Anomalias Genéticas

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Anomalias Genéticas
Introdução
Aproximadamente 50% de todos os abortos espontâneos são devidos a alterações no número de
cromossomos. Dentre as alterações no número que permitem uma sobrevivência estão as trissomias dos pares
21, 18 e 13 e anormalidades dos cromossomos sexuais ( Down, Edwards e Patau)
Anomalias numéricas
Aneuploidias: Aumento ou redução de cromossomos individuais.
● Nulissomia = Perda de uma par de cromossomos ( 2n -2 )
● Monossomia = Perda de um cromossomo ( 2n - 1)
● Trissomia = Ganho de um cromossomo ( 2n + 1)
● Tetrassomia = Ganho de um par de cromossomos ( 2n + 2 )
Único caso de tetrassomia em humanos é a síndrome XXXX
Origem das anomalias
● Não disjunção dos cromossomos na meiose I
3 cromossomos diferentes = heterodissomia
● Não disjunção das cromátides na meiose II.
2 cromossomos iguais = homodissomia
OBS : Não disjunção na mitose→mosaicismo
Parte das células teriam o número de cromossomos alterado.
OBS: O avanço da idade materna aumenta o risco de aneuploidias, especialmente acima dos 35 anos.
Pequenos cromossomas marcadores supranumerários
Pequeno pedaço de cromossomo a mais com um centrômero. Pode ser considerado uma anormalidade
estrutural ao invés de númerica. Dependendo do tamanho, pode ser grave ou não. É mais comumente
identificado no pré-natal. Quando não possui centrômero é chamado de fragmento, do contrário é chamado
marcador.
Euploidias: Alterações nos conjuntos de cromossomos. Ex: haploidia, triploidia, tetraploidia
● Não são compatíveis com a vida.
● Organismos tetraploides normalmente ocorrem pela junção de dois óvulos fecundados, enquanto
organismos diplóides são originados pela fecundação do óvulo por dois espermatozoides.
Diandria = Gameta diplóide paterno ( Perda fetal precoce)
Diginia = Gameta diplóide materno ( Perda fetal tardia)
Mixoploidias: Duas constituições cromossômicas diferentes no mesmo indivíduo.
● Mosaicismo = Presença de dois ou mais cariótipos diferentes em um mesmo indivíduo.
● Quimerismo = Presença de duas ou mais linhagens de células diferentes no indivíduo.
( Fusão de dois óvulos fecundados por dois espermatozóides, resultando em dois embriões distintos
que se fundem para formar uma única pessoa)
OBS: Quimera dispérmica e sanguínea
Anomalias Numéricas Autossômicas
Introdução
Síndrome corresponde a qualquer conjunto de sinais ou sintomas que ocorrem simultaneamente
Síndrome de Down
Trissomia da parte distal do braço longo do cromossomo 21
● John Longdon Down: “Mongolian Idiots”. Forma pejorativa.
● Jerôme Lejeune: descobriu aspectos genéticos da síndrome
Trissomia simples do 21 (47, +21): É resultado da não disjunção primária, que pode ocorrer em ambas as
divisões meióticas e em ambos os pais, correspondendo a 90% dos casos. Também pode ocorrer o mosaicismo
ou a translocação.
● Mosaicismo: A causa principal é a não disjunção do cromossomo 21 durante o processo de mitose do
embrião. Pode expressar um fenótipo menos grave.
● Translocação: alteração estrutural dos cromossomos. Consiste na mudança de posição de uma região
de um cromossomo para outro não homólogo.
→ Robertsoniana = junção de dois braços longos de cromossomos acrocêntricos O cromossomo que
se liga ao 21 é outro cromossomo acrocêntrico ( Grupo D: 13, 14 e 15 Grupo G: 21 e 22). Ocorre a
fusão de dois braços longos e a perda de braços curtos. Não ocorreria perda de material genético
nesse caso.
Características: Hipotonia muscular ( falta de elasticidade da musculatura), face de perfil achatado, olhos com
fendas palpebrais oblíquas e pálpebras pregueadas, nariz largo com ponte nasal achatada, baixa estatura, mãos
curtas e grossas, com uma prega simiesca na palma da mão e uma prega no quinto dedo, cabeça pequena e
arredondada, excesso de pele na nuca ( excesso de líquido na nuca) e separação entre os dedos. Problemas
cardíacos e gastrointestinais são frequentes.
Tratamento: trabalho de estimulação e socialização desde a infância.
Diagnose: exame de cariótipo.
Síndrome de Edwards
Trissomia do cromossomo 18.
Cerca de 95% dos fetos com essa síndrome morrem, enquanto 90% dos nascidos morrem nos primeiros 6
meses.
A causa mais comum é a não disjunção primária de meiose.
Característica: Deficiência mental e malformações congênitas múltiplas. Implantação baixa das orelhas,
retrognatia, hipertonia, dolicocefalia, sobreposição dos dedos das mãos, pés em mata-borrão
Síndrome de Patau
Trissomia do cromossomo 13.
Aproximadamente 70% dos casos ocorrem por trissomia simples do cromossomo 13, 20% por translocação
Robertsoniana e 10% por mosaicismo.
Características: Holoprosencefalia, lábio leporino, surdez, polidactilia, malformações cardíacas e urogenitais.
Anomalias Numéricas Cromossomos Sexuais
Síndrome de turner ( X )
Características: Baixa estatura ( Haploinsuficiência do gene SHOX) e disgenesia gonadal como características
primárias. Pescoço alado, inserção baixa dos cabelos na nuca, tórax em formato de escudo e largo, anomalias
cardíacas, renais, endócrinas, osteoarticulares e autoimunes.
Diagnose: exame de cariótipo pré ou pós-natal, sendo majoritariamente realizado na adolescência.
Tratamento: Hormonal, com uso de estrogênio, progesterona e GH.
Síndrome de Klinefelter ( XXY )
A maioria destes casos não são diagnosticados.
Características: Genitália externa normal, testículos pequenos, normais ou levemente retardados, voz de timbre
mais alto, braços mais longos que o normal, esterilidade, ginecomastia, problemas sociais ou de aprendizagem,
chances aumentadas de acidentes vasculares cerebrais, maior incidência de câncer, atraso da linguagem e
déficit auditivo.
Diagnose: exame de cariótipo
Tratamento: Hormonal, com uso de hormônios sexuais masculinos.
Síndrome do poli-X
Confere ao portador um ou mais cromossomos X extra. Existem três tipos principais de ocorrência dessa
anomalia.
● Triplo X
Características: Genitália e mama subdesenvolvida e certo retardo mental. Possuem fertilidade.
OBS: quanto maior o número de X, maior será o retardo mental.
Síndrome do poli-Y
Confere ao portador um ou mais cromossomos Y extra.
● Síndrome de Jacobs ( XYY)
Resulta da não disjunção na meiose II paterna.
Características: anomalias nas genitálias e grave acne facial na adolescência.
Anomalias Cromossômicas Estruturais
Rearranjos que alteram as estruturas dos cromossomos. Possuem como origem erros na replicação, crossing
over desigual ou quebras.
● Quebras: Espontâneas
Induzidas por agentes externos ( radiação, drogas, vírus)
Ponto de quebra pode danificar um gene funcional.
Podem ser classificadas como:
● Balanceadas = não há alteração na quantidade de material genético
● Não balanceada = há alteração na quantidade do material genético
Apresentam-se em diferentes tipos:
● Deleção: Perda de um segmento cromossômico.
→ Terminal
→ Intersticial
→Monossomia Parcial = Perda de grande parte de um cromossomo.
● Duplicação: Repetição de um segmento cromossômico
→ Em tandem = Duplicação em sequência.
→ Deslocada
→ Reversa
● Inversão: Duas quebras no cromossomo e fusão do segmento em posição invertida.
→ Paracêntrica = Não inclui o centrômero.
→ Pericêntrica = Inclui o centrômero.
● Translocação: Ruptura de um segmento de um cromossomo e fusão dele em um cromossomo não
homólogo.
→ Recíproca = Ruptura e fusão com troca de segmentos.
Cromossomo em anel
Fusão das extremidades de um cromossomo com duas deleções terminais formando uma estrutura em anel.
Em uma divisão celular, ele é facilmente perdido devido à dificuldade em se parear ao seu cromossomo
homólogo.
Isocromossomo
Consiste em um erro de divisão dos centrômeros na anáfase. Ocorre uma divisão transversal, separando os
braços curtos dos braços longos.
Cromossomos Dicêntricos
Quebra de cromossomos e fusão destes, formando um cromossomo com dois centrômeros.
Síndromes Cromossômicas Estruturais
Duplicação
● Síndrome de Charcot-Marie-Tooth
É um conjunto de neuropatias que afetam os nervos periféricos e provocam atrofia muscular.
Deleção
● Síndrome de Cri du Chat
Deleção de grande parte do braço curto do cromossomo5.
Características: má formação laringe, com choro lamentoso parecido com o miado de um gato, cabeça
e face de lua, microcefalia e retardo mental.
● Síndrome do cromossomo em anel
Características: baixa estatura, obesidade, microcefalia, retardo mental, micropênis e criptorquidia nos
meninos, pregas epicânticas, micrognatia e mãos pequenas com dedos finos.
Microdeleção
● Síndrome de Williams-Beuren
Falta de cerca de 21 genes no cromossomo 7.
Características: extremamentes sociáveis, aparência facial élfica, problemas cardiovasculares e atraso
mental.
Inversão
● Leucemias mieloides agudas
Podem ocorrer devido a translocações entre os cromossomos 8 e 21, 15 e 17 ou inversão no
cromossomo 16.
Translocação
● A leucemia mielóide crônica
É associada a uma translocação recíproca entre os braços longos dos cromossomos 9 e 22,
resultando em um cromossomo 22 encurtado.
Imprinting Genômico
Conceito: Imprinting genômico é um processo que distingue a expressão gênica em relação à origem do
cromossomo, materna ou paterna. É um exemplo de herança epigenética.
Em uma pequena fração de genes autossômicos de mamíferos, um dos dois alelos que é herdado pela prole é
parcial ou completamente desligado. A decisão sobre qual será silenciada depende de qual alelo foi herdado a
partir da mãe e a partir do pai. Estes loci são conhecidos como genes imprinted. Eles anulam as vantagens da
diploidia.
Por definição, num loci imprinted, apenas um alelo está ativo (materno ou paterno), e o inativo está
epigeneticamente marcado por modificação histonica e/ou metilação das citosinas. Estas alterações
epigenéticas ocorrem num dos alelos do gene imprinted, enquanto que o outro alelo permanece desmetilado e
ativo. Deste modo, o encontro dos dois alelos parentais, um metilado e outro não metilado, na fertilização, vai
permitir um desenvolvimento embrionário normal.
● Síndrome de Prader-Willi
Microdeleções no cromossomo de origem paterna.
Características: Hipotonia, dificuldades alimentares, hipogonadismo, atraso psicomotor, atraso
estaturo-ponderal, hiperfagia, obesidade, braquidactilia, baixa estatura, atraso mental moderado.
● Síndrome de Angelman
Microdeleções no cromossomo de origem materna.
Características: Hipotonia, retardo mental, ataxia, risadas paroxísticas, epilepsia, ausência de fala,
mandíbula proeminente.