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MÓDULO II - PROBLEMA III Jordana Lopes de Lucena MÉTODOS DIAGNÓSTICOS DA GRAVIDEZ Sintomas da gravidez Os sintomas são causados pela produção hormonal da placenta (produção extra); os hormônios, em dosagens maiores do que as de costume, acabam influenciando várias partes do organismo. Se estiver grávida de gêmeos, a placenta será ainda maior, então a mulher terá ainda mais sintomas. Atraso menstrual Enjoo: é um sinal frequente, mas não obrigatório. Aparece mais por volta da 7ª semana de gestação até a 12ª. Pode ser agravado em casos de ansiedade, estresse, cansaço físico, excesso de comida ou período de jejum. São recomendados alimentos gelados (picolés de frutas ácidas). Alterações digestivas (azia e queimação) Aumento da salivação e do apetite (por causa da progesterona) Sensação de sonolência Alterações emocionais: começam logo no início e tem a ver com a história de vida e experiências da mulher. Sensibilidade mamária Polaciúria Constipação Corrimento vaginal cor-de-rosa: quando o óvulo fecundado, pode ocorrer vestígios de sangue no muco vaginal pela entrada do espermatozóide no óvulo seu deslocamento até o útero. Cólica e inchaço abdominal: com a fecundação do óvulo, há um aumento de fluxo sanguíneo na região pélvica, e então os hormônios femininos entram em ação para preservar o embrião, o que pode causar desconforto abdominal. Modificações no corpo Endócrino Placenta: o HCG atinge o pico no 60ª dia de gestação, agindo no corpo lúteo para produzir progesterona; produção de HPL (somatotrofina coriônica), que pode causar diabetes, semelhante à prolactina da mama; Andrógeno da adrenal do feto: sofre aromatização na placenta, se transformando me progesterona; A progesterona também é produzida pela placenta, e mantém a gravidez, além de ser imunossupressor (inibe a rejeição); Estrogeno: seu precursor é produzido na adrenal do feto, sendo transformado na placenta. Hipófise: aumenta a prolactina em resposta ao estrógeno; queda de FSH e LH; não altera ACTH, TSH e nem GH. Fígado: aumenta a produção de globulina para manter a pressão oncótica do plasma Tireóide: fica hiperfuncionante; aumenta T3 total, porém permanecem os níveis normais de T3 e T4 livres. Pâncreas: insulina aumenta no 2º e 3º trimestres. O estrogeno e a progesterona aumentam a glicose (por lipúólise, proteólise, glicogenólise e neoglicogenólise), então a gravidez causa diabetes porque há aumento da resistência a insulina. Adrenal: aumento de cortisol, causado pela resistência a insulina. Diagnóstico ß-HCG sanguíneo É o método mais confiável; Dosagem sanguínea do hormônio gonadotropina coriônica humana, através da coleta de sangue em um laboratório de análises clínicas O ß-HCG começa a ser produzido 6 a 8 dias após a fecundação, no momento em que há a implantação do blastocisto no endométrio. Nas primeiras semanas, os níveis de ß-HCG dobram a cada 2 ou 43 dias, podendo chegar até mais de 250.000 mIU/ml na 10ª semana. Para evitar falso-negativos, o exame deve ser feito somente após a menstruação ter atrasado. -> ß-HCG < 5 mIU/ml: negativo (não há gravidez) -> 5 < ß-HCG < 25: indefinido; pode significar gravidez muito recente, e deve-se repetir o teste após 3 a 5 dias. -> ß-HCG > 25: positivo (há gravidez) O falso positivo pode indicar hipertireoidismo, fator reumatóide, neoplasias produtoras de HCG e presença de psicotrópicos. Pode estar positivo antes mesmo do primeiro dia de atraso menstrual. Dosagens de beta-HCG: 1a semana: 10-30 mUI/l 2a semana: 30-100 mUI/l 3a semana: 100-1000 mUI/l 4a semana: 1000-10.000 mUI/l 5a semana: até 23.000 mUI/l 5-6 semanas: 2.400 - 135.000 mUI/l (média 32.800) 6-7 semanas: 10.500 – 161.000 mUI/l (média 52.000) 7-8 semanas: 18.000 – 209.000 mUI/l (média 74.000) 8-9 semanas: 37.500 – 218.000 mUI/l (média 100.000) 9-10 semanas: 42.500 – 219.000 mUI/l (média 105.000) 10-11 semanas: 33.700 – 218.700 mUI/l (média 218.700) 2o e 3o mês: 30.000-100.000 2o trimestre: 10.000-30.000 3o trimestre: 5.000 – 15.000 Teste de gravidez de farmácia Consiste em uma fita reativa que detecta a presença de ß-HCG na urina, então basta a mulher urinar em uma das fitas e esperar para ver se há reação ou não. As concentrações de ß-HCG na urina são menores do que no sangue, então os testes de farmácia demoram um pouco mais para ficarem positivos. São mais confiáveis após a menstruação já ter atrasado pelo menos 1 dia. Ultrassonografia Em gestações que já tenham algumas semanas (a partir da 5ª semana se for ultrassonografia transvaginal e 7ª semana se for ultrassonografia abdominal) É possível ver o saco gestacional (estrutura que abriga o embrião, o saco vitelínico e o líquido amniótico). Exame físico Quando a gravidez já está bem avançada: com 12 semanas, o útero começa a ficar palpável; após 20 semanas, já é possível identificar os batimentos cardíacos do feto com o estetoscópio. O diagnóstico definitivo deve ser feito com ultrassonografia ou ß-HCG sanguíneo. DESENVOLVIMENTO EMBRIONÁRIO 1ª semana Fecundação Primeiro ocorre a capacitação do espermatozóide (seu processo de ativação) no trato genital feminino. A capacitação é um período no qual uma capa de glicoproteínas e proteínas plasmáticas é removida da cabeça do espermatozóide. Essa ativação dura em média de 1 a 10 horas após entrarem em contato com o trato genital feminino, principalmente a tuba uterina e no útero. Eles não mudam sua morfologia, apenas ficam mais ativos. Quando ainda está no ovário, o gameta feminino se chama ovócito I; pouco antes de sua liberação pelo folículo ovariano, seu núcleo se divide por meiose, e é expelido um corpúsculo polar, fazendo-o se transformar em ovócito II. Nessa liberação do corpúsculo, cada um dos 23 pares de cromossomos perde um de seus pares, que são incorporados ao corpúsculo que é expelido. Nesse momento o ovócito II vai para a tuba uterina, onde será fertilizado. O ovócito II cai nas fímbrias da tuba uterina. As fímbrias possuem epitélio ciliado, e seus cílios são ativados pelo estrogeno dos ovários, e vão ajudar na movimentação do ovócito II. Vale lembrar que o ovócito II está parado na metáfase II, cercado pela zona pelúcida e por algumas células da granulosa. A fecundação ocorre na ampola da tuba uterina, e se inicia com o contato entre um espermatozóide e um ovócito II, e termina com o entrelaçamento dos cromossomos maternos e paternos na metade da primeira divisão mitótica do zigoto (na metáfase). Há moléculas de carboidratos e ligantes de proteínas presentes na superfície dos gametas, estando envolvidas na quimiotaxia do espermatozóide e no reconhecimento dos gametas. Fases da fecundação 1. Passagem do espermatozóide através da corona radiata: a dispersão das células da corona radiada (que é constituída por células da granulosa fixas) ocorre pela ação da enzima hialuronidase, que é liberada pelo acrossomo do espermatozóide. As enzimas da mucosa da tuba também ajudam a hialuronidase, e os movimentos da cauda do espermatozóide ajudam na penetração. 2. Penetração na zona pelúcida: a formação de um caminho para o espermatozóide através da zona pelúcida ocorre pela enzimas proteolíticas acrosina, esterase e neuraminidase, que causam a lise da zona pelúcida 3. Fusão das membranas plasmáticas do ovócito e do espermatozóide; a cabeça e a cauda do espermatozóide entram no citoplasma do ovócito, mas a membrana plasmática e suas mitocôndrias ficam para trás. Depois dessa fusão, o conteúdo das células da granulosa, que contém enzimas lisossomais, é liberado para o espaço perivitelino, levando a mudanças na zona pelúcida. Essa alteração evita que outros espermatozóides entrem e a poliespermia. 4. Finalização da segunda divisão meiótica do ovócito: o ovócito II completa a meiose II e forma um ovócito maduro (óvulo) e um segundo corpúsculo polar (o primeiro saiu na hora que ele deixou o ovário); o núcleo do óvulo se tornao pronúcleo feminino. O corpúsculo polar saiu com os outros 23 cromossomos. 5. Formação do pronúcleo masculino: dentro do citoplasma do óvulo, a cabeça do espermatozóide se separa da cauda, e seu núcleo aumenta de tamanho e forma o pronúcleo masculino, e a cauda dele se degenera. Durante o seu crescimento, os pronúcleos feminino e masculino replicam seu DNA. 6. Ruptura das membranas pronucleares: ocorre a condensação dos cromossomos e o rearranjo deles para a divisão celular mitótica. A combinação de 23 cromossomos de cada pronúcleo resulta em um zigoto com 46 cromossomos. Consequências da fecundação Restauração da quantidade diploide de cromossomos. Determinação do sexo do novo indivíduo (um espermatozóide carrega um cromossomo X ou Y). Início da clivagem (se não houvesse a fecundação, o ovócito degeneraria após 24h da ovulação). Clivagem do zigoto Consiste em repetidas divisões mitóticas do zigoto, levando a um rápido aumento no número de células, que agora passam a ser chamadas de blastômeros. As divisões começam aproximadamente 30 horas após a fecundação, e os blastômeros se tornam menores a cada divisão. Durante esse processo de clivagem, o zigoto ainda é envolto pela zona pelúcida. Quando chega ao estágio de 8 blastômeros, eles mudam sua forma e se alinham firmemente uns contra os outros, e isso se chama compactação, e é mediado por glicoproteínas de adesão da superfície celular. A compactação é importante porque possibilita melhor interação entre as células e é um pré- requisito para a segregação das células internas. Quando há de 12 a 32 blastômeros, o zigoto se chama mórula (pois lembra uma amora), e as suas células internas formam um conjunto chamado embrioblasto, e esse é envolvido por uma camada de blastômeros achatados que formam o trofoblasto, que mais tarde contribui para a formação da placenta. Uma proteína imunossupressora (fator precoce da gravidez, que forma a base dos testes) é secretada por esses blastômeros e pode ser detectada no soro materno dentro de 24 a 48 horas após a implantação. Formação do blastocisto Após a estradada mórula no útero (aprox. 4 dias depois da fecundação), o líquido uterino entra através da zona pelúcida e forma um espaço repleto de líquido: a cavidade blastocística (blastocele), no interior da mórula. Com o aumento do líquido na cavidade, o embrioblasto estão em um polo e as células do trofoblasto se achatam, formando a parede epitelial do blastocisto. Nesse estágio (após a entrada desse líquido e a divisão dos blastômeros), o embrião passa a ser chamado de blastocisto inicial. O embrioblasto começa a se projetar para a cavidade blastocística e o trofoblasto forma a parede do blastocisto. Após o blastocisto ficar flutuando no liquido uterino por 2 dias, a zona pelúcida se degenera, desaparecendo, (e ele passa a se chamar blastocisto tardio). Isso possibilita que o blastocisto aumente rapidamente de tamanho, enquanto se nutre através das secreções das glândulas uterinas. Depois de 6 dias da fecundação, o blastocisto se adere ao epitélio do endométrio, pelas células do trofoblasto, que se ligam ao epitélio do endométrio. Alguns estudos recentes indicam que a proteína selectina L nas células do trofoblasto possui receptores de carboidratos no epitélio do endométrio, o que possibilita a ligação do blastocisto ao útero. Durante a implantação, o endométrio está na fase secretória do ciclo menstrual, estão está com as glândulas e artérias espiraladas e com o tecido espessado. Por isso, o endométrio possui 3 camadas distintas: uma camada compacta superficial, uma camada esponjosa intermediária e uma camada basal fina. O blastocisto se implanta entre as aberturas das glândulas. (se não houvesse fecundação, a camadas esponjosa e compacta seriam descamadas, e a basal permaneceria para regenerar as outras). Assim que ocorre a adesão ao epitélio do endométrio, o trofoblasto começa a se proliferar muito rápido, se diferenciando em 2 camadas: - citotrofoblasto: camada interna de células separadinhas. - sinciciotrofoblasto: camada externa formada pela fusão das células. Os processos digitiformes do sinciciotrofoblasto se estendem através do epitélio do endométrio, invadindo o tecido conjuntivo dele. No final da primeira semana, o blastocisto está superficialmente implantado na camada do endométrio, e consegue seus nutrientes através desse tecido materno erodido. O sinciciotrofoblasto, que é altamente invasivo, se expande rapidamente próximo ao embrioblasto, e além disso produz enzimas proteolíticas que erodem os tecidos maternos, que possui glândulas e capilares, permitindo que o blastocisto se insira cada vez mais no endométrio. No finalzinho da primeira semana, uma camada de células cubóides chamada hipoblasto aparece na superfície do embrioblasto. 2ª semana Com a invasão do sinciciotrofoblasto, ele vai deslocando as células endometriais na parte central da implantação, e essas células começam a sofrer apoptose (facilitada pelas enzimas proteolíticas do sinciciotrofoblasto), o que facilita a implantação. A 2ª semana é conhecida como a "semana do dois”: -> o trofoblasto se diferencia em 2 camadas: o citrotrofoblasto e o sinciciotrofoblasto -> o embrioblasto forma 2 camadas: o epiblasto e o hipoblasto -> a mesoderme extraembrionária se divide em 2 camadas: a somática e a esplâncnica -> formam-se 2 cavidades: a amniótica e a da vesícula vitelínica. As células de tecido conjuntivo ao redor do local de implantação acumulam glicogênio e lipídios, e degeneram-se, fazendo com que o sinciciotrofoblasto englobe elas e seja nutrido. (rica fonte de nutrição). Enquanto isso, o trofoblasto aumenta o contato com o endométrio e continua a se diferenciar em 2 camadas: -> o citotrofoblasto, que é a camada de células mitoticamente ativas, forma novas células trofoblásticas, que migram para a massa crescente de sinciciotrofoblasto, onde se fundem e perdem suas membranas. -> o sinciciotrofoblasto se expande rapidamente e não é possível ver nenhum limite entre suas células mais. Ele passa a produzir HCG, que entra no sangue materno pelas lacunas dentro dele; não possui células mitoticamente ativas, então as células do citotrofoblasto se dividem e migram para o sinciciotrofoblasto, onde se fusionam e perdem as membranas plasmáticas individuais. O HCG mantém o desenvolvimento das artérias espiraladas no miométrio e a formação de mais sinciciotrofoblasto. À medida que o blastocisto vai se implantando mais pela ação do sinciciotrofoblasto, ocorrem algumas mudanças no embrioblasto, formando uma placa bilaminar circular e achatada de células chamada disco embrionário, que é achatado; ele é formado por 2 camadas: -> epiblasto: é a camada mais espessa, formada por células cilíndricas altas, forma o chão da cavidade amniótica. -> hipoblasto: camada mais fina, formada por células cúbicas, forma o teto da cavidade exocelômica (primórdio do cordão umbilical). Ao mesmo tempo, aparece uma pequena cavidade no epiblasto, que aumenta para formar a cavidade amniótica. As células epiblásticas adjacentes ao citrotrofoblasto são chamadas de amnioblastos. *âmnio: forma a cavidade amniótica em que está contido o líquido amniótico, o qual protege o embrião contra choques e aderências. O blastocisto já entrou mais no endométrio, e o buraco deixado por sua penetração na superfície do endométrio é fechado por um coágulo de fibrina. Algumas células migram do hipoblasto para formar a membrana exocelômica, que envolve a cavidade exocelômica e reveste a face interna do citotrofoblasto. A cavidade exocelômica e a membrana exocelômica se modificam, formando a vesícula umbilical primária. Desta forma, o disco embrionário (células do epiblasto e do hipoblasto) repousa entre a cavidade amniótica e a vesícula umbilical primária. Enquanto isso, aparecem lacunas no sinciciotrofoblasto, que são preenchidas por mistura de sanguematerno dos capilares rompidos do endométrio e por restos celulares das glândulas uterinas erodidas. Esse líquido nas lacunas se chama embriotrofo, e passa por difusão para o disco embrionário. Isso representa o início da circulação uteroplacentária. Nesse sangue materno há oxigênio e substâncias nutritivas, que ficam disponíveis para os tecidos extraembrionários ao longo da superfície do sinciciotrofoblasto. (o sangue oxigenado das artérias espiraladas no endométrio passa para essas lacunas, e o sangue pobremente oxigenado é removido das lacunas pelas veias endometriais). No 10º dia, o embrião está completamente implantado no endométrio. Com a total implantação do embrião, as células do tecido conjuntivo do endométrio sofrem uma transformação conhecida como reação decidual, resultante da sinalização de AMPc e progesterona (produzida pelo corpo lúteo, que foi estimulado pela produção de HCG do sinciciotrofoblasto). As células ficam com acúmulo de glicogênio e lipídios, tendo assim seu citoplasma intumescido, e passam a ser chamadas de células deciduais secretoras: elas promovem uma área imunologicamente privilegiada para o embrião. No 12º dia, as lacunas do sinciciotrofoblasto se fundem formando redes lacunares, que são os primórdios dos espaços intervilosos da placenta. Enquanto isso, os capilares do endométrio ao redor do embrião ficam dilatados e formam os sinusóides, que são vasos terminais de parede fina e maiores do que capilares comuns. O sinciciotrofoblasto erode esses sinusóides e o sangue materno flui para as redes lacunares; juntamente com as glândulas erodidas, o líquido que cai no sinciciotrofoblasto é uma rica fonte de material para a nutrição embrionária. Enquanto ocorre essas mudanças, novas células, derivadas da vesícula umbilical, aparecem e constituem um tecido conjuntivo frouxo e delicado chamado mesoderme extraembrionário, que preenche todo o espaço entre o trofoblasto externamente e o âmnio e a membrana exocelômica internamente. Dentro desse tecido, surgem espaços celômicos extraembrionários isolados; esses espaços se fundem e formam uma grande cavidade isolada, chamada celoma extraembrionário, composta por líquido. Esse celoma envolve o âmnio e vesícula umbilical; com essa cobertura, a vesícula umbilical diminui seu tamanho e passa a ser chamada vesícula umbilical secundária, que possui papel na transferência seletiva de materiais nutritivos para o disco embrionário. Desenvolvimento do saco coriônico O final da segunda semana é marcado pelo surgimento das vilosidades coriônicas primárias: a proliferação das células do citotrofoblasto produz extensões celulares que crescem no interior do sinciciotrofoblasto, e essas projeções formam as vilosidades, que é o primeiro estágio no desenvolvimento das vilosidades coriônicas da placenta. O celoma extraembrionário divide o mesoderme em duas camadas: -> mesoderme somático: reveste o trofoblasto e cobre o âmnio; mesoderme somático + duas camadas do trofoblasto = córion (membrana que forma a parede do saco coriônico) -> mesoderme esplâncnico: envolve a vesícula umbilical. Acredita-se que a formação das extensões celulares do citotrofoblasto é induzida pelo mesoderme somático. O embrião, o saco amniótico e a vesícula umbilical estão suspensos na cavidade amniótica pelo pedículo de conexão. O ultrassom transvaginal é usado para medir o diâmetro do saco coriônico. EXPRESSÃO GÊNICA Expressão gênica se refere à síntese de produtos gênicos com papel funcional, sejam eles RNAs ou proteínas. Alguns genes podem ser ligados ou desligados em diferentes situações. É regulada por vários níveis: 1. Diferentes genes podem ser transcritos 2. O DNA transcrito de um gene pode ser processado seletivamente para regular quais RNA chegam até o citoplasma para se tornarem RNAm. 3. Os RNAm podem ser traduzidos seletivamente 4. As proteínas formadas dos RNAm podem ser modificadas após sua formação A expressão gênica depende das exigências das células, que mudam conforme seu desenvolvimento. O DNA possui éxons (partes que serão traduzidas em proteínas) e íntrons (regiões que não serão traduzidas). Os íntrons possuem sinais que regulam a expressão gênica, pois apresentam sequências específicas para interação de proteínas que fazem a transcrição no DNA e a tradução no RNAm. Organização nuclear: o núcleo celular possui dois domínios: -> domínio central: alta concentração de genes -> domínio periférico: concentração menor de genes Esse tipo de organização não é estática, pois pode haver reorganização dos cromossomos nas células de acordo com o nível de expressão de cada gene: então, é possível controlar a expressão endereçando o cromossomo em regiões onde seus genes poderiam ser mais ou menos expressos. Aumentando o número de genes: mecanismo que garante o aumento da expressão de um determinado gene. É essencial a intercomunicação entre dois tecidos e tipos celulares para que a diferenciação ocorra. Essas intercomunicações são realizadas por sinalização celular, feita por interações parácrinas (proteínas chamdas GDF - fatores de crescimento e diferenciação - sintetizadas por uma célula se difundem para interagir com outras células) ou interações justácrinas (não envolve proteínas). Fatores parácrinos de sinalização (GDF) Cada família interage com sua própria família de receptores. GDF de fibroblastos: estimulam o crescimento de fibroblastos, e são originadas por mais de 20 genes. As proteínas produzidas por esses genes ativam receptores tirosinoquinase, que por sua vez ativam várias vias de sinalização. São importantes para a angiogênese, crescimento axônico e diferenciação da mesoderme. Proteínas Hedgehog: formação dos membros, do tubo neural, diferenciação dos somitos etc. Proteínas WNT: 15 genes diferentes. Regulação da formação dos membros, e em alguns aspectos da diferenciação de somitos. Superfamília TGF-ß: mais de 30 membros, como a BMP, activina, hormônio antimulleriano etc. Importantes para a formação da matriz extracelular, pulmões, rins e glândulas salivares. BMP está envolvida na regulação da divisão celular, apoptose e migração celular. Formação dos folhetos embrionários (Gastrulação) A gastrulação começa quando o disco embrionário bilaminar é convertido em disco embrionário trilaminar (com as 3 camadas: ectoderme, endoderme e mesoderme) pela formação da linha primitiva. No embrião existem vários fatores proteicos que induzem a diferenciação celular, auxiliando na diferenciação de cada tecido em seu local específico. Um deles é a proteína BMP, que é da superfamília TGF-ß. Ectoderme Forma-se a partir do epiblasto, e possui 3 partes distintas: a superficial, a neural e da crista neural. Originará o sistema nervoso central, partes da pele e o cabelo. As proteínas BMP, participantes da superfamília TGF-ß, induzem a diferenciação das células ectodérmicas em células epiteliais. Sistema nervoso: para que seja desenvolvido sem o bloqueio da BMP, as células ectodérmicas devem estar isoladas, para não receberem sinais bloqueadores. As proteínas folistatina, noguina e cordina são secretadas pela notocorda (composta de células derivadas da mesoderme) e ligam-se à BMP-4 produzida pela ectoderme dorsal, evitando sua ligação ao receptor e, consequentemente, sua atividade. Mesoderme Envolve o celoma (cavidade com líquido); Dá origem ao mesênquima e aos somitos (divisões da mesoderme paraxial em pares de corpos cuboides, em cada lado do tubo neural em desenvolvimento). Originará coração, músculos, ossos e o sangue. As células do epiblasto migram através da linha primitiva e forma a mesoderme e a endoderme Alguns estudos recentes indicam que moléculas sinalizadoras da superfamília do fator transformante de crescimento-ß (TGF-ß) induzem a formação da mesoderme e a diferenciação das células da ectoderme em células epiteliais, bloqueando a diferenciação das células da ectoderme emsistema nervoso. Na mesoderme há uma estrutura chamada notocorda, que constitui a zona sinalizadora para a formação das estruturas corporais, como o sulco e as dobras neurais, que se formam por espessamento e dobra da ectoderme. Ela também induz a diferenciação da mesoderme em várias partes: mesoderme somática (que originará os somitos), mesoderme intermediária (originará rins e gônadas) e a placa lateral da mesoderme. A formação dos somitos é devido a expressão das proteínas forkhead Fox C1 e C2, e o padrão de segmentação craniocaudal dos somitos é regulado pela via de sinalização Delta-Notch, e um relógio semitogênico responsável pelo arranjo ordenado dos somitos. -> o relógio somitogênico, que regula a expressão de alguns genes hox nas células do embrião em crescimento: de acordo com os gradientes químicos de concentração de algumas proteínas, esse relógio regula os limites de estruturas como os somitos, que estão na mesoderme. -> Delta-Notch: Notch é uma proteína receptora transmembrânica, e é ativado por Delta, que também é uma proteína transmembrânica, e a sua cauda que está direcionada para o citoplasma sofre uma clivagem por hidrólise, se deslocando para o núcleo, onde ativará a transcrição de genes, cujos produtos serão proteínas reguladoras cênicas com atividade inibitória, que bloquearão a atividade de genes relacionados a processos de diferenciação. Endoderme Forma-se a partir dos epiblasto. Originará os pulmões, fígado e tubo digestivo. Genes hox: no homem, existem 4 grupos de genes Hox. São reguladores da atividade genética de outros genes. Nesses genes, a modificação progressiva do estado de condensação da cromatina é a regulação da expressão gênica. Há também o relógio somitogênico, que regula a expressão de alguns genes hox nas células do embrião em crescimento: de acordo com os g r a d i e n t e s q u í m i c o s d e concentração de algumas proteínas, esse relógio regula os limites de estruturas como os somitos, que estão na mesoderme. Membros s u p e r i o r e s : g e n e s T B X 5 e Membros inferiores: TBX4. Depois do surgimento dos brotos dos membros, começam a ser expressados os genes ectodérmicos Radical Fringe, SER-2 e Engrailed e mesodérmicos Wnt7a, LMSX1 e Engrailed-1, que definirão o eixo dorsal-ventral. Depois disso, é necessária a formação dos dedos, que depende da ação de uma região chamada Zona de atividade polarizadora (ZPA), que influencia a crista apical da ectoderme. A ZPA produz ácido retinóico, o qual induz a produção de Sonic Hedgehog (SHH), que regula o eixo antero-posterior. O SHH induz a produção de Gremlin-1, que bloqueia a produção de BMP. Alguns destes genes participam de modo particular na definição dos vários eixos de simetria: Eixo Anterior/Posterior (Cabeça/Pés) é definido particularmente pelos genes SHH e HOX Eixo dorsal/Ventral (Costas/ventre) é definido particularmente pelos genes WNT e BMP Eixo Proximal/distal (Esquerda/Direita) é definido particularmente pelos genes FST, HOX e pelo Ácido Retinóico
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