 pares de
cromossomos em um ser humano. Cada cromossomo apresenta um padrão de bandas característico. X e Y
são os cromossomos sexuais (XX em mulheres e XY em homens). Os genes associados a cada doença estão
demonstrados em parênteses.
O albinismo humano também é herdado de modo autossômico recessivo-
padrão. O alelo mutante é de um gene que normalmente sintetiza o pigmento
melanina marrom ou preto, normalmente encontrado na pele, nos cabelos e na
retina do olho (Figura 2.21).
CONCEITO-CHAVE Em heredogramas humanos, um distúrbio autossômico
recessivo em geral é revelado pelo aparecimento do distúrbio na progênie
masculina e feminina de pais não afetados.
Distúrbios autossômicos dominantes
Quais padrões de heredograma são esperados de distúrbios autossômicos
dominantes? Aqui, o alelo normal é recessivo e o alelo defeituoso é dominante.
Pode parecer um paradoxo que um distúrbio raro possa ser dominante, mas
lembre que a dominância e a recessividade são simplesmente propriedades de
como os alelos atuam em heterozigotos e não são definidas em referência a quão
comuns eles são na população. Um bom exemplo de um fenótipo dominante raro
que demonstra herança monogênica é a pseudoacondroplasia, um tipo de nanismo
(Figura 2.22). Em relação a esse gene, pessoas com estatura normal são
genotipicamente d/d e o fenótipo anão em princípio poderia ser D/d ou D/D.
Entretanto, acredita-se que as duas “doses” do alelo D no genótipo D/D produzam
um efeito tão grave que esse genótipo é letal. Se essa crença em geral for
verdadeira, todos os anões são heterozigotos.
Na análise de heredogramas, os principais indícios para a identificação de um
distúrbio autossômico dominante com herança mendeliana são o fato de o fenótipo
tender a aparecer em todas as gerações do heredograma e de os pais ou mães
afetados transmitirem o fenótipo para ambos os filhos e filhas. Novamente, a
representação igual de ambos os sexos entre a progênie afetada descarta a
herança por meio dos cromossomos sexuais. O fenótipo aparece em todas as
gerações porque, em geral, o alelo anormal carreado por uma pessoa
necessariamente provém de um genitor na geração precedente. (Alelos anormais
também podem surgir de novo por mutações. Essa possibilidade tem de ser
mantida em mente em relação a distúrbios que interferem com a reprodução, pois,
aqui, a condição provavelmente não foi herdada de um genitor afetado.) Um
heredograma típico de um distúrbio dominante está demonstrado na Figura 2.23.
Mais uma vez, observe que as proporções mendelianas não são necessariamente
observadas em famílias. Assim como nos distúrbios recessivos, pessoas que
contêm uma cópia do alelo A raro (A/a) são muito mais comuns do que aquelas
que contêm duas cópias (A/A); assim, a maior parte das pessoas afetadas é
heterozigota e virtualmente todos os cruzamentos que produzem progênie com
distúrbios dominantes são A/a × a/a. Portanto, se a progênie dos referidos
cruzamentos for totalizada, é esperada uma proporção de 1:1 de pessoas não
afetadas (a/a) e afetadas (A/a).
FIGURA 2.21 Uma versão não funcional de um gene que produz o pigmento da pele resulta em ausência de
pigmento. Nesse caso, ambas as cópias do par de genes são mutadas. (Yves GELLIE/Gamma-Rapho/Getty
Images.)
A doença de Huntington é um exemplo de uma doença herdada como um
fenótipo dominante determinado por um alelo de um gene único. O fenótipo é de
degeneração neural, que leva a convulsões e à morte prematura. O cantor de folk
Woody Guthrie sofria de doença de Huntington. A doença é um tanto quantoincomum, porque apresenta início tardio, os sintomas em geral não aparecem até
que a pessoa tenha procriado (Figura 2.24). Quando a doença é diagnosticada em
um dos pais, sabe-se que toda criança já nascida apresenta uma chance de 50% de
herdar o alelo e a doença correlata. Esse padrão trágico inspirou um grande
esforço para encontrar modos de identificar pessoas que carreiam o alelo anormal
antes de manifestarem a doença. Atualmente existem exames moleculares para a
identificação de pessoas portadoras do alelo da doença de Huntington.
FIGURA 2.22 O fenótipo da pseudoacondroplasia humana está ilustrado aqui por uma família de cinco irmãs
e dois irmãos. O fenótipo é determinado por um alelo dominante, que podemos denominar D, que interfere no
crescimento dos ossos longos durante o desenvolvimento. Esta fotografia foi feita quando a família chegou a
Israel após o término da Segunda Guerra Mundial. (Bettmann/CORBIS.)
Algumas outras condições dominantes raras são a polidactilia (dedos extras),
demonstrada na Figura 2.25, e o piebaldismo, demonstrado na Figura 2.26.
FIGURA 2.23 Heredograma de um fenótipo dominante determinado por um alelo A dominante. Neste
heredograma, todos os genótipos foram deduzidos.
CONCEITO-CHAVE Heredogramas de distúrbios mendelianos autossômicos
dominantes demonstram indivíduos dos sexos masculino e feminino afetados
em todas as gerações; eles também demonstram homens e mulheres afetados
que transmitem a condição para proporções iguais de seus filhos e suas
filhas.
FIGURA 2.24 O gráfico demonstra que pessoas que carreiam o alelo em geral manifestam a doença após a
idade fértil.
FIGURA 2.25 A polidactilia é um fenótipo dominante raro das mãos e dos pés humanos. A. A polidactilia,
caracterizada por dedos extras das mãos ou dos pés, ou de ambos, é determinada por um alelo P. Os números
no heredograma (B) fornecem a quantidade de dedos das mãos nas linhas superiores e a quantidade de dedos
dos pés nas linhas inferiores. (Observe a variação na expressão do alelo P). (A. ©Biophoto
Associates/Science Source.)
Polimorfismos autossômicos
Os fenótipos alternativos de um polimorfismo (os morfos) com frequência são
herdados como alelos de um gene autossômico único pelo modo mendeliano
padrão. Entre os muitos exemplos humanos estão os dimorfismos (com dois
morfos, os polimorfismos mais simples) a seguir: olhos castanhos versus azuis,
cabelo pigmentado versus louro, capacidade de sentir o odor de frésias (um tipo
de flor fragrante) versus incapacidade, pico de viúva versus nenhum, cerume
viscoso versus seco e lóbulos da orelha presos versus livres. Em cada exemplo,
o morfo determinado pelo alelo dominante é escrito primeiramente.
A interpretação dos heredogramas em relação aos polimorfismos é um pouco
diferente daquela dos distúrbios raros, tendo em vista que, por definição, os
morfos são comuns. Vejamos um heredograma em relação a um caso humano
interessante. A maior parte das populações humanas é dimórfica em relação à
capacidade de degustar a substância química feniltiocarbamida (PTC); ou seja, as
pessoas conseguem detectá-la como um gosto ruim e amargo ou — para a grande
surpresa e a descrença dos degustadores — podem não a sentir em absoluto. A
partir do heredograma na Figura 2.27, podemos observar que dois degustadores
por vezes produzem filhos não degustadores, o que torna claro que o alelo que
confere a capacidade de sentir o gosto é dominante e que o alelo para a não
degustação é recessivo. Observe na Figura 2.27 que quase todas as pessoas que
entraram para a família carreiam o alelo recessivo, seja em uma condição
heterozigota ou homozigota. Portanto, tal heredograma difere daqueles de
distúrbios recessivos raros, em relação aos quais a presunção convencional é de
que todos os que entram para a família são homozigotos normais. Tendo em vista
que ambos os alelos da PTC são comuns, não é surpresa que todos, com exceção
de um dos familiares nesse heredograma, tenham se casado com pessoas com no
mínimo uma cópia do alelo recessivo.
FIGURA 2.27 Heredograma em relação à capacidade de sentir o gosto da substância química
feniltiocarbamida.
FIGURA 2.26 O piebaldismo é um fenótipo humano dominante raro. Embora o fenótipo seja encontrado
esporadicamente em todas as raças, os padrões aparecem mais nos indivíduos com pele escura. As fotografias
demonstram as vistas frontais e posteriores das pessoas afetadas IV-1 IV-3, III-5, III-8 e III-9 (A) do
heredograma familiar (B). Observe a variação na expressão do gene do piebaldismo entre os familiares.
Acredita-se que os padrões sejam causados pelo alelo dominante, que interfere na migração de melanócitos
(células produtoras de melanina) da superfície dorsal para a ventral durante o desenvolvimento. A mancha
branca na testa é particularmente característica e, com frequência, é acompanhada por uma mecha branca nos
cabelos.
O piebaldismo não é um tipo de albinismo; as células nas áreas claras apresentam o potencial genético de
produzir melanina, mas tendo em vista que não são melanócitos, não são programadas no seu desenvolvimento
para fabricá-la. No albinismo verdadeiro, as células não apresentam o potencial de produzir melanina. (O
piebaldismo é causado por mutações no c-kit, um tipo de gene denominado proto-oncogene; ver Capítulo 16.)
(Fotos [A] e dados [B] de I. Winship, K. Young, R. Martell, R. Ramesar, D. Curtis e P. Beighton, “Piebaldism:
An Autonomous Autosomal Dominant Entity”, Clin. Genet. 39, 1991, 330. ©Reproduzida, com autorização, de
John Wiley & Sons, Inc.)
O polimorfismo é um fenômeno genético interessante. Geneticistas de
1.
2.
populações surpreenderam-se ao descobrir quantos polimorfismos existem em
populações naturais de plantas e animais em geral. Além disso, embora a genética
de polimorfismos seja direta, existem muito poucos polimorfismos em relação
aos quais existem explicações satisfatórias para a coexistência dos morfos. Mas
os polimorfismos são abundantes em todos os níveis da análise genética, até
mesmo no nível do DNA. De fato, os polimorfismos observados no nível do DNA
têm sido inestimáveis como pontos de referência para ajudar os geneticistas a
encontrar seu caminho nos cromossomos de organismos complexos, conforme
será descrito no Capítulo 4. A genética de populações e evolutiva de
polimorfismos é considerada nos Capítulos 17 e 19.
CONCEITO-CHAVE As populações de plantas e animais (incluindo seres
humanos) são altamente polimórficas. Morfos contrastantes com frequência
são herdados como alelos de um gene único.
Distúrbios recessivos ligados ao X
Vejamos os heredogramas de distúrbios causados por alelos recessivos raros de
genes localizados no cromossomo X. Os referidos heredogramas demonstram
tipicamente as características a seguir:
Muito mais indivíduos do sexo masculino do que feminino apresentam o
fenótipo raro em estudo. O motivo é que um indivíduo do sexo feminino só
consegue herdar o genótipo se a sua mãe e o seu pai possuírem o alelo (p.
ex., XA Xa × Xa Y), enquanto um indivíduo do sexo masculino pode herdar o
fenótipo quando apenas a mãe carrear o alelo (XA Xa × XA Y). Se o alelo
recessivo for muito raro, quase todas as pessoas que apresentam o fenótipo
são do sexo masculino.
Ninguém na progênie de um indivíduo do sexo masculino afetado apresenta o
fenótipo, mas todas as suas filhas são “portadoras”, carreando o alelo
recessivo mascarado na condição heterozigota. Na próxima geração, metade
dos filhos dessas filhas portadoras apresenta o fenótipo (Figura 2.28).
3. Nenhum dos filhos homens de um indivíduo do sexo masculino afetado
apresenta o fenótipo em estudo, nem transmitirá a condição para seus
descendentes. O motivo por trás dessa ausência de transmissão entre
indivíduos do sexo masculino é que um filho recebe seu cromossomo Y do
pai; assim, normalmente ele não pode herdar o cromossomo X do pai
também. Por outro lado, a transmissão entre indivíduos do sexo masculino de
um distúrbio é um diagnóstico útil em relação a uma condição herdada de
modo autossômico.
Na análise deheredogramas de recessivos ligados ao X raros, presume-se que um
indivíduo do sexo feminino normal de genótipo desconhecido seja homozigoto,
exceto se houver evidências em contrário.
FIGURA 2.28 Conforme normalmente é o caso, a expressão dos alelos recessivos ligados ao X ocorre
apenas em indivíduos do sexo masculino. Estes alelos são carreados, porém não expressos pelas filhas na
próxima geração, para serem novamente expressos nos filhos. Observe que III-3 e III-4 não podem ser
distinguidos fenotipicamente.
Talvez o exemplo mais familiar da herança recessiva ligada ao X seja o
daltonismo. Pessoas com essa condição são incapazes de distinguir o vermelho
do verde. Os genes para visão de cores foram caracterizados no nível molecular.
A visão de cores tem por base três diferentes tipos de cones na retina, cada um
sensível aos comprimentos de onda vermelho, verde ou azul. Os determinantes
genéticos em relação aos cones vermelhos e verdes encontram-se no cromossomo
X. Pessoas daltônicas para vermelho e verde apresentam uma mutação em um
desses dois genes. Assim como em qualquer distúrbio recessivo ligado ao X,
existem muito mais homens com o fenótipo do que mulheres.
Outro exemplo familiar é a hemofilia, a falha do sangue em coagular. Muitas
proteínas atuam em sequência para realizar a coagulação sanguínea. O tipo mais
comum de hemofilia é causado pela ausência ou pela disfunção de uma dessas
proteínas da coagulação, denominada fator VIII. Um heredograma de hemofilia
bem conhecido é aquele das famílias reais inter-relacionadas da Europa (Figura
2.29). O alelo original da hemofilia no heredograma possivelmente surgiu
espontaneamente como uma mutação nas células reprodutivas dos pais da Rainha
Victoria ou na própria Rainha Victoria. Entretanto, alguns propuseram que a
origem do alelo era um amante secreto da mãe de Victoria. Alexis, o filho do
último czar da Rússia, herdou o alelo da hemofilia da Rainha Victoria, que era
avó de sua mãe, Alexandra. Atualmente a hemofilia pode ser tratada clinicamente,
mas anteriormente era uma condição potencialmente fatal. É interessante observar
que o texto judaico do Talmude contém regras a respeito de isenções da
circuncisão masculina, demonstrando claramente que o modo de transmissão da
doença por meio de mulheres portadoras não afetadas era bem conhecido nos
tempos antigos. Por exemplo, uma isenção era para filhos de mulheres cujos
filhos das irmãs haviam sangrado profusamente quando foram circuncidados.
Portanto, o sangramento anormal sabidamente era transmitido pelas mulheres da
família, mas expresso apenas em filhos do sexo masculino.
A distrofia muscular de Duchenne é uma doença recessiva fatal ligada ao X. O
fenótipo consiste em degeneração e atrofia dos músculos. Em geral, o início
ocorre antes dos 6 anos de idade, com o confinamento a uma cadeira de rodas até
os 12 anos e a morte até os 20. O gene para a distrofia muscular de Duchenne
codifica a proteína muscular distrofina. Esse conhecimento implica esperanças
para melhor compreensão sobre a fisiologia dessa condição e, finalmente, uma
terapia.
Um fenótipo recessivo ligado ao X raro que é interessante do ponto de vista da
diferenciação sexual é uma condição denominada síndrome de feminização
testicular, que apresenta uma frequência de aproximadamente 1 em 65.000
nascimentos do sexo masculino. Pessoas com essa síndrome são
cromossomicamente homens, apresentam 44 autossomos, mais um cromossomo X
e um Y, mas se desenvolvem como indivíduos do sexo feminino (Figura 2.30).
Eles apresentam genitália externa feminina, uma vagina com fundo cego e
ausência de útero. Os testículos podem estar presentes nos lábios do pudendo ou
no abdome. Embora muitas das referidas pessoas se casem, são estéreis. A
condição não é revertida por meio do tratamento com o hormônio masculino
androgênio e, assim, por vezes é denominada síndrome da insensibilidade a
andrógenos. O motivo da insensibilidade é que uma mutação no gene do receptor
de androgênio causa disfunção dos receptores e, assim, o hormônio masculino não
tem efeito sobre os órgãos-alvo que contribuem para a masculinidade. Em
humanos, a feminilidade resulta quando o sistema determinante da masculinidade
não é funcional.
FIGURA 2.29 Heredograma da hemofilia, condição recessiva ligada ao X nas famílias reais da Europa. Um
alelo recessivo que causa a hemofilia (comprometimento da coagulação sanguínea) surgiu por meio de uma
mutação nas células reprodutivas da Rainha Victoria ou de um de seus pais. Esse alelo da hemofilia se
propagou para outras famílias reais por meio do casamento entre elas. A. Esse heredograma parcial demonstra
os homens afetados e as mulheres portadoras (heterozigotas). A maior parte das pessoas que se casaram com
os familiares da Rainha Victoria foi omitida para simplificar o heredograma. Você consegue deduzir a
probabilidade de a atual família real britânica possuir o alelo recessivo? B. Um quadro que demonstra a Rainha
Victoria cercada por seus numerosos descendentes. (B. ©Lebrecht Music and Arts Photo Library/Alamy.)
FIGURA 2.30 Um indivíduo XY com síndrome de feminização testicular, causada pelo alelo recessivo ligado
ao X para a insensibilidade aos androgênios. (©Wellcome Photo Library/Custom Medical Stock.)
Distúrbios dominantes ligados ao X
Os padrões de herança dos distúrbios dominantes ligados ao X apresentam as
características a seguir nos heredogramas (Figura 2.31):
1.
2.
Indivíduos do sexo masculino afetados transmitem a condição para todas as
suas filhas, mas para nenhum de seus filhos.
FIGURA 2.31 Todas as filhas de um indivíduo do sexo masculino que expressa um fenótipo dominante ligado
ao X demonstrarão o fenótipo. Indivíduos do sexo feminino heterozigotos para um alelo dominante ligado ao X
transmitirão a condição para metade de seus filhos e suas filhas.
Mulheres heterozigotas afetadas casadas com homens não afetados
transmitem a condição para metade de seus filhos e de suas filhas.
Esse tipo de herança não é comum. Um exemplo é a hipofosfatemia, um tipo de
raquitismo resistente à vitamina D. Alguns tipos de hipertricose (excesso de pelos
corporais e faciais) demonstram herança dominante ligada ao X.
Herança ligada ao Y
Apenas os homens herdam genes localizados na região diferencial do
cromossomo Y humano, com os pais transmitindo os genes aos seus filhos
homens. O gene que desempenha um papel primário na masculinidade é o gene
SRY, por vezes denominado fator determinante testicular. A análise genômica
confirmou que, de fato, o gene SRY encontra-se na região diferencial do
cromossomo Y. Portanto, a própria masculinidade é ligada ao Y e demonstra o
padrão esperado de transmissão exclusivamente de homem para homem.
Demonstrou-se que alguns casos de esterilidade masculina são causados por
deleções de regiões do cromossomo Y que contêm genes promotores da
espermatogênese. A esterilidade masculina não é hereditária, mas é interessante
observar que os pais desses homens apresentam cromossomos Y normais,
demonstrando que as deleções são novas.
Não houve casos convincentes de variantes fenotípicas não sexuais associadas
ao cromossomo Y. Pelos nas bordas das orelhas (Figura 2.32) foram propostos
como uma possibilidade, embora controversa. O fenótipo é extremamente raro
entre as populações da maior parte dos países, mas é mais comum entre as
populações da Índia. Em algumas famílias, os pelos nas bordas das orelhas são
transmitidos exclusivamente do pai para os filhos.
CONCEITO-CHAVE Os padrões de herança com uma representação desigual
dos fenótipos em indivíduos dos sexos masculino e feminino permitem
localizar os genes envolvidos em um dos cromossomos sexuais.
FIGURA 2.32 Propôs-se que os pelos nas bordas das orelhas são causados por um alelo de um gene ligado
ao Y (©Mark Collinson/Alamy.)
Cálculo de riscos na análise de heredogramas
Quando um distúrbio com uma herança monogênica bem-documentada
sabidamente encontra-se presente em uma família, o conhecimento sobre os
padrões de transmissão pode ser utilizado paracalcular a probabilidade de os
possíveis genitores terem um filho com o distúrbio. Por exemplo, considere um
caso no qual marido e esposa recém-casados descobrem que cada um deles tinha
um tio com doença de Tay-Sachs, uma doença autossômica recessiva grave,
causada por disfunção da enzima hexosaminidase A. O defeito leva ao acúmulo
1.
2.
3.
de depósitos adiposos nas células nervosas, causando paralisia seguida por morte
precoce. O heredograma é como segue:
A probabilidade de o primeiro filho do casal apresentar doença de Tay-Sachs
pode ser calculada da seguinte maneira. Tendo em vista que nenhum dos pais
apresenta a doença, cada um somente pode ser um homozigoto normal ou um
heterozigoto. Se ambos forem heterozigotos, então eles têm uma chance de
transmitir o alelo recessivo para a criança, que então pode apresentar a doença de
Tay-Sachs. Portanto, precisamos calcular a probabilidade de ambos serem
heterozigotos e, assim sendo, a probabilidade de transmissão do alelo deletério
para a criança.
Ambos os avós do marido eram necessariamente heterozigotos (T/t), tendo
em vista que tiveram um filho t/t (o tio). Portanto, eles efetivamente
constituíram um cruzamento mono-híbrido. O pai do marido poderia ser T/T
ou T/t, mas dentro dos 3/4 da progênie não afetada sabemos que as
probabilidades relativas desses genótipos devem ser de 1/4 e 1/2,
respectivamente (a proporção da progênie esperada em um cruzamento
mono-híbrido é T/T, T/t, t/t). Portanto, existe uma probabilidade de 2/3
de o pai ser um heterozigoto (dois terços é a proporção da progênie não
afetada de heterozigotos: 2/4 divididos por 3/4).
Presume-se que a mãe do marido seja T/T, tendo em vista que ela entrou
para a família e os alelos da doença em geral são raros. Portanto, se o pai
for T/t, então o cruzamento com a mãe foi um cruzamento T/t × T/T e as
proporções esperadas na progênie (que inclui o marido) são T/T e T/t.
A probabilidade geral de o marido ser um heterozigoto precisa ser calculada
com a utilização de uma regra estatística denominada regra do produto, a
4.
5.
6.
qual estabelece que:
A probabilidade de dois eventos independentes ocorrerem é o produto de suas probabilidades
individuais.
Tendo em vista que as transmissões de genes em diferentes gerações são
eventos independentes, podemos calcular que a probabilidade de o marido
ser um heterozigoto é a probabilidade de seu pai ser um heterozigoto (2/3)
multiplicada pela probabilidade de seu pai ter um filho heterozigoto (1/2),
que é 2/3 × 1/2 = 1/3.
De modo semelhante, a probabilidade de a esposa ser heterozigota também é
de 1/3.
Se eles forem ambos heterozigotos (T/t), seu cruzamento será um cruzamento
mono-híbrido padrão e, assim, a probabilidade de terem um filho t/t é de
1/4.
Em geral, a probabilidade do casal de ter um filho afetado é a probabilidade
de ambos serem heterozigotos e em seguida de ambos transmitirem o alelo
recessivo para um filho. Novamente, esses eventos são independentes e,
assim, podemos calcular a probabilidade geral como 1/3 × 1/3 × 1/4 = 1/36.
Em outras palavras, existe 1 chance em 36 de eles terem uma criança com
doença de Tay-Sachs.
Em algumas comunidades judias, o alelo de Tay-Sachs não é tão raro como é na
população geral. Nos referidos casos, não se pode presumir que pessoas não
afetadas que se casam dentro de famílias com um histórico de Tay-Sachs sejam
T/T. Se a frequência de heterozigotos T/t na comunidade for conhecida, essa
frequência pode ser levada em conta no cálculo da regra do produto. Atualmente,
estão disponíveis testes de diagnóstico molecular em relação aos alelos de Tay-
Sachs e a utilização prudente desses testes reduziu drasticamente a frequência da
doença em algumas comunidades.
RESUMO
Na divisão das células somáticas, o genoma é transmitido por meio da mitose,
uma divisão nuclear. Nesse processo, cada cromossomo se replica em um par de