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Microbiologia Médica

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Microbiologia e Doenças Neurodegenerativas 
Microbiota intestinal
Mais de 1000 espécies diferentes de bactérias.
 Mais de 3 milhões de genes
• Considerado um “órgão adicional”
-Defesa antimicrobiana;
-Digestão dos alimentos;
-Metabolismo de drogas.
Microbiota intestinal - Influência no corpo
O nervo vago conecta o Sistema nervoso entérico com o Sistema nervoso central;
Interferem na resposta imunológica (Sistema Imunológico 	SNC)
Liberação de moléculas neuroativas e metabólitos (chega no cérebro pela circulação sanguínea). Ex: butirato.
Sistema Nervoso Entérico- Intestino
Considerado “o segundo cérebro do ser humano”.
Aproximadamente a mesma quantidade de neurônios que a medula espinhal.
 Meio bilhão de neurônios
Microbiota oral
Segunda população microbiana mais heterogênea do corpo humano.
Proteção contra colonização de bactérias causadoras de doenças.
Alteração:
-Antibióticos;
-Dieta;
-Ambiente;
-Idade
Esclerose lateral amiotrófica (ELA)
Doença neurodegenerativa fatal;
Acúmulo cerebral de TDP43;
Morte dos neurônios motores;
 Atrofia muscular
Morte no prazo de 3 a 5 anos (paralisia respiratória).
Idade mais avançada.
Maior prevalência em homens (1 em 350).
Não há tratamento eficaz (Riluzole).
Esclerose Lateral Amiotrófica
Pesquisa: Camundongo G93A --- Camundongo modelo (ELA)
 Mutação no gene da superóxido dismutase Cu/Zn (SOD1).
 
Nos artigos, os pesquisadores utilizaram camundongos G93A que possuem uma mutação no gene superóxido dismutase Cu/Zn que eles sabem que esses animais, a partir do terceiro mês de vida, vão apresentar os sintomas da ELA, com isso podem analisar o organismo tanto antes do início da doença como durante a doença. Nos artigos eles concentraram as pesquisas no intestino dos animais. 
Junções intercelulares do intestino-ELA
Assintomáticos até 3 meses
 Análise com 2 meses de vida
Análise do cólon
Distribuição anormal de ZO-1;
Expressão reduzida de caderina-E;
Os camundongos são assintomáticos até os 3 meses de idade então os pesquisadores analisaram o intestino dos animais, especificamente o cólon devido à grande quantidade de microrganismos nesse local, aos dois meses de idade (antes do início dos sintomas) para observar se apresentavam alguma anormalidade nessa região. As células do epitélio intestinal normal deve estar justapostas conectadas pelas zonas de oclusão e de adesão para que nenhum alimento ou microrganismo consiga passar por elas mas, após a análise, observaram que a expressão da proteína ZO-1 foi significativamente suprimida em comparação com os camundongos controle e também estavam distribuídas de forma anormal na membrana das células, a proteína E-caderina (junções aderentes) também foram reduzidas. Apesar dessas diferenças entre os camundongos G93A e os controles, não foram encontrados alterações patológicas significativas no cólon dos camundongos quando o tecido foi analisado por coloração (Figura 1).
Microbiota intestinal anormal-ELA
Coleta de amostras fecais-Perfil bacteriano.
Camundongos com 2 meses (antes do início da doença)
Comunidade microbiana fecais diferentes.
Foram coletadas amostras fecais para analisar o perfil bacteriano e os dados mostraram uma microbiota anormal, revelando que bactérias produtoras de butirato como por exemplo Butyrivibrio fibrisolvens e E coli foram reduzidas em camundongos com 2 meses de idade onde ainda não apresentam sintomas. A partir dessa coleta também foi produzida uma análise de coordenadas principais (PCoA) que revelou diferenças entre as comunidades microbianas nos camundongos G93A em comparação com os controles (figura 4).
Adição de butirato na alimentação dos camundongos
Água + 2% de butirato
Camundongos sem tratamento- Perda de peso (sintomas início da doença).
 	Prolonga a vida útil
No segundo artigo, eles utilizaram o mesmo camundongo G93A e proporam a suplementação da alimentação desses animais com butirato (produto bacteriano natural). Na primeira análise começaram a alimentar os camundongos com butinato (água+2% de butirato) a partir do primeiro mês de vida e o resultado foi positivo pois os camundongos que tiveram essa suplementação não perderam peso em relação aos controles mostrando que houve uma prolongação da vida útil em 38 dias. 
Correção da disbiose com o uso do Butirato
Análise de amostras fecais
Grupos diferentes
Análise taxonômica: Mudanças em gêneros (Aumento de bactérias produtoras de butirato).
Alteração do perfil microbiano e correção da disbiose.
Na segunda análise eles recolheram as fezes para o sequenciamento e a identificação dos microrganismos e foi observado uma mudança entre os camundongos que ingeriram butirato e também mudança no nível de gênero. Foi descoberto que a ingestão de butirato auxilia o aumento de populações microbianas que produzem esse composto como por exemplo o gênero Butirivibriao. Todos esses resultados mostraram que houve uma correção da disbiose no intestino. 
Correção das estruturas intestinais-ELA
•	Tratamento com butirato por 2,5 meses.
-	Restauração da expressão de ZO-1
-	Redução da permeabilidade intestinal.
Na terceira análise descobriram que o tratamento com butirato por 2,5 meses restaurou significativamente a expressão de ZO-1 mostrando que o butirato auxilia a corrigir as junções das células intestinais e a permeabilidade do tecido nos camundongos com ELA.
Doença de Alzheimer
Doença neurodegenerativa crônica caracterizada pelo acúmulo extracelular de proteína beta-amilóide (Aβ) e por formação de novelos neurofibrilares de proteínas Tau hiperfosforilidadas.
Os pacientes de Alzheimer apresentam neuroinflamação com microglias ativadas, ativação do inflamassoma e sistema complemento e perfil alterado de citocinas. 
Alguns dos sintomas do Alzheimer são decorrentes de inflamações, levantando hipóteses quanto a infecções.
Hipótese de infecção
Judith Miklossy (1993) - Conseguiu isolar espiroquetas do tecido cerebral de 14 pacientes com Alzheimer. Essas espiroquetas não foram encontradas no tecido cerebral de pacientes sem a doença.
Ruth Itzhaki et al (1997) - Detectou o DNA do Vírus Herpes Simples do tipo 1 (HSV1) no cérebro de idosos. Notou que a presença do HSV1 com uma variante do gene APOE4 respondia por 60% dos casos de Alzheimer.
Balin et al (1998) - Detectou Chlamydophila pneumoniae em tecido cerebral de pacientes com Alzheimer. Essas bactérias estavam associadas com as mesmas áreas cerebrais que o Alzheimer.
Na década de 90 vários grupos de pesquisas (com destaque para os 3 citados) identificaram uma possível relação entre a doença de Alzheimer e a infecção por microorganismos. Todos os trabalhos foram extensamente criticados, seja por seus métodos, por não explicarem de forma clara a relação entre a infecção e o Alzheimer ou por considerações como o indiscutível fator Genético envolvido na doença. 
Proteína Aβ e ação antimicrobiana
Amyloid-b peptide protects against microbial infection in mouse and worm models of Alzheimer’s disease. Kumar et al. (2016). 
A infecção com Salmonella em um modelo murino super expressando a proteína AB humana produziu aglomerações dessas proteínas nos locais onde eram detectadas as Salmonellas. A proteína AB se aglomera ao redor do microorganismo com o objetivo de conter a infecção e reduzir os danos que esse possa causar ao tecido nervoso, porém as própria placas formadas causa morte aos neurônios. Essa evidência reacendeu o debate ao redor da hipótese de infecção. 
Proteína Aβ e ação antimicrobiana
β-amilóide se liga a micróbios e se une a mais β-amilóide para prender os invasores e impedi-los de interagir com as células do hospedeiro. Processos inflamatórios estimulam a produção da Beta-amilóide a partir de seu precursor APP da mesma forma que a formação das placas amilóides induzem os processos inflamatórios. A Beta amilóide interage com Lipoproteínas e Apolipoproteínas, dessa forma ela é capaz de interagirbem com a membrana plasmática de patógenos bacterianos, parasitários e vírus encapsulados. 
Microbiota humana e Alzheimer 
Microbiota intestinal:
Disbiose causa aumento da permeabilidade intestinal - Bactérias e produtos sendo carregados pela circulação sanguínea
Proteínas amilóides derivadas de Fungos ou Bactérias, LPS, BMAA
Modulação do Sistema Imune
Evidências indicam que a deposição de proteínas amilóides pode estar relacionada com:
Diversidade de Escherichia/Shigella Táxon pró-inflamatório
 Diversidade de Eubacterium recatale Táxon anti-inflamatório
Algumas substâncias como proteínas amilódeis provenientes de fungos ou bactérias, LPS (que é imunogênico) e BMAA (uma neurotoxina produzida por cianobactérias) estão relacionadas com substâncias que podem promover a doença de Alzheimer, seja por promover sintomas de neuroinflamação ou por promover o acúmulo da proteína Beta-amilóide. 
Uma pesquisa realizada pelo grupo dos pesquisadores do artigo de revisão perceberam que a alta de presença de táxon pró-inflamatórios e a baixa presença de táxion anti-inflamatório pode estar correlacionado com a doença de Alzheimer. 
Microbiota humana e Alzheimer 
Microbiota oral:
 A infecção de Alzheimer parece estar correlacionada com a infecção por Porphyromonas gingivalis. Bactérias causadora da Periodontite. 
Essa bactéria é capaz de liberar toxinas conhecidas como gengivases: Kgp, RgpA e RgpB.
Destruição de tecidos
Colonização
Inativação das defesas do hospedeiro
Stephen Dominy et al (2019) detectaram a presença de Kgp no cérebro de pacientes com Alzheimer e em testes com murinos percebeu que essa enzima induzia a formação de placas amilóides.
A enzima Kgp é uma toxina produzida pela Porphyromonas gingivalis, trata-se de uma Cistéino protease que está relacionada com a destruição de tecidos, colonização e inativação das defesas do hospedeiro. Um artigo de 2019 relatou a presença dessa proteína no cérebro de pacientes de Alzheimer, e em testes realizados em camundongos observaram que essa proteína induz a super expressão da Beta-amilóide.
Microbiota humana e Alzheimer 
Síntese de como o Microbioma Oral e Intestinal podem afetar os processos de Neuroinflamação e Acumulação de Beta-amilóide gerando a neurodegeneração e consequenetemente o Alzheimer. 
Doença de Parkinson
A Doença de Parkinson (DP) é um distúrbio neurodegenerativo progressivo relacionado à perda ou ausência de neurônios dopaminérgicos na substantia nigra e outras regiões cerebrais e muitas vezes caracterizadas por formação do corpo de Lewy (LB) na região central e periférica sistemas nervosos. 
Doença multifatorial → afeta sinalização endócrina, controle autonômico, memória, comportamento, função olfativa, motilidade gastrointestinal, sono, função da pele e percepção da dor.
Sintomas não-motores
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Sintomas motores
bradicinesia, rigidez, instabilidade postural, dificuldade na marcha e um tremor em repouso.
disfunção gastrointestinal, disfunção cognitiva, autonômica desregulação, disfunção olfativa, fadiga, psicose, sono distúrbios, demência e transtornos do humor
Corpo de Lewy = agregação de alfa-sinucleína
Hipótese de Braak para a doença de Parkinson
DP incluem salivação anormal, disfagia, náusea, esvaziamento gástrico prejudicado e constipação, e ocorrem em 80% dos pacientes. Vários grandes estudos populacionais mostraram que a constipação pode preceder os sintomas motores da DP por até 20 anos e aumenta o risco de desenvolver a doença. 
Agregação α-sinucleína
Monômero solúvel associado a liberação de neurotransmissores ao interagir com complexos de fusão de vesículas para facilitar o transporte, a liberação e a recaptação de neurotransmissores.
Sampson et. al., 2016 mostrou que transplantes fecais de pacientes com DP em camundongos com sobre-expressão de α-sinucleína prejudicaram a função motora em relação a camundongos que receberam transplantes fecais de indivíduos saudáveis. 
Braak, H., de Vos, R. A. I., Bohl, J., & Del Tredici, K. (2006). Gastric α-synuclein immunoreactive inclusions in Meissner’s and Auerbach’s plexuses in cases staged for Parkinson’s disease-related brain pathology. Neuroscience Letters.
Um estudo recente mostrou que transplantes fecais de pacientes com DP em camundongos com sobre-expressão de alfassinucleína prejudicaram significativamente a função motora em relação a camundongos superexpressores de alfa-sinucleína que receberam transplantes fecais de indivíduos saudáveis Esta observação não apenas sugere que a microbiota pode estar envolvida na regulação do movimento, mas também sustenta a hipótese de que espécies patogênicas de alfa-sinucleína podem ser dependentes da presença de certos tipos de bactérias.
Os microrganismos intestinais promovem déficits motores e patologia encefálica mediados pela a-sinucleína. 
Depleção de bactérias intestinais reduz a ativação da microglia. 
Os AGCCs modulam a microglia e aumentam a fisiopatologia da DP. 
Microbiota intestinal humana de pacientes com DP induz disfunção motora aumentada em camundongos.
Sampson, T. R., Debelius, J. W., Thron, T., Janssen, S., Shastri, G. G., Ilhan, Z. E., … Mazmanian, S. K. (2016). Gut Microbiota Regulate Motor Deficits and Neuroinflammation in a Model of Parkinson’s Disease. Cell, 167(6), 1469–1480.e12.doi:10.1016/j.cell.2016.11.018 
Os microrganismos intestinais promovem déficits motores e patologia encefálica mediados pela a-sinucleína. Depleção de bactérias intestinais reduz a ativação da microglia. Os AGCCs (Os ácidos graxos de cadeia curta derivam da fermentação das fibras ingeridas na dieta e atuam como substrato das células da mucosa colônica) modulam a microglia e aumentam a fisiopatologia da DP. Microbiota intestinal humana de pacientes com TP induz disfunção motora aumentada em camundongos
Eixo microbiota-intestino-cérebro e Parkinson
O eixo do intestino-cérebro é bidirecional (vias hormonais e as neuronais)
 mudanças na microbiota intestinal podem influenciar a atividade cerebral.
Como as primeiras lesões cerebrais aparecem no núcleo motor dorsal do nervo vago, tem sido sugerido que a patologia α-syn pode ser desencadeada no intestino por estímulos externos, como endotoxinas bacterianas, e então atingir o cérebro via SNE. 
D
Maior exposição a endotoxina (LPS)
Permeabilidade intestinal aumentada
Maior infiltração intestinal de E. coli 
Dano neuronal 
entérico
O eixo microbiota-intestino-cérebro conecta o trato gastrointestinal ao SNC, com vias neurosinápticas do nervo vago, fibras autonômicas e entéricas, além de várias vias neuroendócrinas e neuroimunes, mediando sua integridade. Sob condições fisiológicas, o eixo é um dos principais participantes das vias de sinalização que regulam a função digestiva e a homeostase metabólica. No entanto, vários mecanismos que perturbam essas vias podem perturbar a cognição, o comportamento, a aprendizagem, a dor e os aspectos neuropsiquiátricos (incluindo ansiedade, depressão e até distúrbios do neurodesenvolvimento, como o autismo). Tem sido sugerido que a desregulação do eixo pode influenciar diretamente a patogênese da DP, com neurodegeneração progressiva do intestino ao cérebro ocorrendo como conseqüência da agregação ascendente de alfa-sinucleína (α-Syn) 
Permeabilidade intestinal relacionada à doença de Parkinson está correlacionada com a exposição à endotoxina intestinal, como indicado pela coloração da mucosa intestinal para Escherichia coli e níveis aumentados de lipopolissacarídeo sérico (LPS)
Dietas ricas em gordura induzem níveis circulantes aumentados de LPS derivados de bactérias em humanos, possivelmente como conseqüência do aumento da permeabilidade intestinal. 
Mudanças anormais nos metabólitos microbianos e a ativação da imunidade inata via citocinas pró-inflamatórias
Inflamação local, estresse oxidativo e aumento da permeabilidade da mucosa
Deposição anormal da α-sinucleína no SNE e disseminação do tipo príon parao SNC
O eixo microbiota-intestino-cérebro proporciona uma comunicação bidirecional entre uma população microbiana disfibiótica gastrointestinal, caracterizada pelo aumento de inflamófilos e do sistema nervoso central, por meio de projeções do nervo vago, bem como por fibras autonômicas e entéricas. Mudanças anormais nos metabólitos microbianos, a saber, AGCCs, bem como a ativação da imunidade inata via citocinas pró-inflamatórias propagam inflamação local, estresse oxidativo e aumento da permeabilidade da mucosa, facilitando o vazamento de produtos bacterianos para a circulação sistêmica. Esses processos levam à deposição anormal da α-sinucleína no sistema nervoso entérico e subsequente disseminação do tipo príon para o sistema nervoso central, apoiada pela atividade microglial ativada e pelas respostas imunes sistêmicas.
Microbiota intestinal e Parkinson 
Prevotellaceae sintetizam mucina e AGCCs e sua redução na abundância tem sido associada ao aumento da permeabilidade intestinal e à exposição sistêmica à endotoxina bacteriana.
Scheperjans et. al., 2015 demonstraram Prevotellaceae em 77,6% em pacientes com DP em comparação com controles, e também, a gravidade dos sintomas motores foi associada à abundância relativa de Enterobacteriaceae. 
Hill-Burns et. al., 2017 apontou uma maior abundância de bactérias produtoras de butirato (antiinflamatórias), como Blautia, Coprococcus e Roseburia em amostras fecais de controles saudáveis ​​e maior Ralstonia ("pró-inflamatória"), na mucosa de pacientes com DP em vias envolvidas no metabolismo de compostos derivados de plantas e degradação xenobiótica, indicando que a dieta pode influenciar o progresso da doença.
Tais diferenças na microbiota podem estar relacionadas aos diferentes hábitos alimentares da população testada (ou seja, europeus e americanos), uma vez que a dieta foi demonstrada como sendo um dos principais fatores que influenciam a composição e a atividade metabólica da microbiota intestinal 
Instabilidade postural e fenótipo de dificuldade de marcha Correlacionado com a abundância relativa de Enterobacteriaceae. Complicações motoras Positivamente associadas com Aquabacterium, Peptococcus e Sphingomonas. Pior fenótipo clínico, ou seja, maiores frequências de instabilidade postural, distúrbio da marcha e comprometimento cognitivo Diminuição da abundância de Lachnospiraceae e aumento de Lactobacillaceae e Christensenellaceae. Depressão Alterada abundância de Anaerotruncus spp. Maior abundância relativa de Christensenella minuta, Clostridium ocupicum e Oscillibacter valericigenes. Ansiedade Maior abundância de Clostridium clarifavum. Cognição (avaliada pelo miniexame do estado mental) Positivamente associada aos gêneros Butyricicoccus e Clostridium XIVb. Alucinações e ilusões Contagem inferior de Bifdobacterium. Transtorno idiopático do comportamento do sono de movimento rápido dos olhos (pacientes com doença de Parkinson ainda não diagnosticados clinicamente) aumentou a abundância de anaeróstrofo e reduziu a abundância relativa de Prevotellaceae, sugerindo uma possível alteração do microbioma no intestino prodrômico na doença de Parkinson
Microbiota oral e Parkinson
Pereira et. al., 2017 explorou essas comunidades de microbiota em pacientes com DP em comparação com controles saudáveis ​​e relatou um aumento em vários patógenos oportunistas na microbiota oral, mas não na microbiota nasal, de pacientes masculinos com doença de Parkinson.
 
 Streptococcus, Haemophilus, Neisseria, Veillonella e Prevotella
Cicciu et. al., 2012 destaca que a doença periodontal é frequente em pacientes com DP e quanto à dificuldade na remoção de placas, está relacionada ao comprometimento motor e cognitivo.
PEREIRA ET. AL. Maior abundância de Streptococcus. Os estudos do microbioma intestinal sugerem que Prevotella cresce preferencialmente em dietas ricas em fibras e carboidratos. Tem sido relatado que pacientes com DP consomem mais proteínas e carboidratos derivados de vegetais, o que apóia nossas descobertas para Prevotella oral.
CICCIU ET. AL Este estudo destaca que a manutenção de higiene bucal alta é fundamental para pacientes acometidos por doenças neurológicas como a DP. A capacidade alterada de ter autocuidado oral regular é conectada com destreza manual prejudicada, bem como problemas cognitivos, apatia, depressão e alterações motoras comportamento e flutuações. Os resultados dos dados mostraram claramente como as frequências das dentes e doença periodontal foram significativamente maiores em grupo de pacientes com DP, enquanto não houve diferença significativa entre as percentagens de dentes de cárie não tratados em ambos grupo.
Possível papel fisiopatológico da microbiota na doença de Parkinson. a-syn, a-sinucleína; BBB, barreira hematoencefálica; ENS, sistema nervoso entérico; GMB, microbiota intestinal: LPS, lipopolissacarídeo.
GIOVANNI B, Mora Marizzonia et al. Microbiota and neurodegenerative diseases. Current opinion, 2017
disbiose causa diminuição das taxas de bactérias anti-inflamatórias e butirato + aumento das pro-inflamatórias e taxas de citocinas (LPS). Gera um aumento da barreira do intestino. Além disso, ocorre agregação de alfa-sinucleína no SNE que chega ao cérebro ocasionando seu enovelamento e acumulação de forma a gerar neuroinflamação e doença neurodegenerativa. Essas duas vidas estão conectadas 
Referências bibliográficas 
GIOVANNI B, Mora Marizzonia et al. Microbiota and neurodegenerative diseases. Current opinion, 2017. Disponível em: www.co-neurology.com.
 Wu S, Yi J, Zhang YG, et al. Leaky intestine and impaired microbiome in an amyotrophic lateral sclerosis mouse model. Physiol Rep 2015; 3:e12356–e112356.
Zhang YG, Wu S, Yi J, et al. Target intestinal microbiota to alleviate disease progression in amyotrophic lateral sclerosis. Clin Ther 2017; 39:322–336.
The Scientist - Do Microbes Trigger Alzheimer’s Disease?. Disponível em: https://www.the-scientist.com/features/do-microbes-trigger-alzheimers-disease-30999. Acessado em 15 de Junho de 2019.
DOMINY, Stephen S. et al. Porphyromonas gingivalis in Alzheimer’s disease brains: Evidence for disease causation and treatment with small-molecule inhibitors. Science advances, v. 5, n. 1, p. eaau3333, 2019.
TR, Debelius JW, Thron T, et al. Gut microbiota regulate motor deficits and neuroinflammation in a model of Parkinson’s disease. Cell 2016; 167:1469–1480.e12.
Referências Bibliográficas
Cicciù, M., Risitano, G., Lo Giudice, G., & Bramanti, E. (2012). Periodontal Health and Caries Prevalence Evaluation in Patients Affected by Parkinson’s Disease. Parkinson’s Disease, 2012, 1–6.doi:10.1155/2012/541908 
Pereira, P. A. B., Aho, V. T. E., Paulin, L., Pekkonen, E., Auvinen, P., & Scheperjans, F. (2017). Oral and nasal microbiota in Parkinson’s disease. Parkinsonism & Related Disorders, 38, 61–67.doi:10.1016/j.parkreldis.2017.02.026 
Braak, H., de Vos, R. A. I., Bohl, J., & Del Tredici, K. (2006). Gastric α-synuclein immunoreactive inclusions in Meissner’s and Auerbach’s plexuses in cases staged for Parkinson’s disease-related brain pathology. Neuroscience Letters, 396(1), 67–72.
EM, Debelius JW, Morton JT, et al. Parkinson’s disease and Parkinson’s disease medications have distinct signatures of the gut microbiome. Mov Disord 2017; 32:739–749.
F, Aho V, Pereira PAB, et al. Gut microbiota are related to Parkinson’s disease and clinical phenotype. Mov Disord 2015; 30: 350–358

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