SAF

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Sandy Vanessa Med 08 - UFPE-CAA
Introdução
Caracterizada por tromboses recorrentes, arteriais ou
venosas, perdas fetais de repetição e presença de
antifosfolipídeos, detectados por testes imunológicos, como a
anticardiolipina (aCL) e o anti-beta2 glicoproteína 1 (β2GPI) ou
em provas de coagulação plasmática como o Anticoagulante
Lúpico (LAC).
Epidemiologia
● Trombofilia adquirida mais comum
● Postula-se que 30% dos pacientes que se apresentam
com TVP terão SAF, assim como outros 46% de
pacientes que tiveram um AVE com menos de 50 anos.
● Pode ocorrer isolada, chamada de SAF primária, ou
acompanhada por outras doenças sistêmicas
autoimunes, particularmente o LES, sendo chamada de
secundária.
Patogenia
Diversos mecanismos podem estar relacionados → um dos
principais é relacionado à capacidade de ativação endotelial.
● Os anticorpos antifosfolípides, na ligação com o
complexo cofator fosfolipídio, aumentam a expressão de
moléculas de adesão endotelial e a síntese de citocinas
e prostaglandinas. → Estado de hiperativação celular
→ trombose
Indícios tbm apontam a interferência no equilíbrio entre a síntese
plaquetária de tromboxano A2 e a síntese endotelial de
prostaciclina → favorecimento do surgimento de eventos
trombóticos.
Alguns aPL podem interferir em ações antitrombóticas das
proteínas C e S e que monócitos de indivíduos com aPL podem
expressar maior quantidade de fator tecidual.
Perdas fetais recorrentes
● Trombose dos vasos placentários.
● Outro mecanismo seria o deslocamento de anexina V
de seus locais de ligação nos fosfolipídeos placentários.
→ Anexina V como um cofator placentário →
anticoagulante natural presente na placenta e que
exerce seu efeito ligando com fosfolipídeos, competindo
com os aPL pela ligação com estes
● Papel do sistema complemento na fisiopatologia em
questão. → C3a e C5a são potentes indutores de
ativação das plaquetas e de células endoteliais.
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Trombose
● Inibição dos sistemas anticoagulantes naturais,
juntamente com outras propriedades pró-coagulantes
diretas e antifibrinolíticas.
● Ativação de vários tipos de células induzida por aPL,
resultam em múltiplos efeitos pró-coagulantes e
pró-inflamatórios + ativação do complemento →
principais impulsionadores das complicações vasculares
e obstétricas da síndrome antifosfolipídica (SAF).
Ativação de células vasculares e imunológicas
● Regulação positiva de moléculas de adesão superficial e
da liberação de citocinas pró-inflamatórias e
substâncias pró-coagulantes, incluindo vesículas
extracelulares e outros remanescentes celulares.
● As células que são ativadas em resposta ao aPL
incluem células endoteliais, monócitos, neutrófilos e
plaquetas. A importância relativa de cada tipo de célula
na promoção da trombose provavelmente depende do
leito vascular específico.
Interações com sistemas de coagulação e fibrinolíticos – os
aPL parecem interferir na atividade das proteínas
anticoagulantes naturais, incluindo as proteínas S e C, bem como
no sistema fibrinolítico, que decompõe a fibrina.
● Proteína C → aPL inibe a ativação da proteína C e a
capacidade da proteína C ativada de inativar os fatores
V e VIII (ou seja, resistência à proteína C ativada)
● Atividade antitrombina → os aPL também reduzem a
atividade da antitrombina (AT), inibindo a ligação da
heparina necessária para a ativação completa da AT .
aPL com atividade contra a trombina pode reduzir
ainda mais a inativação da trombina pela AT enquanto
os anticorpos contra os fatores X e IX ativados
também interferem na regulação negativa pela AT.
● Fibrinólise → o aPL pode inibir a fibrinólise
neutralizando a capacidade do beta2GPI de estimular a
ativação do plasminogênio tecidual (tPA) e a fibrinólise
● Interações com vias pró-coagulantes → A atividade
do fator tecidual pode ser potencializada na SAF por
meio da inibição do inibidor da via do fator tecidual
(TFPI) em pacientes com anticoagulante lúpico (LA)
positivo e/ou anticorpos anti-beta2GPI Também foi
relatado que anticorpos anti-beta2GPI prejudicam a
capacidade do beta2GPI de inibir a agregação
plaquetária dependente do fator de von Willebrand
(VWF).
● Anexina A5 → se liga à fosfatidilserina (PS) para
formar uma rede bidimensional, ou "escudo
anticoagulante", sobre os fosfolipídios expostos nas
superfícies celulares. → O complexo de beta2GPI e
anti-beta2GPI rompe esse escudo protetor, expondo o
PS pró-coagulante e promovendo trombose.
● Ativação do complemento
Fatores de risco adicionais
● LES
● Trombofilia hereditária
● Câncer
● Fumar
● Gravidez
● Uso de contraceptivos orais contendo estrogênio
● Imobilização
● Obesidade
● Hipertensão
● Hipercolesterolemia
Testes Laboratoriais
Diagnóstico baseado na detecção de aPL através de testes de
ELISA para anticorpos anticardiolipina (aCL) e para
anti-β2GPI ou através de ensaios funcionais da coagulação
para a detecção de anticorpos com atividade de LAC.
● ELISA utiliza a cardiolipina como antígeno. → Em
outros labs também são utilizados outros fosfolipídeos,
como a fosfatidilserina e a fosfatidilcolina, misturados à
cardiolipina.
● Alguns autores sugeriram que o ensaio para aβ2GPI
seria mais específico para as manifestações de SAF
que a cardiolipina,
● O termo LAC é usado para denominar os ensaios que
detectam aPL com capacidade de prolongar testes da
coagulação, em virtude de sua atividade inibitória.
● Os termos aCL e o anti-2GPI designam anticorpos
que reagem positivamente em ensaios de fase sólida de
ELISA, contendo como antígeno a cardiolipina.
● Em 10 a 15% dos pacientes o LAC pode ser positivo, e
aCL, negativo, e o contrário também se aplica.
● O LAC costuma ser mais específico para as
manifestações de SAF, porém os aCL são mais
sensíveis.
Anticoagulante lúpico
● Efeito anticoagulante in vitro e pró-coagulante in vivo
● Detecção por testes funcionais de coagulação
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Anticardiolipina e
anti-β2GPI
● Detectados no ELISA para anticardiolipina ou, mais
recentemente, nos ensaios para detecção de
anticorpos contraβ2GPI purificada.
● Manifestações trombóticas se correlacionam com
maior frequência aos altos títulos, ainda que os
anticorpos aCL IgG sejam mais intrinsecamente ligados
à trombose e perdas fetais.
● O teste de aCL também pode ser positivo em vigência
de infecções bacterianas, virais agudas e crônicas. →
Tbm foi detectado na infecção pelo vírus da dengue,
mas sem relação com os achados de trombocitopenia.
Anticorpos antifosfolípides
não-critérios
Antifosfolípides direcionados contra uma variedade de outras
proteínas de ligação a fosfolipídios e complexos
fosfolipídios/proteínas foram detectados em soros de pacientes
com SAF:
● Complexos PT e PS/PT
● Fosfatidiletanolamina (PE)
● Anexina A2
● Anexina A5
● Complexos vimentina/cardiolipina
● Ácido lisobisfosfatídico endossomal (LBPA) associado
ao receptor endotelial para proteína C (receptor de
proteína C endotelial [EPCR])
Clínica
Variadas → refletem o local onde ocorrem os eventos
vasculares, o calibre dos vasos e o caráter insidioso ou rápido
dos fenômenos trombóticos e embólicos.
● As tromboses tendem a acometer, principalmente, a
circulação venosa dos membros inferiores e a
circulação arterial cerebral, no entanto, qualquer local
pode ser acometido.
● A TVP pode ser complicada por embolia pulmonar e é
a manifestação mais comum → Pode surgir no
pós-parto e após repouso extenso ou uso de
estrógenos em mulheres.
Forma clássica → trombose venosa profunda (TVP), tromboses
arteriais, microangiopatia pela síndrome do anticorpo
antifosfolipídio e síndrome antifosfolipídica catastrófica
(pequenos vasos)
Neurológicas
● Território arterial mais acometido é o cerebral!!! →
AVE isquêmico e Ataque Isquêmico Transitório (AIT)
são as manifestações mais comuns
○ Os pacientes tendem a ser mais jovens e não
apresentam hipertensão arterial ou outros
fatores de risco
○ Caráter recorrente
○ Artériavertebral média bastante acometida
● Disfunção cognitiva
● Enxaquecas frequentes
● Crises convulsivas
● Mielite transversa
● Coreia
🧠 AVE + lesões cutâneas de livedo reticularis → Sd de
Sneddon
💉 Estudos mostraram possível associação entre cefaléia de
origem trombótica ao fazer seu tto com heparina de baixo peso
molecular!
Cardíacas
● 2º local mais comum de trombose arterial!!
● Vão de lesões valvares assintomáticas a IAM → pode
ser fatal!!
● + comum → anormalidades valvares por vegetações,
espessamento e doença arterial oclusiva
(aterosclerose e IAM)
● Podem ser observados êmbolos cardíacos, disfunção
ventricular e hipertensão pulmonar.
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● A frequência de acometimento valvar na SAF é alta,
com 63% dos pacientes apresentando anormalidades
valvares no ecocardiograma.
● As vegetações nas valvas aórtica e mitral podem
originar êmbolos cerebrais e sistêmicos.
Renais
● Rim como órgão-alvo em SAF primária e secundária
● Isquemia local da vasculatura renal acometida→ vai de
trombose nas artérias, arteríolas, vênulas e veias
renais, até microangiopatia trombótica glomerular
● Quadros clínicos associados
○ Insuficiência renal aguda ou insidiosa
○ Hipertensão arterial
○ Graus variáveis de proteinúria e baixo
clearance de creatinina.
● A nefropatia da SAF é definida pela associação de
critérios laboratoriais para aPL e achados
histopatológicos evidenciando microangiopatia
trombótica e/ou: hiperplasia intimal fibrosa envolvendo
trombo organizado, oclusões fibrosas e/ou
fribrocelulares de artérias e arteríolas, atrofia cortical
focal, tireoidização tubular.
○ Distinguir de nefropatia lúpica em pctes com
LES
pulmonares
● Espectro extenso → embolismo pulmonar, infarto
pulmonar, hipertensão pulmonar, alveolite fibrosante e,
em casos extremos, a hemorragia alveolar difusa.
● O acometimento pulmonar pode ser severo e levar a
cor pulmonale.
Dermatológicas
● Livedo reticularis → aspecto marmóreo da pele,
relacionado com uma maior incidência de doença
trombótica arterial e pré-eclâmpsia.
● Úlceras cutâneas de difícil tratamento, com a biópsia
dos bordos ativos mostrando vasculopatia trombótica
sem vasculite.
● A vasculopatia livedóide é uma lesão ulcerada de
evolução crônica, de localização perimaleolar.
● Pode ser encontrado em pacientes com SAF:
hemorragias subungueais, gangrena digital e antederma
primário.
Hematológicas
● Trombocitopenia → Apesar de não fazer parte do
critério de classificação, pode ser a única manifestação
e algumas vezes requer tratamento.
○ Geralmente é leve a moderada, com contagem
de plaquetas acima de 50.000 na maioria dos
casos.
○ As plaquetas são normofuncionantes.
● A anemia hemolítica pode ocorrer em 11 a 14% dos
casos e está associada à presença de LAC e de aCL do
isotipo IgM.
Outros sistemas
● Ópticas → Acometimento de veias e artérias da
retina, neurite óptica aguda retrobulbar, atrofia óptica
isquêmica, síndrome seca
● Endocrinológicas → trombose de veia adrenal com
Addison, hipopituitarismo, hipogonadismo
● Otorrinolaringológicas→ distúrbios vestibulares.
● Embolia e síndromes arteriais isquêmicas periféricas
● Hepáticas → Síndrome de Budd-Chiari, trombose da
veia porta, trombose mesentérica e insuficiência
adrenal, resultado de trombose e levando ao quadro de
sangramento paradoxal.
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● Gastrenterológicas → necrose de esôfago, úlcera
gástrica, isquemia/angina mesentérica, pancreatite,
colecistite, trombose de vasos esplênicos
● Osteonecrose → Alterações assintomáticas na
aparência das cabeças femorais de pacientes com SAF
primária foram observadas na ressonância magnética.
Esses achados foram interpretados como indicativos
de osteonecrose.
Diagnóstico Diferencial
Trombose venosa
● Síndrome nefrótica, insuficiência venosa, imobilidade
prolongada, obstrução venosa, tumores liberadores de
tromboplastina, mutação do fator V (Leiden), mutação
da protrombina , mutação do gene da MTHFR (que na
forma homozigótica induz eventos arteriais e venosos,
diferente das outras formas de trombofilias congênitas
que induzem a eventos venosos recorrentes na maior
parte das vezes) e as deficiências de proteína S,
proteína C e antitrombina III.
Oclusões arteriais
● Púrpura trombocitopênica trombótica, êmbolos
cardíacos estéreis e infecciosos, septicemia,
hiper-homocisteinemia, mixoma atrial, arterite de
Takayasu, doença de Behçet, poliarterite nodosa e
complicações do fenômeno de Raynaud grave.
Complicações Obstétricas
● SAF é uma causa comum de perdas fetais
○ Perdas tardias são + específicas→ podem ser
recorrentes!!
● Os aPL também estão associados a outras
complicações obstétricas como pré-eclâmpsia e
eclâmpsia, prematuridade e restrição do crescimento
intrauterino (RCIU)
● Os aPL podem também inibir a invasão trofoblástica e a
produção hormonal, promovendo insuficiência
uteroplacentária
Síndrome Catastrófica/ de Asheron
● Envolvimento clínico de pelo menos 3 órgãos e
sistemas simultâneos ou intervalos de dias ou semanas
entre as manifestações
● Ocorre em 1% dos pctes.
● Mortalidade de 50%
Quadro histopatológico
● Trombose em múltiplos vasos de pequeno ou grande
calibre
● Quadro + típico→ acometimento de microcirculação→
afeta múltiplos órgãos e sistemas.
○ Rim + afetado, seguido por pulmões, coração e
pele.
Quadro pode lembrar CIVD
● A microangiopatia renal geralmente origina a
insuficiência renal rapidamente progressiva,
necessitando de suporte dialítico de urgência.
● A hipertensão arterial maligna ocorre frequentemente.
O diagnóstico diferencial entre púrpura trombocitopênica
trombótica ou síndrome hemolítico-urêmica pode ser
extremamente difícil.
● Nos pulmões, o acometimento dos vasos de pequeno
calibre pode gerar quadro clínico muito semelhante ao
da síndrome da angústia respiratória aguda, com
opacidades pulmonares e insuficiência respiratória
grave.
● Pode originar, também, hipertensão pulmonar com
desenvolvimento de cor pulmonale agudo e insuficiência
ventricular direita grave.
● No sistema nervoso central, podem acontecer
múltiplos infartos, quadros de coma e convulsões.
● Pode haver ainda múltiplos infartos do miocárdio com
insuficiência cardíaca aguda.
☠Geralmente a morte se dá por falência de múltiplos órgãos.
Sistemas de órgãos comumente afetados
● Rins
● Cérebro
● Pulmões
● Coração
● Pele
● Fígado
● Vasos periféricos
● Trato gastrointestinal0
▶ Os fatores precipitantes para a síndrome catastrófica
incluem, principalmente, infecções, procedimentos cirúrgicos,
retirada de terapia anticoagulante e uso de drogas como
anticoncepcionais orais.
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Critério
1. Evidência de envolvimento de 3 ou mais órgãos, sistemas e/ou tecidos
2.Desenvolvimento de manifestações simultaneamente ou em menos de uma
semana
3. Confirmação por histopatologia de oclusão de pequenos vasos em pelo
menos 1 órgão ou tecido
4. Confirmação laboratorial da presença de anticorpos antifosfolípides
(anticoagulante lúpico, anticorpos anticardiolipina e/ou anticorpos
anti-beta2-glicoproteína I)
Classificação
APS definitivamente catastrófico
Requer todos os 4 critérios
Provável APS catastrófico
Todos os 4 critérios, exceto apenas dois órgãos, sistemas e/ou locais de
envolvimento tecidual ou
Todos os 4 critérios, exceto a confirmação laboratorial com pelo menos 6
semanas de intervalo devido à morte precoce de um paciente nunca testado
para aPL antes da APS catastrófica ou
Critérios 1, 2 e 4 acima ou
1, 3 e 4 e o desenvolvimento de um terceiro evento em mais de uma semana,
mas menos de um mês, apesar da anticoagulação
Diagnóstico
1 critério clínico + 1 laboratorial
Tratamento
● Devem receber medidas gerais no controle de fatores
de risco conhecidos para trombose aqueles pacientes
com SAF estabelecida por manifestações trombóticas
ou, ainda, aqueles que possuem apenas aPL positivo,
mas sem manifestações clínicas.
● Recomenda-se, também, controlara obesidade,
diabetes, dislipidemia, hipertensão arterial e tabagismo.
● Contraindicado o uso de contraceptivos orais ou
terapia de reposição hormonal com estrogênio.
Anticoagulação
● A anticoagulação oral plena perene, com varfarina ou
heparina não fracionada e de baixo peso molecular, é o
tratamento de escolha → frequentemente essas
drogas são utilizadas em associação com o ácido
acetilsalicílico (AAS).
Varfarina
● Deve sempre ser iniciada após anticoagulação plena
com heparina, uma vez que a mesma inibe os fatores de
coagulação relacionados com a vitamina K, causando um
efeito pró-coagulante nos primeiros dias.
🎚 O INR (índice internacional de normatização do TAP) é
utilizado com controle da anticoagulação e este sempre deve
estar dentro do alvo definido de acordo com as indicações de
cada paciente. A flutuação do INR, devido à falta de orientação
ao paciente, gera as maiores complicações provenientes da
anticoagulação oral. → Essas flutuações, aos níveis de
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anticoagulação, ocorrem principalmente pelas variações na
ingestão de alimentos contendo vitamina K diariamente e
também pelo uso concomitante de medicações capazes de
alterar os níveis de anticoagulação oral.
● O ideal é, ao introduzir-se uma nova medicação, saber
seu perfil de interação com o anticoagulante oral e
diminuir o intervalo de tempo da realização do exame de
TAP.
⛹ Para minimizar sangramentos ou hematomas, os pacientes
anticoagulados devem evitar esportes de impacto, injeções
intramusculares e devem ser orientados frente a procedimentos
cirúrgicos
Outras medicações
● Alguns médicos utilizam AAS em baixa dose (81 a 325
mg/dia) ou hidroxicloroquina em combinação com
heparina ou varfarina.
● Na SAF primária, os corticosteroides não têm um
papel estabelecido. O mesmo não vale para o
tratamento de condições reumáticas associadas à SAF
secundária.
● Nos pacientes com a síndrome catastrófica, que
apresentam trombocitopenia ou anemia hemolítica
grave, altas doses de corticosteroides são utilizadas.
● Pode-se adicionar AAS infantil, hidroxicloroquina,
algum tipo de estatina, imunoglobulina endovenosa,
rituximabe ou plasmaférese em pacientes com INR
controlado, mas que continuam a apresentar eventos
trombóticos.
Trombocitopenia
● Varia de acordo com gravidade.
● Plaquetas > 50.000 → AAS em dose antiagregante
plaquetária (65 a 150 mg/dia). → Diminuição da
agregação plaquetária leva à menor exposição de
fosfolipídeos aos anticorpos, melhorando a
trombocitopenia.
● Plaquetas < 50.000 → uso de AAS e de
anticoagulante oral deve ser monitorado em virtude do
risco de complicações hemorrágicas. → Pode-se usar
corticosteróide (predinisona) e/ou imunoglobulina
venosa, que geralmente induzem a normalização, que
pode ser transitória, na contagem de plaquetas.
● Deve-se dosar, então, o risco benefício de cada caso.
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● Para trombocitopenia grave relacionada com a SAF,
alguns autores têm relatado a eficácia do androgênio
danazol e do anticorpo monoclonal anti-CD20
rituximabe.
● Há redução no risco de tromboses venosas e arteriais
com uso de AAS infantil, nas mulheres que tiveram
apenas manifestações obstétricas (perdas fetais).
○ Em mulheres com aPL positivo e passado de
perdas fetais e, ainda, em pacientes com
quadros sugestivos de manifestações arteriais
sem diagnóstico de trombose (episódios
sugestivos de AIT, úlceras crônicas sem
definição histopatológica, livedo reticularis
exuberante, fenômeno de Raynaud ou cefaleia
recorrente intratável), recomendamos o uso
perene do AAS infantil.
Evento trombótico
agudo
● Heparina venosa e, em casos de embolia pulmonar, há a
necessidade de associar fibrinolíticos, conforme as
indicações para o TEP comum.
● As tromboses arteriais periféricas recebem heparina, e
o tratamento do AVE é feito com anticoagulação ou
trombolíticos conforme a fase da isquemia e dos riscos
de evolução hemorrágica.
● Anticoagulação iniciada com heparina nos primeiros 5
dias, seguida de manutenção a longo prazo com
varfarina, é a usualmente indicada para a trombose
aguda.
aPL positivo e
tromboses venosas
● Recomenda-se o uso de anticoagulante oral por toda a
vida àqueles pacientes que apresentaram 1 ou mais
episódios de trombose venosa na presença de aPL
positivo, em 2 ocasiões.
● Com o objetivo de prevenir novas tromboses, a dose do
cumarínico deve ser ajustada para manter o INR entre
2,0 e 3,0.
● Recomenda-se o uso de anticoagulante oral associado
ao AAS infantil para os pacientes com aPL positivo que
apresentaram tromboses arteriais, como AVE, infarto
do miocárdio e isquemia arterial periférica. O objetivo é
manter o INR entre 3,0 e 4,0.
● A queda do título de aCL ou a negativação do LAC não
são objetivos do tratamento e não constituem
indicadores de melhora ou redução do risco de um novo
evento trombótico. Caso isso ocorra, o tratamento não
deve ser interrompido.
GESTAÇÃO
● A heparina associada ao AAS infantil é mais eficaz na
prevenção de perdas fetais
Morte fetal prévia com mais de 10 semanas de gestação
● Em mulheres com aPL positivos e história de pelo
menos 2 perdas fetais, o uso de 5.000 U de heparina
subcutânea, 2 vezes por dia, associado ao AAS infantil,
aumentou a sobrevida fetal em 50 a 80%.
● Com o decorrer da gestação, geralmente, existe a
necessidade de aumentar as doses para, com isso,
manter as pacientes dentro do alvo terapêutico.
● Em relação ao uso das heparinas de baixo peso
molecular, há relatos de uso de enoxaparina 40 mg/dia
por até 12 semanas e, a partir daí, 40 mg de 12 em 12
horas. Ou ainda, dalteparina 5.000 U, no mesmo
esquema anterior.
● Após a confirmação da gestação, o tratamento deve
ser iniciado e deve-se manter até 48 horas antes do
parto programado. O tratamento, então, deve ser
reiniciado logo após o parto normal ou 12 horas após a
cesariana, na ausência de sangramento ativo, e mantido
por mais 6 semanas.
● A terapia com corticosteroide só é indicada se a
paciente apresentar LES ativo concomitante ou ainda
em casos raros de trombocitopenia grave ou SAF
catastrófica.
Trombose prévia à gestação
● Devem ser plenamente anticoaguladas, durante toda a
gestação e o puerpério, todas as mulheres que tiveram
tromboses prévias.
● Varfarina cede lugar à heparina não fracionada ou de
baixo peso molecular, se possível antes da concepção
ou frente ao diagnóstico de gravidez
SAF catastrófica
● Tratamento dos fatores precipitantes, com
antibioticoterapia para os casos de infecção
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concomitante associado à anticoagulação plena, com
altas doses de corticoides e gamaglobulina intravenosa.
● Na falha desse tratamento, podemos fazer uso da
plamarérese como opção terapêutica.
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