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Metodologia Científica 
Caso 3 
Ensaio Clínico Randomizado 
Introdução 
Dentre os principais estudos prospectivos (aqueles que o 
desfecho ainda não aconteceu ou acontece durante o 
estudo), o ensaio clínico randomizado é o mais adequado 
para avaliar a eficácia (nem sempre significa a cura da 
doença) e a segurança de determinada droga ou 
intervenção. 
Sempre que se tem uma nova droga, uma nova vacina, novo 
protocolo profilático, de tratamento ou de diagnóstico, antes 
de disponibilizá-los para a população deve-se validar eles 
através de um ECR. 
Também chamado de ensaio controlado randomizado, é um 
experimento epidemiológico feito para estudar uma nova 
forma terapêutica, preventiva ou profilática, sendo que os 
pacientes devem ser alocados de maneira aleatória 
(processo que recebe o nome de randomização) no grupo 
controle ou no grupo experimental. 
Esse tipo de estudo permite a comparação de eficácia entre 
duas terapias e, com isso, permite ao pesquisador identificar 
o tratamento mais apropriado para determinada condição 
clínica. 
*Um ensaio não-randomizado geralmente é feito em estudos com 
doenças raras. 
Grupos do ECR 
O grupo não-exposto, também chamado de grupo controle, 
é o grupo de pacientes que vai receber um tratamento 
padrão, conservador ou um placebo. O grupo exposto, 
também chamado de grupo experimental, é aquele que vai 
receber o tratamento alternativo de interesse dos 
pesquisadores. 
Validades do ECR 
Sempre que se trabalha com um ECR deve-se considerar a 
validade interna e a validade externa dele. A validade interna 
do ECR se refere ao sucesso das etapas desse estudo, como 
o sucesso durante a randomização e o cegamento. A 
validade externa do ECR se refere a capacidade dele de 
permitir ao pesquisador extrapolar os dados obtidos para a 
população em geral. 
Fatores de Confusão 
Também chamados de fatores de confundimento, são todos 
os fatores que podem interferir na análise estatística dos 
dados do estudo por confundirem a verdadeira associação 
entre exposição e desfecho, com isso acabam determinando 
risco ou proteção maior aos participantes. 
Dentre os fatores de confusão intrínsecos (aqueles que 
pertencem ao indivíduo), os mais importantes são a idade e 
o sexo. Caso o grupo controle e o grupo experimental 
apresentem participantes com idades muito diferentes, é 
bem provável que isso interfira na comparação dos dados. 
O sexo é importante também pela questão hormonal (um 
exemplo é a ação anti-mutagênica da progesterona, o que 
vai interferir em pesquisas de mutagenicidade). 
*Para prevenir a confusão, um bom cegamento deve ser realizado 
O viés de informação é um erro na coleta de dados do 
estudo que geralmente acontece quando há métodos de 
coleta de dados diferentes entre os dois grupos. Ele é 
minimizado com o mascaramento e o cegamento. 
Questão ética do ECR 
O ECR deve oferecer garantia de que a relação risco-
benefício do tratamento que será avaliado será favorável. O 
ECR só pode ser realizado com placebos na ausência de um 
tratamento convencional. 
Os pacientes devem conhecer os tipos de intervenção 
possíveis e eles devem assinar um termo de consentimento 
informado. Além disso tudo, a pesquisa deve ser submetida 
a um Comitê de Ética em Pesquisa 
Ocultamento 
É importante compreender o processo de ocultamento/ 
cegamento que pode ser realizado nesses estudos. Os ECR 
com cegamento geralmente são pelo menos do tipo duplo-
cego, onde os indivíduos da amostra não sabem qual 
tratamento eles vão receber e os pesquisadores que 
coletam os dados dos pacientes durante o estudo também 
não sabem qual terapia cada paciente está recebendo. 
Geralmente, somente o estatista que fez a randomização 
sabe a qual grupo cada paciente pertence. 
.
Mascaramento 
Para que o cegamento seja eficaz, é necessário um 
mascaramento, isto é, as drogas que serão administradas 
para ambos os grupos devem ser idênticas na forma de 
apresentação (mesma forma farmacêutica, cor, tamanho, 
etc.). O mascaramento é ainda mais importante em estudos 
com placebos (substância sem efeito farmacológico), para 
que realimente haja um cegamento dos pacientes em 
relação à sua intervenção/ exposição. 
Randomização 
Como já foi dito, a randomização é a alocação aleatória dos 
indivíduos da amostra nos dois grupos, o controle e o 
experimental, que geralmente é feita através de um sorteio 
ou uma tabela de números aleatórios. 
A randomização é importante pois garante a 
comparabilidade dos grupos, uma vez que todos os 
indivíduos tiveram a mesma probabilidade de estar no grupo 
controle ou no grupo experimental. Além disso, esse 
processo garante uma seleção não-enviesada dos 
participantes, por não existir auto-seleção nem interferência 
do pesquisador nela. 
*O viés de seleção é um erro na seleção dos participantes do 
estudo que pode ser minimizado com a randomização. 
O sucesso da randomização vai depender da geração 
adequada de uma sequência imprevisível e reprodutível, e 
também do tamanho da amostra, pois caso o tamanho dos 
grupos seja muito diferente será dificultada a capacidade de 
comparação e será necessário controlar vários fatores de 
confusão para que ela seja realizada, com isso o estudo 
perde sua validade externa. 
Desvantagens do ECR 
Esses estudos são caros (transporte dos pacientes e 
produção das drogas), tratam de uma questão clínica restrita, 
levam muito tempo para serem concluídos e podem expor 
os pacientes a potenciais danos quando se utilizam de novas 
drogas. 
Vantagens do ECR 
O ECR permite grande chance de comparação entre os dois 
grupos, a cronologia dos acontecimentos é de fácil 
determinação, a qualidade dos dados sobre a intervenção é 
muito boa e os resultados obtidos permitem o cálculo de 
medidas de associação entre exposição e desfecho. 
Além disso, esses estudos permitem a investigação de vários 
desfechos ao mesmo tempo, permitem a avaliação de risco 
e incidência (essas avaliações são possíveis por ser um 
estudo prospectivo), e ainda têm um nível de evidência 
científica bem grande. 
Desenho do estudo 
Para um ECR ser eficaz, deve-se escolher a população com 
maior chance de aderir à intervenção, as consultas devem 
sempre ser éticas e agradáveis, as medições do estudo 
devem ser interessantes, os pacientes devem ser 
encorajados a permanecer no estudo e, sempre que 
necessário, deve-se localizar pacientes que se perderam 
durante o acompanhamento. 
Identificar a população alvo 
De início, deve-se identificar a população alvo do estudo a 
partir de critérios de inclusão e exclusão. Esses critérios têm 
como objetivos identificar uma população relevante 
estatisticamente para o estudo e otimizar a taxa do desfecho 
primário, de modo que o desfecho estudado seja possível e 
provável. 
É importante ter em mente que critérios de inclusão e 
exclusão da população alvo muito restritos geralmente 
diminuem a amostra e isso pode comprometer tanto a 
validade interna quanto a externa do estudo. 
Seleção do tamanho e recrutamento da amostra 
O segundo passo do ECR deve ser identificar o tamanho da 
amostra adequado para o estudo e planejar as formas de 
recrutamento. Nesse momento deve-se considerar uma 
população acessível e de bom tamanho, além de prever o 
tempo e os recursos que serão usados para obter essa 
amostra. 
É recomendado começar um ECR com um número grande 
de participantes por conta da perda de seguimento, que é a 
diminuição da amostra por morte, desistência ou outros 
motivos. Sempre que houver a perda, o pesquisador deve 
procurar saber qual o motivo que afastou o participante da 
pesquisa para poder justificar no artigo que será escrito. 
Randomização, intervenção, coleta e análise dos dados 
Após a seleção da amostra o pesquisador realiza a alocação 
randomizada dela no grupo controle e no grupo 
experimental. Após isso, deve realizar a intervenção e só 
depois o pesquisador vai avaliar a presença ou ausência do 
desfecho esperado. 
Possíveis desfechos de um ECR 
O pesquisador que realiza o ECR deve avaliar o desfecho 
primário,que é o evento de maior interesse na pesquisa, 
desfechos secundários, que são outros eventos que podem 
acontecer após a intervenção, e os efeitos adversos, que 
são eventos desfavoráveis causados pelo tratamento e que 
devem ser dimensionados para se ter uma noção de risco-
benefício. Os desfechos devem ser estabelecidos antes da 
pesquisa para que, após a intervenção, o pesquisador saiba 
o que avaliar nos pacientes. 
.
Fases do ECR 
Segundo o FDA, para que um ECR seja realizado deve-se 
seguir 5 fases, uma fase pré-ECR, três fases de 
desenvolvimento do ECR e uma fase pós-ECR. 
Fase 0 
A Fase 0 é a fase que precede o ECR propriamente dito e 
nela será realizada a triagem da terapia por meio de ensaios 
in vitro e ensaios in vivo em animais como ratos por exemplo. 
A função dessa etapa é avaliar a segurança da droga em 
células e em animais antes de oferecer ela a seres humanos. 
Fase 1 
A fase 1 é aquela em que se oferece a droga a um grupo 
de indivíduos saudáveis. A função dessa etapa é avaliar a 
segurança da droga em humanos saudáveis antes de 
oferecer ela aos pacientes doentes. Além disso, é nessa 
etapa que se estuda toda a farmacocinética e 
farmacodinâmica da droga em um organismo humano 
saudável, o que permite ao pesquisador conhecer os efeitos 
adversos mais frequentes e mais graves da droga. 
É importante observar que nessa fase não é possível avaliar 
a eficácia da droga, uma vez que ela foi testada somente 
em indivíduos saudáveis 
Fase 2 
Quando a droga é considerada segura na fase 1, o ECR segue 
para a fase 2. Nessa fase serão recrutados cerca de 100 
indivíduos com a doença de interesse, e a função dessa fase 
é avaliar a eficácia da droga. O pesquisador continua avaliando 
a segurança da droga, porém o foco dessa fase está na 
avaliação da eficácia. 
Fase 3 
Nesta fase serão realizados estudos em diversas regiões (por 
isso é chamada de etapa de estudos multicêntricos) com 
milhares de participantes para continuar avaliando a eficácia 
e a segurança da droga 
A fase 3 é a fase mais cara do ECR e é aquela em que os 
pesquisadores avaliam as diferentes doses da droga que são 
eficazes, realizam combinações da droga testada com várias 
outras para identificar possíveis interações medicamentosas. 
Fase 4 
Se na fase 3 a droga continua sendo considerada segura e 
eficaz, a fase 4 pode ser realizada. Essa fase é chamada de 
fase pós-marketing e ela acontece após a liberação da droga 
para a população. Cabe aos pesquisadores, nesta etapa, 
avaliarem o efeito da droga na população em geral 
(identificando novos efeitos colaterais por exemplo) para que 
se tenha certeza de que ela é segura e eficaz. 
Forest Plot 
Introdução 
Desde o início do estudo da metodologia científica se sabe 
que as revisões sistemáticas com metanálise são os estudos 
com maior nível de evidência científica, principalmente 
quando feitas com ensaios clínicos randomizados por eles 
serem os estudos primários com maior nível de evidência. 
Quando se observa uma metanálise percebe-se um gráfico 
específico presente nela que é chamado de Forest Plot, ou 
gráfico de floresta 
Forest Plot 
O Forest Plot é um gráfico que apresenta diversas 
informações importantes para a interpretação dos resultados 
de uma metanálise, como as estimativas de efeito do estudo 
(como o risco relativo e razão de prevalência), os intervalos 
de confiança das estimativas de efeito, o peso de cada 
estudo na metanálise além de informações textuais 
consideradas importantes (como o ano de cada estudo). 
*Em ECR a melhor medida de efeito é o risco relativo, por isso 
nas metanálises desses estudos se apresentam os resultados por 
RR. 
Para compreender melhor, é importante se basear em um 
exemplo. O Forest Plot a seguir foi retirado de um estudo 
cujo objetivo era avaliar se o corticosteroide diminui o risco 
de desenvolvimento de síndrome da embolia gordurosa em 
pacientes que sofreram fratura de osso longo de membro 
inferior e/ou de pélvis. Havia um grupo controle que seria 
tratado com o tratamento convencional e um grupo a ser 
tratado com corticosteroide. 
Informações gerais sobre o Forest Plot 
De início, percebe-se a coluna com os estudos usados para 
a metanálise, a coluna com os riscos relativos considerando 
um intervalo de confiança de 95% e a coluna com o peso 
do estudo na metanálise em porcentagem. A linha vertical 
no gráfico é a linha da ausência de efeito, pois se refere ao 
risco relativo igual a 1. Cada linha horizontal se refere a um 
estudo. 
.
Coluna dos estudos 
Geralmente ela é apresentada com o sobrenome do autor 
principal e a citação, podendo conter também o ano do 
estudo quando for relevante. 
Coluna da estimativa de efeito 
Como essa metanálise se baseou em ECR, a estimativa de 
efeito usada será o risco relativo. A coluna de risco relativo 
já foi estudada em aulas anteriores, e nela deve ser 
apresentado numericamente o intervalo de confiança e o 
risco relativo pontuado por cada estudo. É importante 
lembrar que RR maior que 1 significa que existem fatores de 
risco para o desfecho, RR menor que 1 significa que existem 
fatores de proteção para o desfecho, RR igual a 1 significa 
ausência de efeito protetor ou de risco. 
Com base no exemplo, o RR menor do que 1 significa que o 
uso de corticosteroide é a exposição que teve efeito 
protetor para o desfecho síndrome da embolia gordurosa. 
Gráfico 
A posição do quadrado negro do gráfico representa a 
estimativa de efeito (que no exemplo é o risco relativo) que 
deve ficar alinhada com o seu valor. O tamanho da linha que 
cruza o quadrado representa o intervalo de confiança da 
estimativa de efeito. O tamanho do quadrado se refere ao 
peso do estudo. 
Posição do quadrado 
Quanto a posição do quadrado, é esperado sempre que uma 
terapia fique com seu quadrado do lado esquerdo da linha 
vertical, pois caso ele se encontre do lado direito a terapia 
apresenta fatores de risco para o desfecho estudado. 
Estando do lado esquerdo da linha vertical, a terapia tem um 
efeito protetor sobre o desfecho. 
Linhas horizontais 
Quanto maior o tamanho da linha que corta o quadrado, 
maior é o intervalo de confiança daquela estimativa de efeito, 
menos confiável e relevante é aquele estudo. Quanto menor 
o tamanho da linha que corta o quadrado, menor é o 
intervalo de confiança daquela estimativa de efeito, mais 
confiável e relevante é aquele estudo. 
Além do tamanho da linha, é importante observar se ela 
cruza com a linha vertical. Caso isso aconteça, para aquele 
estudo não houve diferenças estatisticamente relevantes 
entre o grupo experimental e o grupo controle. 
Tamanho do quadrado 
Quanto menor o quadrado, maior o intervalo de confiança e 
menor o peso daquele estudo. Quanto maior o quadrado, 
maior o peso do estudo e menor o intervalo de confiança 
consequentemente. 
Um estudo com maior peso é aquele que teve o maior 
tamanho amostral pois quanto maior o número de 
participantes, menores os erros do estudo e mais confiável 
ele é. 
Metanálise 
O resumo de todas as informações obtidas nos estudos é a 
metanálise, que é representada pelo diamante (losango) no 
gráfico. O ponto central do diamante está alinhado com o 
risco relativo obtido na metanálise, já as duas pontas 
horizontais do diamante vão representar o intervalo de 
confiança daquela estimativa de efeito. Quanto mais largo o 
diamante, menos confiáveis foram os estudos usados 
naquela metanálise. 
Observe que, mesmo a maioria dos estudos da metanálise 
do exemplo tendo IC que cruza a linha vertical, o diamante 
não cruza. Isso acontece porque os estudos de maior peso 
na análise não cruzaram a linha de ausência de efeito. 
Tomada de decisão 
Olhando apenas para o diamante do gráfico já é possível 
tomar decisões clínicas. Quando o diamante está do lado 
esquerdo do gráfico e tem um intervalo de confiança 
pequeno, a terapia avaliada naquela metanálise se mostrou 
um fator de proteção para o desfecho quando comparada 
com o tratamento padrão, podendo assim ser utilizada na 
prática clínica. 
A conclusãopara o exemplo é que a terapia com 
corticosteroide foi favorável, pois apresentou um RR de 0,16 
com Intervalo de Confiança entre 0,08 e 0,35.