Síndrome de Cushing

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Síndrome de Cushing 
→ Eixo da adrenal: hipotálamo libera o 
hormônio CRH → estimula a hipófise anterior 
a produzir o hormônio ACTH → estimula o 
córtex da adrenal a produzir o cortisol e os 
andrógenos. 
→ Quando está em excesso, através de um 
feedback negativo, bloqueia a produção 
tanto do CRH e do ACTH 
 
→ A glândula adrenal é constituída pela 
medula (10%) onde são produzidas as 
catecolaminas, e os outros 90% dessa é o 
córtex que se divide em três camadas: a 
camada glomerulosa que produz a 
aldosterona, a camada fasciculada que 
produz o cortisol e a camada reticular que 
produz os androgênios. 
 
 
Introdução 
→ Exposição prolongada a quantidades 
excessivas de glicocorticoides livres 
circulantes 
→ SC Exógena = administração terapêutica 
prolongada de glicocorticoides 
→ SC Endógena = hiperprodução crônica de 
cortisol (hipofisária, adrenal ou ectópica) 
→ Elevada morbimortalidade. 
Etiologia 
→ Endógena: 
 ACTH dependente: ocorre em 80% dos 
casos (problema está na hipófise) 
 Doença de Cushing (80%) 
 ACTH ectópico (20%) 
 CRH ectópico 
 ACTH independente (problema está na 
adrenal) 
 Adenoma adrenal (60%) 
 Carcinoma adrenal (40%) 
 Hiperplasia de adrenal. 
 
Síndrome de Cushing exógena ou 
iatrogênica: 
→ Causa mais comum de síndrome de 
Cushing 
→ Doses diárias > 7,5mg de prednisona, 
0,75mg de dexametasona ou 30mg de 
hidrocortisona por um longo período 
→ Uso prolongado de preparações nasais, 
cremes e colírios contendo glicocorticoides. 
→ Labs: ACTH e cortisol baixos (exceto nos 
casos do uso de hidrocortisona). 
→ Tratamento: desmame lento do corticoide 
para evitar insuficiência adrenal 
 
→ Redução gradual: diminuir para metade 
da dose e depois em dias alternados, e 
tentar tirar esse corticoide de forma lenta 
para que o eixo seja reestabelecido e não 
faça a insuficiência adrenal 
 
SC Endógena 
ACTH-DEPENDENTE 
Doença de Cushing: 
→ Causa mais comum da SC endógena, 
seguida pelas patologias adrenais e 
síndrome do ACTH ectópico. 
→ Geralmente microadenoma secretor de 
ACTH. 
→ Carcinomas são extremamente raros. 
→ Resulta em hiperplasia adrenal bilateral, 
mas também causa hiperplasia 
macronodular. 
→ Predomínio no sexo feminino (M:H=5:1). 
→ Início entre 20 e 40 anos. 
→ Progressão lenta 
 
Síndrome do ACTH ectópico: 
→ 10 a 15% dos casos de SC. 
→ Mais comum em homens e após os 40 
anos 
→ Causa mais comum: carcinoma pulmonar 
de células pequenas. 
→ Outras causas: tumores carcinoides, 
feocromocitomas, carcinoma medular da 
tireóide e tumores ovarianos. 
→ Muito rara em crianças e adolescentes. 
 
Síndrome do CRH ectópico: 
→ Bastante rara. 
→ Maioria secundária a carcinoides 
brônquicos, carcinoma medular da tireoide 
e carcinoma prostático. 
→ Secreção combinada ACTH e CRH é muito 
mais comum do que a secreção isolada de 
CRH. 
 
 
SC Endógena 
ACTH-INDEPENDENTE 
Distúrbios adrenais: 
→ 20 a 30% dos casos de SC. 
→ Adenoma produtor de cortisol (60%) = 
benigno, pequenos < 3cm e acomete 
mulheres de 30-40 anos 
→ Carcinoma (40%) = maligno, marcante 
elevação de androgênios causando 
virilização (infância e idoso), grandes > 6cm 
e unilaterais 
→ Geralmente são facilmente visualizadas 
por meio da tomografia computadorizada. 
 
 
Estado de Pseudo-Cushing: 
→ Fenótipo clínico e/ou laboratorial similar ao 
da SC + hipercortisolismo leve ou moderado. 
→ Depressão, alcoolismo crônico, obesidade, 
síndrome de abstinência alcoólica, anorexia 
e demais doenças psiquiátricas. 
→ Hipercortisolismo sem causa bem definida. 
→ Tratar ou eliminar o fator indutor do 
hipercortisolismo. 
 
Síndrome de Cushing subclínica: 
→ Excesso de cortisol bioquímico, sem 
manifestações clássicas de hipercortisolismo. 
→ 5 a 30% dos incidentalomas adrenais. 
→ Prevalência em adultos: 0,2 a 2%. 
→ Alta prevalência de obesidade, HAS e DM 
tipo 2, redução da densidade mineral óssea. 
→ Evolução para a síndrome de Cushing 
clássica ocorre na minoria dos casos. 
 
Aspectos Clínicos 
→ Ganho de peso (80-97% dos pacientes) 
→ Letargia, fraqueza (56-90%) 
→ Irregularidades menstruais, perda da libido, 
→ Hirsutismo (64-84%), acne, calvície feminina 
→ Hiperpigmentação da pele (dependente 
de ACTH) 
→ Depressão, psicose 
→ HAS (74-90%), DM 
→ “Giba de búfalo” → aumento da gordura 
na região posterior do pescoço (34-67%), 
face arredondada (88-92%) 
→ Osteopenia e osteoporose 
→ Equimoses surgidas espontaneamente ou 
aos mínimos traumatismos (fragilidade 
capilar) 
→ Miopatia proximal 
→ Estrias violáceas > 1cm 
→ Pletora facial (mancha avermelhada) 
→ Hipercoagulabilidade e risco aumentado 
de complicações tromboembólicas 
→ No hipercortisolismo leve: manifestações 
clínicas mínimas ou ausentes 
 
25 anos, aumento de peso + obesidade 
abdominal + amenorreia há 5 meses + 
pletora facial + estrias violáceas → síndrome 
de Cushing secundária à automedicação 
crônica para rinite alérgica 
 
“Face de lua cheia” + “giba de búfalo” + 
obesidade abdominal → adenoma adrenal 
secretor de cortisol
 
 
Estrias purpúricas estão presentes em até 2/3 
dos casos. 
 
 
Equimoses
 
 
Homem, ganho de peso, estrias purpúricas, 
hipertensão e fraqueza muscular proximal → 
SC por tumor carcinoide brônquico secretor 
de ACTH
 
22 anos, ganho de 10kg e irregularidade 
menstrual no último ano / sem aspectos 
fenotipicos de hipercortisolismo e elevação 
discreta de cortisol livre urinário → Doença 
de Cushing por macroadenoma hipofisário 
 
 
Em crianças: 
→ Obesidade generalizada. 
→ Diminuição da velocidade do 
crescimento. 
→ Em cerca de 40% dos casos: virilização. 
 
Síndrome do ACTH ectópico (por 
carcinoma pulmonar de pesquenas células): 
→ Geralmente aspectos cushingóides 
ausentes. 
→ Predominam sintomas e sinais de 
malignidade associados a hipertensão, 
hipocalemia, fraqueza muscular intensa e 
hiperpigmentação. 
 
SC por uso crônico de Trok (dexametasona 
creme), para prevenção de assaduras 
 
 
 
Em quem pesquisar? 
→ Excluir exposição exógena aos corticoides 
→ Crianças com diminuição do crescimento 
e ganho de peso 
→ Múltiplos e progressivos achados, 
particularmente os mais específicos como 
equimose, estrias, fraqueza proximal e 
amenorreia 
→ Achados anormais para idade 
(osteoporose vertebral em jovem) 
→ Incidentalomas adrenais 
→ DM 2 e/ou obesidade: apenas investigar 
se 2 achados característicos de exame físico 
 
Diagnóstico 
→ Suspeita de Síndrome de Cushing 
→ Descartar o uso de glicocorticoides 
→ Confirmação do hipercortisolismo 
→ Definição da etiologia 
 
→ O cortisol é um hormônio que está ao 
contrário do GH, da leptina e da melatonina. 
Enquanto eles estão altos, o cortisol está 
baixo. Começando a amanhecer o cortisol 
sobe, faz o seu pico 8/9h da manhã, cai ao 
longo do dia, e o período mais baixo é 23h. 
→ No paciente que tem hipercortisolismo, o 
cortisol vai estar alto o tempo todo pois ele 
está produzindo de fontes ectópicas, e não 
acontece a queda ao longo do dia. 
 
Confirmação do Hipercortisolismo 
→ Testes de 1ª linha: 
 Testes de supressão com doses baixas 
de dexametasona 
 Dosagem do cortisol salivar ao final da 
noite 
 Dosagem do cortisol livre urinário em 24h 
→ Testes de 2ª linha: 
 Dosagem do cortisol sérico à meia-noite 
 Teste de dexametasona-CRH 
→ Para ter o diagnóstico precisa combinar os 
resultados, não é um exame positivo que 
confirma a síndrome de Cushing ou o 
hipercortisolismo 
 
→ Teste de 1mg overnight: tomar 2 
comprimidos de 0,5mg de dexametasona as 
23h e dosa o cortisol as 8h, em jejum. 
 Frequentemente utilizado como 
rastreamento 
 Cortisol sérico <1,8mcg/dl praticamente 
descarta a síndrome de Cushing ativa. 
 Resultados falso-positivos: obesidade, 
síndromes psiquiátricas, alcoolismo, uso 
de ACO 
→ Teste de supressão com 2mg de 
dexametasona: tomar 1 comprimido de 
0,5mg a cada 6h e colheo exame 6h após a 
última tomada (9h, 15h, 21h, 3h e colhe as 9h) 
 Normais = cortisol < 1,8mcg/dl após 24 
e/ou 48h 
 Melhor teste para a distinção entre a 
obesidade comum e a síndrome de 
Cushing. 
 
→ Elevação do cortisol ao final da noite é 
considerada como o mais precoce e mais 
sensível marcador da SC 
→ CSaFN >350ng/dl → diagnóstico de SC 
bastante provável. 
→ CSaFN <150ng/dl → diagnóstico 
improvável. 
→ Valores entre 150 e 350ng/dl → repetir 
dosagem do CSaFN e outros testes de 
rastreamento. 
→ Falso-positivos: estresse antes da coleta, 
depressão, pessoas que trabalham a noite, 
criticamente enfermos, tabagismo. 
→ Um valor anormal não deve ser 
considerado isoladamente para estabelecer 
o diagnóstico 
 
→ Alteração mais tardia 
→ Indicado em pacientes com quadro 
clinico muito característico e em usuárias de 
ACO 
→ 10 a 15% dos pacientes com SC: UFC 
dentro da variação normal → Análise de até 
2 amostras urinárias adicionais. 
→ Se 3 coletas normais → o diagnóstico 
altamente improvável. 
→ Níveis leve/moderadamente elevados: 
depressão, ansiedade crônica, SOP, 
alcoólatras, obesidade. 
→ Valores > 4x o LSN → síndrome de Cushing. 
 
Qual teste de rastreamento escolher? 
→ Combinação de 2 ou mais exames 
 Teste de supressão overnight com 1mg 
de dexametasona + cortisol salivar ao 
final da noite 
 Alternativa: cortisol livre urinário 
 Teste de supressão com 2mg: casos em 
que os outros exames não possibilitam a 
definição diagnóstica; melhor 
ferramenta para a distinção entre 
obesidade e SC. 
Definição da Etiologia 
→ Dosagem de ACTH plasmático: 
 Pelo menos 2 dosagens do ACTH 
 Coletar entre 8h e 9h da manhã: 
 Suprimido (<10pg/ml) = ACTH 
independente = adrenal 
 Elevado (>20pg/ml) = ACTH 
dependente 
- Acima de 90pg/ml = síndrome do 
ACTH ectópico (carcinoma de 
pequenas células pulmonares) 
- Normal (50% dos casos) ou 
moderadamente elevado = doença 
de Cushing. 
→ Potássio plasmático: hipocalemia é mais 
frequente na síndrome do ACTH ectópico. 
 
ACTH Independente 
→ TC abdômen 
 Adenoma < 3cm 
 Carcinoma > 6cm 
 Atrofia restante da glândula e da 
contralateral 
 
 
ACTH Dependente = distinguir entre 
hipofisário e ectópico 
→ Teste de supressão com dose alta de 
dexametasona: 
 2mg 6/6h ou 8mg a noite em dose única 
(internado) 
 Supressão do cortisol sérico > 50% com 
relação ao valor basal → doença de 
Cushing (hipófise) 
 Supressão <50% → ectópico 
 
→ Teste do CRH = 100mcg ACTH ovino EV = 
dosa cortisol e ACTH tempos -5,-1,15,30,45min 
 
→ Teste da desmopressina =10mcg DDAVP EV 
 Elevação > 20% cortisol basal: ectópico 
 Elevação > 35% ACTH basal: Doença de 
Cushing (hipófise) 
 
→ RNM hipófise: 
 Microadenoma é mais comum na 
Doença de Cushing 
 Em 40% não é evidenciado adenoma 
 10% da população normal tem 
incidentaloma = lesão <6mm pode não 
ser a causa do hipercortisolismo 
 
→ Cateterismo bilateral dos seios petrosos 
inferiores 
 CRH ou desmopressina EV e colhe 
amostras periféricas e centrais 
 Gradiente entre o ACTH basal central e 
o ACTH basal periférico > 2:1 ou um 
após estimulação >3:1 → Hipófise 
 Gradientes menores → ectópico 
 
→ Imagem na secreção ectópica de ACTH: 
 Encontrar a lesão 
 TC e/ou RNM de pescoço, tórax e 
abdome. 
 Mais comuns = Câncer de pulmão de 
células pequenas e os tumores 
carcinoides brônquicos 
 
 
 
Tratamento 
→ Cirurgia curativa com ressecção do tumor. 
 Tumor adrenal. 
 
→ Secreção ectópica de ACTH: 
 Maioria: remoção cirúrgica completa 
do tumor neuroendócrino produtor de 
ACTH. 
 Diante de falha cirúrgica ou 
malignidade tumoral: terapias 
adicionais. 
 
→ Doença de Cushing: 
 1ª linha: cirurgia transesfenoidal (a longo 
prazo: 60% dos pacientes estarão 
curados, mas 40% podem ter recidiva). 
 2ª linha: segunda cirurgia, radioterapia, 
adrenalectomia bilateral e terapia 
medicamentosa (cetoconazol e 
metirapona, cabergolina e o 
pasireotide).