APG 13 - Doença de Parkinson

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Doença de Parkinson: A doença de Parkinson é um distúrbio degenerativo do funcionamento dos núcleos da base, que resulta em uma variada combinação de tremor, rigidez, acinesia/bradicinesia e alterações posturais. A doença se caracteriza pela destruição progressiva da via nigroestriatal, com a subsequente redução das concentrações de dopamina no corpo estriado. A prevalência da doença de Parkinson no mundo é estimada em 1% da população com mais de 65 anos de idade. A idade média de manifestação da doença de Parkinson é de 57 anos, com cerca de 60 mil novos casos diagnosticados anualmente. No Brasil existem 200 mil pessoas com Parkinson. 
FR: sedentarismo, tabagismo, estilo de vida, alimentação, dificuldade para dormir, idade e genética. 
Diagnóstico: História clínica e a realização do exame neurológico com pelo menos três dos 4 sinais de Parkinson. (tremor, rigidez, acinesia/bradicinesia e alterações posturais). 
A síndrome clínica resultante das alterações degenerativas no funcionamento dos núcleos da base frequentemente é denominada parkinsonismo. Na doença de Parkinson, também conhecida como parkinsonismo idiopático, a depleção de dopamina resulta da degeneração do sistema nigroestriatal. O parkinsonismo também pode se desenvolver como uma síndrome pós-encefalítica; como um efeito colateral da terapia com substâncias antipsicóticas que bloqueiam os receptores de dopamina; como uma reação tóxica a um agente químico; ou como resultado de grave envenenamento por monóxido de carbono. Além disso, sintomas de parkinsonismo podem se manifestar quando ocorrem danos à via nigroestriatal, em condições como doença vascular cerebral, tumores cerebrais, traumatismo craniano repetido ou transtorno neurológico degenerativo.
A anormalidade cerebral primária encontrada em todas as pessoas com doença de Parkinson é a degeneração dos neurônios dopaminérgicos nigroestriatais.16 No exame microscópico, verifica-se a perda de neurônios pigmentados da substância negra (Figura 15.12). Algumas células nervosas residuais são atróficas e outras contêm poucos corpos de Lewy, que são visualizados como inclusões citoplasmáticas eosinofílicas esféricas. Os corpos de Lewy são produzidos dentro dos neurônios degenerados em muitas pessoas com doença de Parkinson ou parkinsonismo.
Etiologia e patogênese. Embora a causa da doença de Parkinson ainda seja desconhecida, acredita-se que a maioria dos casos surja por uma interação de fatores ambientais e genéticos. Ao longo das últimas décadas, vários processos patológicos (p. ex., estresse oxidativo e doenças mitocondriais) que podem resultar em degeneração foram identificados como causas da doença de Parkinson. Já foram identificados alguns fatores ambientais que aumentam o risco de doença de Parkinson. Há relatos de que o contato ocupacional com pesticidas agrícolas específicos está relacionado com o desenvolvimento da doença de Parkinson. A vida rural com uso de poços de água foi mencionada como fator de risco de doença de Parkinson, sobretudo se a região foi aspergida com herbicidas e pesticidas. É interessante mencionar que tabagismo (cigarro) e consumo de café foram associados a risco menor de doença de Parkinson.24
Vários genes têm sido identificados que ilustram os diferentes tipos de doença de Parkinson, dependendo se a pessoa herda um gene dominante ou recessivo.25 Na verdade, verificou-se que a forma recessiva provoca um conjunto mais brando de sintomas do que a forma dominante, que se assemelha à forma mais complexa e grave da doença de Parkinson com corpos de Lewy.25 Embora rara, a forma autossômica dominante da doença tem recebido considerável atenção porque a α-sinucleína é um dos principais componentes dos corpos de Lewy, que são encontrados no tecido cerebral de pessoas com doença de Parkinson.7,25 Mutações em um segundo gene que codifica a proteína parkin estão associadas à forma autossômica recessiva, de manifestação precoce da doença de Parkinson. A proteína parkin age como uma enzima (i. e., ubiquitina ligase) no sistema conjugado ubiquitina, que tem como alvo proteínas defeituosas e com dobras anormais para serem destruídas. A perda da função normal da proteína parkin é postulada como sendo o motivo pelo qual as proteínas anormais se agregam e causam alterações neurodegenerativas.7 A relação da genética com a doença de Parkinson está começando a fornecer mais informações que ajudam a explicar a etiologia do parkinsonismo, semelhante aos estudos epidemiológicos, que identificaram vários riscos ambientais. Além disso, existem várias novas ferramentas de diagnóstico disponíveis para a avaliação nas áreas da genômica, proteômica, transcriptômica, lipidômica e metabolômica, bem como vias de sinalização que determinam o diagnóstico da doença de Parkinson.25 Também existem síndromes que podem causar parkinsonismo e que não são realmente a doença de Parkinson idiopática, como o parkinsonismo induzido por 1-metil-4 fenil-1,2,3,6-tetra-hidropiridina (MPTP), o parkinsonismo pós-infeccioso, a degeneração estriatonigral e a paralisia supranuclear progressiva, em que o achado comum é a perda de neurônios dopaminérgicos pigmentados na substância negra.
Manifestações clínicas: As manifestações cardinais da doença de Parkinson são tremor, rigidez e bradicinesia ou lentidão de movimentos.16 Tremor é a manifestação mais visível da doença. O tremor afeta os segmentos distais dos membros, principalmente as mãos e os pés; cabeça, pescoço, face, lábios e língua ou mandíbula. Caracteriza-se pela alteração rítmica de movimentos de flexão e contração (4 a 6 bpm) que lembra o movimento de rolar uma pílula entre o polegar e o indicador. O tremor é geralmente unilateral, acontece quando o membro está apoiado e em repouso e desaparece com o movimento e o sono. O tremor, por fim, progride para envolver os dois lados do corpo.
Rigidez é definida como a resistência ao movimento tanto de flexão quanto de extensão na amplitude completa do movimento. É mais evidente durante o movimento articular passivo e envolve movimentos bruscos, como os de uma roda dentada ou uma catraca, que necessitam de uma energia considerável para que sejam executados. Podem se desenvolver contrações de flexão como resultado da rigidez. Tal como acontece com o tremor, a rigidez em geral começa unilateralmente, mas avança para envolver os dois lados do corpo.
A bradicinesia é caracterizada pela lentidão para iniciar e executar movimentos e dificuldade com a interrupção súbita e inesperada de movimentos voluntários. Movimentos associativos inconscientes são realizados em etapas desconexas, e não de um modo harmonioso e coordenado. Esse é o sintoma mais incapacitante da doença de Parkinson. Pessoas com a doença têm dificuldade para iniciar a marcha e dificuldade para virar. Enquanto caminham, podem congelar no lugar e se sentir como se seus pés estivessem colados ao chão, especialmente quando se deslocam através de uma porta ou se preparam para virar. Quando andam, inclinam-se para a frente para manter seu centro de gravidade e dão pequenos passos, arrastando-se sem balançar os braços, além da dificuldade de alterar o ritmo da marcha. As manifestações de parkinsonismo em estágio avançado incluem quedas, flutuações na função motora, distúrbios neuropsiquiátricos e distúrbios do sono. A perda de reflexos posturais predispõe a quedas, frequentemente para trás. Movimentos faciais emocionais e voluntários se tornam limitados e mais lentos à medida que a doença evolui; a expressão facial se torna rígida como uma máscara. Ocorre perda do reflexo de piscar e problemas para expressar emoções. Os músculos da língua, palato e garganta se enrijecem. A pessoa pode babar por causa da dificuldade em mover a saliva para a parte de trás da boca e deglutir. A fala se torna lenta e monótona, sem modulação, e as palavras são mal articuladas.
Como os núcleos da base também influenciam o sistema nervoso autônomo, pessoas com doença de Parkinson muitas vezes apresentam sudorese, secreção da glândula sebácea e salivação excessivas e descontroladas.Pode haver sintomas autônomos, como lacrimejamento, disfagia, hipotensão ortostática, regulação térmica, obstipação, impotência e incontinência urinária, em particular nos estágios finais da doença.
A disfunção cognitiva também pode ser uma característica importante associada à doença de Parkinson. A forma mais grave de demência é observada em cerca de 20% das pessoas com doença de Parkinson. Déficits de discriminação visuoespacial, função executiva do lobo frontal e recuperação da memória (em comparação com a formação de novas memórias, como observado na doença de Alzheimer) são mais típicos da disfunção cognitiva observada em pessoas com doença de Parkinson do que em outras formas de demência. O déficit no funcionamento executivo pode estar entre os primeiros sinais de declínio cognitivo, como evidenciado pela dificuldade de planejamento, início e realização de tarefas. A demência, quando ocorre, muitas vezes é manifestação tardia da doença, e a taxa de declínio pode ser considerada lenta em comparação com a doença de Alzheimer.
Tratamento. A abordagem para o tratamento da doença de Parkinson deve ser altamente individualizada. É importante compreender que não existe um tratamento que possa impedir totalmente a progressão da doença. O tratamento meramente controla os sintomas.16 Intervenções não farmacológicas oferecem grupos de apoio, orientação, exercício diário e alimentação balanceada. Podem ser utilizadas injeções de toxina botulínica no tratamento de distonias, como o espasmo da pálpebra e distonias dos membros que estão associadas à doença de Parkinson. Pessoas com parkinsonismo diferente do apresentado na doença de Parkinson idiopática geralmente não respondem de maneira significativa aos medicamentos desenvolvidos para a doença de Parkinson.
Na maioria dos casos, o tratamento farmacológico é determinado pela gravidade dos sintomas. Os fármacos antiparkinson atuam por meio do aumento da capacidade funcional do sistema dopaminérgico hipoativo ou pela redução da influência excessiva de neurônios colinérgicos excitatórios. As substâncias que melhoram o funcionamento do sistema dopaminérgico incluem aquelas que aumentam os níveis de dopamina (levodopa), estimulam os receptores de dopamina (agonistas do receptor de dopamina) ou retardam a decomposição da dopamina (inibidores da monoamina oxidase). Como a transmissão da dopamina é interrompida na doença de Parkinson, desenvolve-se uma preponderância da atividade colinérgica, que pode ser tratada com substâncias anticolinérgicas.
A dopamina não atravessa a barreira hematencefálica. A administração de levodopa, um precursor de dopamina que consegue atravessar a barreira hematencefálica, tem produzido melhora significativa nos sintomas clínicos da doença de Parkinson, e continua a ser a substância mais efetiva para o tratamento. A evidência de diminuição dos níveis de dopamina no corpo estriado em pacientes com a doença de Parkinson levou à administração de grandes doses de um composto sintético de levodopa, que é absorvido pelo sistema intestinal, atravessa a barreira hematencefálica e é convertido em dopamina pela ação central da dopa descarboxilase. Quando a levodopa (um inibidor da descarboxilase) é administrada em combinação com carbidopa, o metabolismo periférico da levodopa é reduzido, os níveis plasmáticos de levodopa se elevam e sua meia-vida é mais longa, e uma quantidade maior de levodopa torna-se disponível para entrada no encéfalo, necessitando de uma dose menor para alcançar os resultados desejados.26 Um efeito adverso tardio do tratamento com levodopa é o chamado fenômeno on-off, em que ocorrem flutuações frequentes, abruptas e imprevisíveis na performance motora durante o dia. Essas flutuações incluem períodos “on”, sem discinesia; períodos “on” com discinesia e períodos de bradicinesia (a resposta “off”). Algumas flutuações refletem o tempo de administração do fármaco e, nesse caso, a resposta “on” coincide com os níveis de pico do medicamento e a resposta “off” com baixos níveis do medicamento.
Bromocriptina, pramipexol e ropinirol são exemplos de agonistas da dopamina que estimulam diretamente os receptores de dopamina.26 A rotigotina é um agonista da dopamina que é oferecido por um sistema transdérmico. A apomorfina é outro agonista da dopamina que pode ser administrado por via intravenosa. A bromocriptina, o pramipexol e o ropinirol são utilizados como terapia inicial ou adjuvante na doença de Parkinson. Eles podem ser administrados em combinação com carbidopa/levodopa. A selegilina e rasagilina são inibidores da monoamina oxidase do tipo B, que inibem a degradação metabólica da dopamina. A selegilina e rasagilina podem ser usadas como tratamento adjuvante para reduzir leves flutuações on-off na capacidade de resposta das pessoas que estão em tratamento com levodopa.16
Acredita-se que medicamentos anticolinérgicos (p. ex., tri-hexafenidil, benztropina) sejam capazes de restaurar o “equilíbrio” entre a redução de dopamina e os neurônios colinérgicos sem inibição no corpo estriado. São mais úteis no alívio da rigidez e do tremor do que na bradicinesia. As substâncias anticolinérgicas reduzem os tremores e a rigidez e conseguem alguma melhora da função. No entanto, sua potência parece diminuir com o tempo e o aumento da dosagem apenas aumenta a possibilidade de efeitos secundários, como borramento visual, xerostomia, distúrbios nos intestinos e na bexiga, disfunção cognitiva e alucinações.
Antes do advento da estimulação profunda do encéfalo, o tratamento cirúrgico para a doença de Parkinson era limitado à realização de talamotomia e palidotomia, que também causavam destruição de tecido encefálico.16 Com esses procedimentos, parte do tálamo ou do globo pálido nos núcleos da base é destruída pelo uso de um estimulador elétrico ou pela ponta super-resfriada de uma sonda de metal (criotalamotomia). É feito o mapeamento encefálico durante a cirurgia para identificar e evitar danos em áreas sensoriais e motoras. Geralmente, a talamotomia e a palidotomia são confinadas a um lado do encéfalo, devido aos efeitos adversos associados a procedimentos lesionantes bilaterais. O transplante cirúrgico de tecido medular adrenal ou tecido da substância negra fetal foi pesquisado em ensaios clínicos, mas também não foi comprovada sua utilidade.
A estimulação encefálica profunda, que envolve a implantação de eletrodos no núcleo subtalâmico ou na parte interna do globo pálido, é realizada com mais frequência para o tratamento de doença de Parkinson nos EUA, uma vez que é considerada não destrutiva e reversível.16 Os eletrodos são conectados a um gerador de impulso cirurgicamente implantado, que fornece uma estimulação elétrica para bloquear a atividade do nervo anormal que causa tremor e atividade motora anormal na doença de Parkinson. O sistema de estimulação encefálica profunda viabiliza a programação da estimulação para controlar os sintomas do paciente, e os parâmetros de estimulação podem ser alterados ao longo do tempo à medida que a doença progride. A estimulação encefálica profunda é empregada em pessoas com doença de Parkinson que respondem ao tratamento com levodopa, mas que apresentam efeitos colaterais associados (p. ex., flutuação motora ou discinesia). Não é uma cura, mas serve para aumentar a duração dos períodos “on”, possibilita a redução na dosagem de medicação (na estimulação dos núcleos subtalâmicos) e melhora a função. 
A causa mais comum de parkinsonismo é:
· O uso de medicamentos que bloqueiam ou interferem na ação da dopamina
Determinados medicamentos e toxinas interferem com ou bloqueiam a ação da dopamina e outros mensageiros químicos que ajudam as células nervosas a se comunicarem uma com as outras (neurotransmissores). Por exemplo os medicamentos antipsicóticos, usados para tratar paranoia e esquizofrenia, bloqueiam a ação da dopamina. A dopamina é o principal neurotransmissor nos gânglios basais (conjunto de células nervosas localizadas profundamente no cérebro) que ajuda a suavizar os movimentos musculares.
Vários outrosquadros clínicos podem causar o parkinsonismo:
· Outras doenças degenerativas, como doença de Alzheimer, atrofia de múltiplos sistemas, degeneração gangliônica corticobasal, demência frontotemporal e paralisia supranuclear progressiva.
· Encefalite viral, incluindo encefalite causada pelo vírus do Nilo Ocidental, e uma inflamação rara do cérebro que segue uma infecção semelhante ao resfriado.
· Doenças estruturais do cérebro, como tumores cerebrais e acidentes vasculares cerebrais
· Lesões na cabeça, principalmente lesão repetida que ocorre no boxe (deixando uma pessoa tonta)
· Doença de Wilson (principalmente em jovens)
· Certas ataxias espinocerebelares
· Medicamentos, especialmente metoclopramida e proclorperazina (utilizados para aliviar náusea) e medicamentos antipsicóticos
· Toxinas, como manganês, monóxido de carbono e metanol
O parkinsonismo causado por doenças degenerativas do cérebro é chamado de parkinsonismo atípico.