Mutações gênicas

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Tópico 08
Genética humana
Mutações gênicas
1. Introdução
O processo de replicação do material genético é extremamente
controlado pela célula. Como podemos aprender, a ação da
enzima DNA-polimerase é realizada de modo a minimizar erros
durante a síntese, porém, mesmo com tamanho controle erros
podem acontecer. As modificações geradas no DNA que estejam
contidas nos genes são chamadas de mutações gênicas. É
importante que não sejam confundidas com as mutações
cromossômicas, que são maiores e foram abordadas em um
tópico exclusivo. Essas mutações, quando ocorrem nos genes,
gerarão RNAs diferentes dos selvagens, o que pode promover a
síntese de proteínas defeituosas. Porém, por outro lado,
colaboram também com a variabilidade das espécies, de modo a
gerar indivíduos com características peculiares. As causas das
mutações são diversas, desde aquelas que ocorrem
naturalmente, por erros ao acaso durante a replicação do DNA,
até mesmo aquelas induzidas, onde há a participação de um
agente mutagênico.
Deste modo, ao estudarmos mais profundamente as mutações,
poderemos compreender como o DNA pode mudar entre as
gerações, como essas mutações colaboram para o
desenvolvimento de doenças e de variabilidade gênica durante o
processo.
2. O DNA como molécula instável
O ácido desoxirribonucleico (DNA) é a molécula responsável por
armazenar todas as informações hereditárias de uma espécie.
Como vimos nas unidades anteriores, o DNA fica acondicionado
no núcleo, entretanto, ele passa por diversos processos no
decorrer do ciclo celular, sendo transcrito na forma de RNA e
ainda replicado quando a célula entra em divisão.
Para cada um desses processos, um conjunto de enzimas irá
atuar de modo a minimizar possíveis falhas, entretanto, erros
podem acontecer, gerando mudanças no material genético
daquela célula. Essas mudanças podem ou não ser hereditárias,
isso dependerá do tipo de célula a qual a mutação ocorreu. As
mutações que ocorrem nas células somáticas não são
transmitidas para a prole; neste caso, haverá a formação de
células naqueles tecidos, que serão diferentes das primordiais,
podendo originar células tumorais. Por outro lado, mutações nas
células germinativas promovem mudanças no material genético
que poderão ser transmitidas às próximas gerações, tendo em
vista a forma de reprodução dos eucariotos.
Devido a essa importância ímpar, o processo de replicação é
extremamente controlado, a enzima responsável pela
polimerização do DNA, a DNA-polimerase, possui um sistema de
verificação durante a edição, ou seja, ela é capaz de verificar
possíveis erros durante a replicação, o que diminui
significativamente o número de mutações em um indivíduo sem,
entretanto, excluí-la.
Nesse sentido, podemos concluir que o DNA de uma célula
eucariota não é estático, sendo possível que pequenas
modificações entre as replicações. Essas modificações são
resultado de erros espontâneos, promovidos pela própria DNA-
polimerase, durante a replicação do material genético, ou ainda,
pelo contato direto da célula com agentes mutagênicos. Esses
agentes são substâncias químicas ou físicas que promovem
mudanças diretas no DNA.
Acredita-se que cerca de 99,5% de todo o DNA nuclear seja
idêntico entre dois indivíduos (Thompson; Thompson, 2016), e a
pequena variabilidade entre os indivíduos é o que nos caracteriza
como seres únicos e, por vezes, é o determinante para o
aparecimento de doenças; em ambos os casos, essas diferenças
podem ser frutos de mutações no DNA.
Como aprendemos anteriormente, o DNA é formado por
sequências codificantes, ou seja, genes que são transcritos. A
localização desse gene no cromossomo é o locus gênico e a
sequência de nucleotídeos que o formam pode variar entre os
indivíduos. Esses tipos diferentes de sequências em
um locus gênico são chamados de alelos (Thompson; Thompson,
2016). Os cientistas determinam que alelos comuns à maioria
dos indivíduos daquela espécie são os chamados “alelos
selvagens”, enquanto variações nessas sequências são chamados
de mutantes. Mutações que ocorrem em um locus gênico
específico são chamados de mutações pontuais e mutações
diretas; em alguns casos, pode ocorrer o retorno de um gene
mutante para o seu alelo selvagem e, neste caso, são chamadas
de mutações reversas.
Aprendendo mais uma!
Uma das formas mais comuns de polimorfismo na
população é o gene ABO, responsável por codificar as
proteínas que são expressas nas hemácias e que
diferenciam os indivíduos em quatro tipos diferente de
sangue. Leia neste link para saber um pouco mais sobre
o sistema ABO.

https://educacao.uol.com.br/disciplinas/biologia/grupos-sanguineos-conheca-a-determinacao-genetica-dos-grupos-do-sistema-abo.htm
Por outro lado, as mutações são eventos raros. Segundo Griffiths
et al (2002), podemos classificar as mutações em dois grandes
grupos, as mutações cromossômicas, que são caracterizadas por
mudanças no número ou estrutura dos cromossomos, e as
mutações gênicas, que são aquelas nas quais há mudança nos
alelos de determinado gene. As primeiras foram abordadas
anteriormente e as últimas serão alvo do nosso estudo neste
Tópico.
Em alguns casos raros, podem ocorrer polimorfismos
de doenças. É o caso da anemia falciforme, que é
causada pela formação da hemoglobina defeituosa
que apresenta dificuldade no transporte de oxigênio
no sangue.
Em alguns casos, a ocorrência de um determinado alelo é tão
grande que esse alelo passa a ser chamado de polimórfico. É
considerado um alelo polimórfico aquele que apresenta uma
frequência superior a 1% de ocorrência entre os indivíduos de
uma espécie. Nesses alelos, essas variações não são consideradas
mutações, pois se tornaram comuns aqueles indivíduos. Note
que o polimorfismo pode ser oriundo de uma mutação que,
entretanto, se disseminou entre os indivíduos e se tornou
comum àquela população.
Assista ao vídeo abaixo, que fala um pouco sobre
mutações, polimorfismo e seleção natural.

3. Tipos de polimorfismo
Os polimorfismos contribuem para a variabilidade da espécie.
Deste modo, eles podem ser classificados de acordo o tipo de
modificação que é realizado no DNA. O tipo mais frequente de
polimorfismo é o chamado de polimorfismo de nucleotídeo
único (SNPs – single nucleotide polymorphisms). Esse tipo de
polimorfismo é comum e frequentemente está em regiões do
genoma que não são transcritas, não impactando, portanto, na
formação de RNAs diferentes do selvagem. Entretanto, em
alguns casos, podem ocorrer SNPs em éxons de genes, o que
pode gerar modificação na proteína formada.
Outro tipo de polimorfismo são as inserções e deleções (in/dels),
que são caracterizadas pela adição ou retirada de sequências de
pares de bases no DNA. Essas mudanças são comuns nos trechos
de DNA repetidos denominados microssatélites. Como visto
anteriormente, o DNA microssatélite é caracterizado por
sequências de DNA tandem, que é altamente polimórfico entre
os indivíduos.
4. Mutações gênicas: Causas e
MUTAÇÃO E SELEÇÃO NATURAL - Coisas quMUTAÇÃO E SELEÇÃO NATURAL - Coisas qu……
https://www.youtube.com/watch?v=_-buLa2Nm3k
tipos
Podemos, desse modo, conceituar a mutação como “alterações
hereditárias do material genético de um organismo, decorrentes
de erros de replicação antes da divisão celular” (Borges-Osório,
2013). As mutações, por sua vez, podem ser classificadas: 1) de
acordo com o tipo de mudança promovida no genoma; 2) de
acordo com o tipo de mudança promovida na sequência de
aminoácidos gerada após a tradução e; 3) quanto à alteração na
função da proteína originada.
Com relação à mudança promovida no genoma, as mutações
podem ser classificadas
como substituições, deleções e adições de base. As deleções
e adições de base são as mutações que ocorrem quando há a
retirada ou a adição, respectivamente, de nucleotídeos no
genoma de um indivíduo. Esse tipo de modificação no genoma
pode causar erros graves. Caso a retirada/adição dos
nucleotídeos ocorra emmúltiplos de três, isso gerará a adição ou
a perda de aminoácidos após a tradução, entretanto, não haverá
mudança na leitura dos códons no RNA mensageiro formado,
porém, caso a adição ocorra em número diferente de três, haverá
a mudança de todo o padrão de leitura do RNA mensageiro, o
que, consequentemente, gerará mudança em toda a sequência
polipeptídica formada. Esse último padrão de mutação é
chamado de frameshift, ou mutações de mudança de matriz de
leitura. Nesse tipo de mutação, haverá a leitura incorreta de
todos os códons gerados após o ponto da mutação, o que inclui o
códon de parada e, consequentemente, gerará uma proteína
defeituosa ao final da tradução (Thompson, Thompson, 2016).
A substituição de bases contempla a mudança da base
adicionada na sequência de DNA, ou seja, durante a edição da
nova fita, ocorre a troca de uma base por outra. Essa modificação
pode ser de duas naturezas: as transições ou as transversões de
bases. As primeiras são caracterizadas pela troca de bases da
mesa natureza química, ou seja, uma purina por outra purina (A
à G) ou uma pirimidina por outra pirimidina (T à C). Entretanto,
as transversões são caracterizadas por troca de bases de classe
química diferente, ou seja, purinas por pirimidinas ou
pirimidinas por purinas.
As transições de bases não geram instabilidade genômica, pois a
troca é feita por bases com o mesmo tamanho, entretanto, as
transversões podem provocar abaulamento ou declive na dupla
fita do DNA devido ao aumento da distância entre as bases.
No que se trata das substituições de bases, essas modificações
podem gerar impacto direto na sequência de aminoácidos
formada. Entretanto, esse tipo de modificação é minimizada por
uma das características do código genético que é a redundância
(degenerado). A redundância garante que haja mais de um
códon para cada um dos 20 aminoácidos existentes, deste modo,
pequenas variações nas trincas transcritas podem não gerar
impacto na proteína formada, pois o códon formado especifica o
mesmo aminoácido. Quando essa mutação ocorre, gerando o
mesmo aminoácido, ela tem o nome de mutação silenciosa.
Círculo indicando a leitura dos códons do RNA, a partir do 1º ao 3º
nucleotídeo, demonstrando que há mais de um códon para cada um
dos vinte aminoácidos. Cada um dos aminoácidos é representado por
uma sequência de três letras.
Deste modo, podemos classificar as modificações geradas nos
aminoácidos traduzidos da seguinte forma: mutação de
sentido trocado (missense), mutação sem
sentido (nonsense) e mutações silenciosas.
As mutações de sentido trocado (missense) são aquelas em a
mudança de um nucleotídeo (pontual) promove alteração no
aminoácido gerado durante a tradução. Nessa forma de
mutação, o indivíduo tem uma modificação no genoma, que
pode ser transição ou transversão, e que impacta na tradução, ou
seja, há a troca do aminoácido que é referente aquele códon.
Além disso, nas mutações de sentido trocado, pode ocorrer a
mudança da classe de aminoácido gerado (não-conservativa), ou
ainda a manutenção do aminoácido de mesma classe
(conservativa).
Por outro lado, nas mutações sem sentido (nonsense), a troca na
sequência de nucleotídeos no gene promove a inserção de um
códon de parada (UGA, UAA, UAG) no RNA mensageiro
formado. Uma das características do código genético é a
presença de apenas um códon iniciador e um códon de parada,
não sendo admitidos múltiplos códons. Logo, nesse tipo de
mutação, ocorre a interrupção prematura da tradução.
Por fim, as mutações silenciosas são aquelas nas quais não há a
alteração do aminoácido traduzido, logo, essas mutações são
imperceptíveis do ponto de vista clínico, pois nunca haverá a
mudança na proteína formada. Como já falamos, a característica
de redundância do código genético é o que permite que isso
ocorra; pequenas mudanças na sequência de nucleotídeos
podem não gerar mudança na ordem dos aminoácidos presentes
na cadeia polipeptídica formada, porque o códon alterado
especifica o mesmo aminoácido.
Tipos de mutação.
Todas essas mutações podem gerar impactos na funcionalidade
das proteínas, gerando proteínas funcionais ou não. Mutações
silenciosas, por exemplo, não irão causar mudanças na
atividade, isso porque não haverá alteração na sequência de
aminoácidos na cadeia polipeptídica formada, por outro lado,
mutações do tipo sem sentido (nonsense) sempre irão causar
proteínas defeituosas, pois haverá a impossibilidade de formação
da sequência correta de aminoácidos gerada. Entretanto, as
mutações de sentido trocado (misense) podem ou não gerar
alterações na funcionalidade das proteínas; essa característica
depende de diversos fatores, especialmente no tocante às
modificações na estrutura terciária provocadas pela alteração do
aminoácido presente. As mutações de sentido trocado podem
ser, ainda, conservativas ou não. As conservativas são aquelas
em que há a preservação da classe de aminoácidos sintetizada,
ou seja, se o aminoácido selvagem é aromático; após a mutação
outro aromático é adicionado e, assim, sucessivamente. Por
outro lado, nas não conservativas, há a troca da classe de
aminoácidos originada.
Um tipo especial de mutação são as chamadas mutações
dinâmicas. Essa classe de mutações é a que representa inserções
de sequências repetidas (CCG; CAG; CCTG) de nucleotídeos em
regiões não codificantes (íntrons) ou codificantes (éxons) de
determinado gene. O incremento desses nucleotídeos no gene
promove mudança no processamento do RNA mensageiro
gerado, o que pode impactar diretamente na funcionalidade da
proteína traduzida. Esse tipo de mutação se assemelha às
repetições encontradas no DNA microssatélite, porém,
diferentemente dos primeiros, estas estão relacionadas ao
desenvolvimento de doenças.
Assista ao vídeo abaixo, que descreve o caso clínico da
doença de Huntington, doença genética rara que é
causada por repetição de trincas no cromossomo 4.

5. Mutação somática e
germinativa
As mutações geram impactos diversos nos indivíduos,
dependendo do tipo celular afetado. Mutações causadas em
células somáticas estão relacionadas com a proliferação de
células diferentes das do indivíduo, que apresentarão fenótipo e
genótipo variados e originam boa parte dos cânceres.
Essa mutação pode ocorrer no desenvolvimento de determinado
tecido; deste modo, as células mutantes irão se manter próxima
da progenitora, o que levará ao desenvolvimento de um “setor
mutante”, que nada mais é do que um aglomerado de células
idênticas. Quão mais cedo o desenvolvimento dessa mutação for
iniciado, maior o número de células mutantes formadas.
Caso a mutação ocorra em células somáticas em um tecido já
adulto e que não esteja em mitose, o impacto gerado será
mínimo, uma vez que a mutação não irá se perpetuar. Por outro
lado, caso a mutação ocorra em genes chamados “proto-
oncogenes”, genes que atuam no controle do ciclo celular, na
reparação do DNA danificado ou apoptose haverá a proliferação
desenfreada de células com erros de divisão e,
consequentemente, haverá o desenvolvimento de um tumor. As
mutações nestes alelos promovem uma falha no controle celular
Doença De HuntingtonDoença De Huntington
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e a passagem de erros para as próximas gerações celulares. As
mutações em células somáticas não são transmitidas para a prole
(próxima geração).
Mutações em duas diferentes linhagens celulares, as células somáticas
e germinativas.
As mutações que ocorrem nas células germinativas, por outro
lado, são relacionadas às células do tecido reprodutivo, ou seja,
aquelas que se dividem por meiose e originam os gametas. Deste
modo, mutações nesses tecidos promovem alterações no
material genético que será transmitido as próximas gerações,
tendo em vista que a maioria dos indivíduos eucariotos se
reproduzem por meio de reprodução sexuada.
Logo, caso a mutação seja repassada a um gameta que seja
fecundado, a prole daquele indivíduo seráafetada por aquela
mutação, mesmo que o progenitor nunca tenha expressado
aquela característica.
Gato da raça Sphynx, sua característica marcante que é a falta de
pelos se deu por uma mutação espontânea.
6. Tipos mutantes
As mutações podem promover diversas mudanças fenotípicas.
Neste sentido, podemos classificá-las de acordo com as
modificações produzidas nos indivíduos.
Algumas mutações podem gerar alterações morfológicas dos
indivíduos, mudando, assim, as características externas daquela
espécie. É o caso do albinismo em fungos do gênero Neurospora,
alteração na aparência das asas em moscas Drosophila ou,
ainda, o aparecimento de ervilhas anãs (Griffths, 2002). Por
outro lado, algumas mutações são tão graves que são
incompatíveis com a vida, e quando aparecem ainda na vida
intra-uterina, não permitem que o desenvolvimento fetal ocorra,
havendo, nestes casos, abortos espontâneos ou morte ainda na
vida fetal.
Em alguns casos, pode haver uma mutação condicional, ou seja,
a mutação carregada pelo indivíduo só é expressa em condições
chamadas de restritivas. Por exemplo: um determinado
indivíduo pode ter uma mutação para altas temperaturas; logo,
ele vive bem em temperaturas amenas, porém, quando a
temperatura se eleva, isso leva à morte daquele indivíduo.
As mutações podem, ainda, ser classificadas quanto à alteração
na função. Deste modo, elas podem apresentar ganho de função
ou perda de função biológica. Nas mutações de perda de função,
há a formação de proteína disfuncional, ou não há a formação da
proteína necessária, ou seja, a proteína é anormal ou ausente. De
modo a não possibilitar a atividade proteica correta, esse é o tipo
mais comum de resultado a partir de mutações. Já as mutações
de ganho de função são aquelas que causam uma super
expressão da proteína em questão e isso pode ser prejudicial
para o organismo.
As mutações, em geral, resultam de mudanças deletérias em
determinado gene. Como vimos, usualmente ocorre perda de
função ou ainda, mutações incompatíveis com a vida, entretanto,
as mutações conferem variabilidade nos indivíduos de uma
espécie, dessa forma, podem ser usadas como modo de benefício
humano; um exemplo disso é a melhora de espécies de plantas a
partir do cruzamento entre espécies mutantes e selvagens.
7. Conclusão
Chegamos ao fim de mais uma unidade. O estudo das mutações
nos proporciona o conhecimento de como o genoma é instável e
pode ser modificado ao longo do tempo, de forma induzida ou
espontânea. Ademais, podemos entender como elas são
classificadas e diferenciadas de acordo com as modificações que
elas causam no genoma e, ainda, nas proteínas formadas. As
mutações podem, portanto, gerar alterações indesejáveis a
determinados indivíduos, mas ainda, podem ser responsáveis
pela variabilidade gênica entre os indivíduos.
8. Referências
GRIFFITHS, Anthony JF.; MILLER, Jeffrey H.; SUZUKI,
DAVID T.; LEWONTIN, RICHARD C.; GELBART, WILLIAM
M. Introdução à genética. Guanabara Koogan, 7ª Ed., 2002.
BORGES-OSÓRIO, Maria R.; ROBINSON, WANYCE
M. Genética humana. Artmed, 3ª Ed., 2013.
STRACHAN, TOM.; READ, ANDREW P. Genética molecular
humana. Artmed, 2ª Ed., 2002.
NASSBAUM, ROBERT L.; McINNES, RODERICK R.;
WILLARD, HUNTINGTON F. Thompson &
Thompson: Genética médica. Elsevier, 8ª Ed, 2016.
LOPES, Maria GC. Determinação genética dos grupos
ABO. Disponível em: 
<https://educacao.uol.com.br/disciplinas/biologia/grupos-
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Grupos sanguíneos. Conheça a determinação genética dos
grupos do sistema ABO. Disponível em:
https://educacao.uol.com.br/disciplinas/biologia/grupos-
sanguineos-conheca-a-determinacao-genetica-dos-grupos-do-
sistema-abo.htm. Acesso em: 16 de dezembro de 2018.
YouTube. (2018, Março, 4). Coisas que as Moléculas
Fazem. Documentários Evolução HD – MUTAÇÃO E
Para refletir
Então, as mutações são ruins ou boas?

https://educacao.uol.com.br/disciplinas/biologia/grupos-sanguineos-conheca-a-determinacao-genetica-dos-grupos-do-sistema-abo.htm
https://educacao.uol.com.br/disciplinas/biologia/grupos-sanguineos-conheca-a-determinacao-genetica-dos-grupos-do-sistema-abo.htm
https://educacao.uol.com.br/disciplinas/biologia/grupos-sanguineos-conheca-a-determinacao-genetica-dos-grupos-do-sistema-abo.htm
https://educacao.uol.com.br/disciplinas/biologia/grupos-sanguineos-conheca-a-determinacao-genetica-dos-grupos-do-sistema-abo.htm
https://educacao.uol.com.br/disciplinas/biologia/grupos-sanguineos-conheca-a-determinacao-genetica-dos-grupos-do-sistema-abo.htm
https://educacao.uol.com.br/disciplinas/biologia/grupos-sanguineos-conheca-a-determinacao-genetica-dos-grupos-do-sistema-abo.htm
SELEÇÃO NATURAL. 4min7. Disponível em:
https://www.youtube.com/watch?v=_-buLa2Nm3k. Acesso em:
17 de dezembro de 2018.
YouTube. (2018, Junho, 21) Thafnes Almeida Santos. Doença
De Huntington. 6min50. Disponível em:
<https://www.youtube.com/watch?v=ygbUSEsprTI>. Acesso
em 17 de dezembro de 2018.
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