farmacocinetica

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farmacocinética
Absorção
Distribuição 
Metabolismo
excreção
Os princípios farmacocinéticos englobam os processos integrados de absorção, distribuição, metabolismo (biotransformação) e excreção, e que cooperativamente determinam a concentração do fármaco no local de ação.
Absorção 
absorção
Processo pelo qual o fármaco entra na corrente sanguínea.
Independente da via, pra um fármaco exercer efeito sistêmico é necessário que alcance o sistema cardiovascular.
Os princípios físicos gerais que regem a velocidade de absorção independem da via de administração
	 	são: 	difusão passiva
				gradientes de concentração
				lipossolubilidade
				graus de ionização do fármaco
		 		tamanho do fármaco (peso molecular)
				formulação do fármaco.
absorção
Para um fármaco ser absorvido ele precisa atravessar barreiras biológicas
por ex.: 
 Via oralcéls epiteliais do intestino e céls endoteliais 
dos vasos sanguíneos.
Difusão passiva: a favor do gradiente de concentração 
					 	tamanho e lipossolubilidade do fármaco 
Transporte ativo: contra o gradiente de concentração ( gasto de ATP)
						 vitaminas, íons, aminoácidos
absorção
Difusão passiva
Lipossolubilidade: determina quão bem um fármaco é absorvido
como assim??????
Fármacos lipossolúveis atravessam a bicamada lipídica das células!
quanto mais C e menos O o fármaco tiver, mais lipossolúvel será.
Atenção: um fármaco deve ter tanto um caráter lipossolúvel para atravessar a membrana das células mas também ser hidrossolúvel para ser dissolvido nos fluidos orgânicos.
→Administração de fármacos como ácidos fracos ou bases fracas:
hidrossolúveis e lipossolúveis
mistura de formas ionizadas e não-ionizadas
absorção
Ionização
Fármacos ionizados: pouco lipossolúveis e dissolvem-se muito bem e meio aquoso
Fármacos não-ionizados: muito lipossolúveis e atravessam bem membranas biológicas
Em meio ácido, um fármaco ácido fraco associa-se a um próton e torna-se não ionizado (não carregado) sendo facilmente absorvido
Em meio alcalino, um fármaco ácido fraco permanece ionizado (carregado) e sua absorção é diminuída.
Quer dizer então que fármacos ácidos são melhores absorvidos no estômago??
Não! O estômago não é um órgão adaptado para absorção...
absorção
O intestino possui uma grande área disponível para absorção (cerca de 200 m²) e as microvilosidades e vilosidades (facilitam absorção do fármaco);
áreas iniciais do intestino delgado ( duodeno) absorvem melhor os fármacos que são ácidos fracos devido ao pH ácido das secreções estomacais. 
áreas distais do intestino delgado absorvem melhor fármacos que são bases fracas , devido ao pH alcalino das secreções biliares.
	FÁRMACOS DE MAIOR ABSORÇÃO EM AMBIENTES ÁCIDOS
	cetoconazol
	itraconazol
	ferro
	digoxina
	Vitamina B12
	Aspirina
absorção
Peso Molecular
A absorção se torna lenta para fármacos que são grandes em tamanho ou que tem cadeias volumosas ou cadeias laterais muito oxigenadas. 
Formulações
Ligada à desintegração da forma farmacêutica em pequenas partículas (VO)
absorção
Fatores ligados ao indivíduo que podem influenciar a absorção do fármaco:
- Efeitos de líquidos lumiais (pH, muco, viscosidade, proteínas plasmáticas)
- Tempo de trânsito intestinal 
Taxa de esvaziamento gástrico 
Alimentos 
Repouso e exercício 
Circulação entero-hepática 
-Metabolismo de primeira passagem 
-Condições patológicas (aumento ou diminuição da motilidade intestinal, retenção no estômago)
Absorção e vias de administração 
Via Enteral 
é considerada a mais segura, econômica e conveniente via de administração de fármacos.
 
enteron =intestino
oral 
sublingual
retal
Fármacos administrados pela via sublingual
dissolvem-se sob a língua e alcançam concentrações plasmáticas superiores aos da via oral pois o fármaco não é complexado aos alimentos, destruído pelo suco gástrico ou alvo do metabolismo de 1ª passagem (passagem hepática).
 Fármaco ideal para uso sublingual: sem sabor, alcançar o efeito terapêutico em dosagens pequenas e de rápida dissolução 
	Fármacos que podem ser usados pela via sublingual	
	Trometamol Cetorolaco (Torasegic®)	Anti-inflamatório. Dor aguda
	Rizatriptano (MAXALT RPD®)	enxaquecas
	Loratadina 	alergias
	Alprazolam (Frontal® SL)	transtornos do pânico
Fármacos administrados pela via oral
Absorção relacionada a:
 patologias presentes
 uso concomitante de outros fármacos
 alimentos
	Patologias	Absorção aumentada	Absorção diminuída
	Doença celíaca	Aspirina
Cefalexina
Eritromicina
Propanolol
Sulfametoxazol
trimetoprim	Paracetamol
Amoxicilina
Penicilina V
	Doença de Crohn	Propanolol
Sulfametoxazol
trimetoprim
Clindamicina	Paracetamol
Cefalexina
Metildopa
Metronidazol
	Alimentos versus absorção de fármacos		
	Absorção reduzida	Absorção retardada	Absorção aumentada
	Ampicilina 	paracetamol	Carbamazepina
	aspirina	Aspirina	Diazepam
	Atenolol	Cefalosporina	Griseofulvina
	captopril	Sulfonamidas	Labetalol
	hidroclorotiazida	Diclofenaco	Metoprolol
	tetraciclinas	Digoxina	Propanolol
	ferro	Furosemida	Nitrofurantoina
	levodopa	valproato	
	Penicilina		
	sotalol		
	varfarina		
Quando evitar VO
Se o fármaco causar vômito e diarreia
Se o paciente está vomitando
Se o paciente mostra-se sem vontade ou incapaz de engolir 
Se o fármaco for destruído por enzimas digestivas ( hormônios de natureza proteica)
Se o fármaco não for absorvido pela mucosa (aminoglicosídeos) 
Se o fármaco for rapidamente degradado (lidocaína) 
Mark Kester, Farmacologia
Fármacos administrados por Via retal
Enema ou supositório
Absorção imprecisa: errática e imprevisível ausência de microvilosidades 
Mucosa irritável frente à maioria dos fármacos
Útil para pacientes inconscientes, apresentando vômitos ou com doença intestinal grave
Evita o metabolismo de 1ª passagem
Via Parenteral 
Qualquer via que ultrapassa o trato gastrointestinal completamente
intradérmica
intraperitonial
Intra-arterial
Medula óssea
intracardíaca
intravenosa
intramuscular
subcutânea
mucosa
tópico
inalação
Via intravenosa é a mais rápida
vias intramuscular e subcutânea não sofrem o metabolismo hepático de 1ª passagem
As vias intramuscular e subcutânea são afetadas pelo fluxo sanguíneo no local
Para volumes grandes: via intramuscular preferível a subcutânea.
Via subcutânea tem absorção mais lenta que intramuscular
Em caso de superdosagem envolvendo as vias intramuscular ou subcutânea, entre as possibilidades de reduzir a absorção estão: compressa de gelo no local, imobilizar o membro, utilizar vasoconstritor ou aplicar um torniquete.
Vantagens da administração intravenosa
Não necessita absorção ( o fármaco penetra imediatamente na circulação)
O fármaco é rapidamente distribuído por tecidos
Permite resposta rápida
Útil para escapar da destruição gástrica ou do metabolismo de 1ª passagem
Permite manutenção constante dos níveis sanguíneos do fármaco
Administração de grandes volumes do fármaco
Sangue e seu feito diluente e tamponante: irritação reduzida
Viável idosos, crianças, pacientes inconscientes...
Mucosas
Olho 
Nariz
Garganta
Vagina
Estrôgenios por via vaginal alcançam efeitos sistêmicos 
corticosteroides por via nasal contribuem para osteoporose, catarata ou elevação da pressão intraocular
Inalação
Gases anestésicos
Inaladores dosimetrados
Inaladores de pó seco
Pulmões
Brônquios 
Alvéolos
Tópico
Efeito local ou sistêmico
	Aditivos lipofílicos ou queratolíticos.
distribuição
Distribuição 
Não acontece de modo uniforme
Processo de translocação de fármacos da circulação sanguínea para os tecidos 
Volume aparente de distribuição ( Vd, dado em litros) descreve a área do corpo para qual os fármacos são distribuídos e é o volume de fluido necessário para conter todo o fármaco no organismo na mesma concentração observada no plasma.
dose (mg)
concentração (mg/L)
Vascularização alto fluxo sanguíneo: coração, fígado, rins e cérebro
					 baixo fluxo sanguíneo:ossos, gordura e pele
Quanto mais um fármaco se distribui, maior o Vd
MAIOR PERFUSÃO SANGUÍNEA → MAIOR DISTRIBUIÇÃO 
Distribuição 
Ligação proteica inespecífica: proteínas plasmáticas e componentes celulares inespecíficos no sistema esquelético.
enquanto ligados a proteínas
Inativos 
Não sofrem filtração glomerular
Não sofrem metabolismo pelas enzimas P-450 microssomais.
Albumina
Glicoproteínas ácidas alfa 1
Lipoproteinas
Inativos 
Não sofrem filtração glomerular
Não passam por metabolismo
Ligação com proteínas plasmáticas....
															 ...depende de que?
Concentração do fármaco livre
Afinidade do fármaco pela proteína ( ou pelo sítio de ligação com a proteína )
Concentração da proteína
	albumina	patologia	Níveis de fármaco livre
	↑	Desidratação 	Diminuído
	↓	Queimaduras
Doença renal
Doença hepática
Desnutrição 	Aumentado
Barreira hematoencefálica – refere-se a permeabilidade diminuída do capilares cerebrais, onde as células endoteliais estão firmemente unidas entre si.
Endotélio capilar e membrana do astrócito = fármacos lipossolúveis
 ainda: 	pequeno peso molecular
			baixa ionização no plasma
			baixa ligação com proteínas plasmáticas 
Barreira placentária – protege o feto de fármacos e metabólitos da mãe. Também está relacionada com permeabilidade modificada.
Biodisponibilidade 
Indica a velocidade e a extensão de absorção de um princípio ativo em uma forma de dosagem, a partir de sua curva concentração/tempo na circulação sistêmica ou sua excreção na urina. (ANVISA)
fração da dose ingerida que tem acesso à circulação sistêmica na forma quimicamente inalterada. 
 
Fatores que interferem com a biodisponibilidade da droga:
 Efeito de primeira passagem			  Solubilidade da droga
 Instabilidade química					  Fórmula farmacêutica
 Características individuais do paciente
metabolismo
Metabolismo = biotransformação
o metabolismo é o 1º passo em rumo à metabolização do fármaco.
O que se espera ao final do metabolismo?
Alterar a molécula original do fármaco para produzir uma molécula mais polar, hidrofílica e hidrossolúvel para ser mais facilmente EXCRETADA.
 fígado: sítio metabólico primário
 filtração glomerular
Quanto mais hidrossolúveis mais facilmente excretado
Cinética de ordem zero
a velocidade do metabolismo é constante e não varia com a quantidade de fármaco presente.
Quantidade fixa e maior saturação enzimática
Cinética de primeira ordem
o metabolismo aumenta proporcionalmente com o aumento da concentração do fármaco no organismo
Sem quantidade fixa e menor saturação enzimática
Meia via (t1/2) constante e independe da dosagem administrada
Enzimas microssomais P-450
descoberto por Martin Klingenberg e David Garfinkel em 1958
Oxidases de função mista do retículo endoplasmático
Pouco específicas
CYP 1
CYP 2
CYP 3
Indivíduos com ausência ou deficiência ou variantes genéticas desses genes tem maior risco de desenvolver reações adversas. 
Essas enzimas podem ser inibidas ou induzidas por fármacos e alimentos.
Uso concomitante de fármacos e alterações provocadas na ↑↓dessas enzimas é o principal mecanismo de interação entre fármacos.
Famílias de enzimas que metabolizam preferencialmente fármacos
Reações de fase I
Não sintéticas
Oxidação
Hidrólise
Redução
Reações de fase II
sintéticas
Conjugação de glicina
Conjugação de glutationa
Sulfatação
Acetilação
Metilação 
glicurônidação 
As reações da fase I preparam os fármacos as subsequentes reações da fase II
Resultados da biotransformação
FÁRMACO ATIVO METABÓLITO ATIVO
FÁRMACO ATIVO METABÓLITO INATIVO
FÁRMACO ATIVO				 METABÓLITO TÓXICO
PRÓ-FÁRMACO				 FÁRMACO ATIVO
	INDUTORES DE P-450	INIBIDORES DE P-450
	 REPOLHO	DENTE DE LEÃO
	BRÓCOLIS	HIPÉRICO
	COUVE DE BRUXELAS	CHÁ PRETO
	COUVE-FLOR	CAMOMILA
	CARNE GRELHADA	CRAVO DA ÍNDIA
	TABAGISMO	GENGIBRE
	ORÉGANO	CENTELHA ASIÁTICA
		SUCO DE TORANJA
		ALCAÇUZ
		
	indutores	de enzimas do	citocromo P450.
	Fenobarbital	Rifampicina	Griseofulvina
	Carbamazepina	Etanol	Oxcarbamazepina
	inibidores	de enzimas do	citocromo P450.
	cimetidina	fluoxetina	cetoconazol
	eritromicina	isoniazida	ritonavir
EXCREÇÃO
EXCREÇÃO OU ELIMINAÇÃO
Processo de exceção de fármacos ou seus metabólitos do organismo
Os rins desempenham papel importante, participando ativamente da remoção de fármacos.
A velocidade de filtração glomerular diminui em doenças renais = reduzir dose dos fármacos para evitar toxicidade.
O glomérulo filtra tudo que tem menos de 60Da ou não está ligados a proteínas
Quem está não-ionizado ou é lipossolúvel é absorvido no capilares peritubulares renais
Quem está ionizado ou é polar é retido nos túbulos renais e excretados na urina.
EXCREÇÃO
As glândulas mamárias. No leite materno podemos encontrar 1% da dose materna total 
Glândulas sudoríparas
Glândulas salivares
Glândulas lacrimais
Pulmões: alcool e anestésicos
Fígado – bile - fezes
CIRCULAÇÃO SISTÊMICA
ABSORÇÃO 
EXCREÇÃO 
METABOLISMO ( BIOTRANSFORMAÇÃO)
LOCAL DE AÇÃO
fármacos livres fármacos ligados
 
RESERVATÓRIOS TECIDUAIS
fármacos livres fármacos ligados
 
FÁRMACO LIVRE
FÁRMACO LIGADO
METABÓLITOS


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