Agonistas colinérgicos indiretos (Anticolinesterásicos)

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Agonistas colinérgicos 
indiretos (Anticolinesterásicos)
󾠮 Parte 1
Também são chamados de anticolinesterásicos pois sua função é inibir a ação da 
acetilcolinesterase.
A fisostigmina foi o primeiro fármaco utilizado e foi extraído da Fava de Calabar. Foi 
utilizada para tratar o glaucoma.
A acetilcolinesterase é uma enzima amplamente distribuída nos neurônios 
colinérgicos de muitas espécies animais e, por isso, os anticolinesterásicos podem 
ser utilizados como agentes terapêuticos, inseticidas ou pesticidas e gases tóxicos.
Os anticolinesterásicos exibem suas ações através do bloqueio da enzima 
acetilcolinesterase, que é a responsável por degradar a acetilcolina na fenda 
sináptica, aumentando o seu efeito (equivalentes a uma estimulação excessiva dos 
receptores colinérgicos nicotínicos e muscarínicos no SNC e no SNP)
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Mecanismo de ação dos inibidores de acetilcolina
A AChE possui três domínios distintos, que constituem os locais de ligação para 
ligantes inibitórios e formam a base para as diferenças de especificidade entre a 
AChE e a butirilcolinesterase: a bolsa acil do centro ativo, o subsítio colina do centro 
ativo e o local aniônico periférico.
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Os inibidores reversíveis, como o edrofônio e a tacrina, ligam-se ao subsítio de 
colina na adjacência do triptofano 86 e do glutamato 202. O edrofônio tem duração 
de ação breve, porque sua estrutura quaternária facilita a eliminação renal, e ela 
liga-se reversivelmente ao centro ativo da AChE. Outros inibidores reversíveis, 
como a donepezila, ligam-se com maior afinidade ao centro ativo.
Outros inibidores reversíveis, como o propídio e a toxina peptídica ofídica, 
fasciculina, ligam-se ao local aniônico periférico na AChE. Esse local reside na 
margem da garganta e é definido pelo triptofano 286 e pelas tirosinas 72 e 124.
Os fármacos que possuem uma ligação carbamoil éster, como a fisostigmina e a 
neostigmina, são hidrolisados pela AChE, porém muito mais lentamente que a ACh.
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Efeitos gerais e farmacológicos
Os anticolinesterásicos são capazes de produzir diferentes efeitos. Esses efeitos 
são a estimulação da resposta dos receptores muscarínicos nos órgãos efetores 
autônomos, a estimulação seguida de depressão ou paralisia de todos os gânglios 
autônomos e músculos esqueléticos (ações nicotínicas) e a estimulação com 
depressão subsequente ocasional dos locais receptores colinérgicos pré e pós-
sinápticos no SNC.
Tipos de anticolinesterásicos
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→ Fármacos de ligação não-covalente
A carga positiva se liga reversivelmente ao sítio ativo da enzima acetilcolinesterase 
deslocando competitivamente a acetilcolina sem nenhuma modificação covalente.
O edrofônio é o protótipo do inibidor da AChE de ação curta. Ele possui afinidade 
moderada pela acetilcolinesterase e se liga de modo reversível ao centro ativo da 
AChE, impedindo a hidrólise da acetilcolina. Seu volume de distribuição é limitado, e 
sua eliminação renal é rápida, o que explica a sua duração curta (5 a 10 min). É 
usado no diagnóstico da miastenia grave, uma doença autoimune causada por 
anticorpos contra o receptor nicotínico nas junções neuromusculares.
Pacientes com a doença de Alzheimer têm deficiência de neurônios colinérgicos no 
SNC. Essa observação levou ao desenvolvimento de anticolinesterásicos como 
possíveis remédios para a perda da função cognitiva. A tacrina e a donepezila têm 
maior afinidade pela enzima AChE, são mais hidrofóbicas e atravessam facilmente 
a barreira hematoencefálica, inibindo a acetilcolinesterase no SNC. Sua partição em 
lipídeos e a sua maior afinidade pela AChE são responsáveis pela sua ação de 
duração mais longa. A tacrina foi o primeiro fármaco disponível, mas foi substituído 
por outros devido à sua hepatotoxicidade.
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→ Inibidores carbamatos (reversíveis e irreversíveis)
Os fármacos que têm ligação carbamoil-éster, a fisostigmina, neostigmina e 
piridostigmina, são hidrolizados pela acetilcolinesterase mais lentamente que a 
acetilcolina.
As aminas quaternária da neostigmina e a terciária da fisostigmina existem como 
cátions em pH fisiológico, interagem com a serina do centro ativo e geram 
progressivamente as enzimas carbamoiladas, a metilcarbamoil AChE e a 
dimetilcarbamoil AChE. Essas enzimas são muito mais estáveis (a meia-vida para a 
hidrólise da dimetilcarbamoilenzima é de 15-30 min). O sequestro da enzima em 
sua forma carbamoilada impede, assim, a hidrólise da ACh catalisada pela enzima 
por períodos prolongados. Ao ser administrada por via sistêmica, a duração da 
inibição pelos agentes carbamoilantes é de 3-4 h.
A fisostigmina é uma amina terciária e por isso sofre pronta absorção no trato 
gastrointestinal, subcutâneo e por mucosas. Seu início de ação é de 3 a 8 min e a 
sua duração é de 30 a 60min. Ao ser administrada por via parenteral é distribuída 
em mais ou menos 2 horas pelas esterases plasmáticas e também atravessa a 
barreira hematoencefálica atingindo o SNC.
A neostigmina e a piridostigmina são aminas quaternárias mal absorvidas pelo trato 
gastrintestinal. São rapidamente destruídas pelas esterases plasmáticas, com uma 
meia-vida de 1 a 2 horas.
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⚠ Quando a neostigmina é utilizada por via oral, ela deve ser administrada 
em doses muito superiores (15-30 mg) quando comparada com as de 
administração por via parenteral (0,5-2 mg).
Demecário → 2 moléculas de neostigmina ligadas por 10 metilenos - É utilizado 
como agente miótico.
Os inseticidas carbonatos possuem alta solubilidade lipídica e a sua absorção e 
distribuição ao SNC do inseto são muito mais rápidas. Também afetam o homem e 
outros animais causando intoxicações que podem ser graves e levar a óbito.
→ Inibidores organofosforados (irreversíveis)
Inúmeros compostos organofosforados sintéticos apresentam a propriedade de 
ligar-se covalentemente à AChE. O resultado é um aumento de longa duração nos 
níveis de ACh em todos os locais onde ela é liberada. Vários desses fármacos são 
extremamente tóxicos e foram desenvolvidos com fins militares. Os compostos 
relacionados, como paration e malation, são usados como inseticidas.
Os inibidores organofosforados, como o diisopropilfluorofosfato (DFP), atuam como 
verdadeiros hemissubstratos, visto que o conjugado resultante com o centro ativo 
de serina fosforilada ou fosfonilada é extremamente estável.
O ecotiofato é o único organofosforado com utilidade terapêutica. Ele é pouco 
lipossolúvel e se liga covalentemente no local ativo da AChE por meio do seu grupo 
fosfato. Quando isso ocorre, a enzima é inativada permanentemente, e o 
restabelecimento da atividade da AChE requer a síntese de novas moléculas de 
enzimas. Está disponível uma solução oftálmica tópica para o tratamento do 
glaucoma de ângulo aberto. Contudo, o ecotiofato raramente é usado, devido ao 
perfil de efeitos adversos, incluindo o risco de causar catarata.
Gases organofosforados que atuam em nervos, como o sarin, são usados em 
armas de guerra e terrorismo químico. A toxicidade dessas substâncias se 
manifesta com sinais e sintomas nicotínicos e muscarínicos (crise colinérgica). 
Dependendo da substância, o efeito pode ser periférico ou afetar todo o organismo.
Usos terapêuticos dos anticolinesterásicos
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Apesar de já ter sido bastante utilizado, o ecotiofato tem pouco uso atualmente pois 
induz o descolamento da retina, miose, cisco na íris, catarata e neuralgia 
supraorbital.
Tanto os agonistas colinérgicos diretos, como a pilocarpina, quanto os 
anticolinesterásicos, como o ecotiofato, provocam o aumento transitório da visão 
para longe, limitandoa acuidade visual para pouca luz, e perda de visão na margem 
quando aplicados no olho. Com a administração prolongada, o comprometimento da 
visão vai diminuindo.
Para o tratamento do íleo paralítico e da atonia da bexiga, a neostigmina é 
geralmente preferida entre os agentes anti-ChE. A neostigmina é utilizada para 
aliviar a distensão abdominal e a pseudo-obstrução colônica aguda devido a uma 
variedade de causas clínicas e cirúrgicas. Ela não deve ser utilizada em casos de 
obstrução do intestino ou da bexiga, na presença de peritonite, nos casos de dúvida 
quanto à viabilidade do intestino ou quando há disfunção intestinal resultante de 
doença inflamatória nos intestinos.
Além da atropina e de outros agentes muscarínicos, muitos outros fármacos, como 
as fenotiazinas, os anti-histamínicos e antidepressivos tricíclicos, exibem atividade 
anticolinérgica central e periférica. A fisostigmina é potencialmente útil na reversão 
da síndrome anticolinérgica central produzida por superdosagem ou por uma reação 
incomum a esses fármacos.
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Os anticolinesterásicos são utilizados para reverter a ação dos bloqueadores 
neuromusculares não despolarizantes. Esses bloqueadores são agentes que inibem 
os receptores nicotínicos na junção neuromuscular de forma competitiva, 
promovendo a paralisia muscular esquelética essencial para um procedimento 
cirúrgico. Após a cirurgia, o efeito dos bloqueadores neuromusculares é revertido 
por meio do uso de anticolinesterásicos (neostigmina e piridostigmina), que 
aumentam a acetilcolina na fenda sináptica. A acetilcolina compete pelo receptor 
com os bloqueadores neuromusculares revertendo a paralisia muscular.
❗ A associação da atropina é essencial para a prevenção da bradicardia e 
outros efeitos de estímulo intenso causados pela acetilcolina nos 
receptores muscarínicos.
Para o tratamento da demência progressiva do tipo Alzheimer são utilizados 3 
fármacos de maneira mais comum: a donepezila, a rivastigmina e a galantamina.
Estes três inibidores de colinesterase, com afinidade e hidrofobicidade para 
atravessar a barreira hematoencefálica e duração de ação prolongada, juntamente 
com um aminoácido excitatório que mimetiza o transmissor (memantina) constituem 
o tratamento atual.
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󾠯 Parte 2
Intoxicação por anticolinesterásicos
Os efeitos tóxicos agudos dos anticolinesterásicos são extensões da sua ação 
farmacológica. A fonte das intoxicações são os pesticidas utilizados na agricultura e 
os gases tóxicos em caso de guerras.
Os sinais de uma intoxicação aguda estão relacionados com a estimulação 
muscarínica seguida pela estimulação nicotínica e pela dessensibilização e paralisia 
flácida.
Os sintomas da intoxicação são inicialmente os de uma crise colinérgica, que é o 
excesso da ação sobre receptores muscarínicos levando a miose intensa, salivação, 
sudorese, broncoconstrição, vômito e diarréia. Além disso, existe a ação sobre o 
SNC e o óbito pode acontecer entre 5 min e 24h
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Crise colinérgica
→ Salivação excessiva
→ Broncoconstrição com aumento 
significativo da secreção brônquica
→ Vômito e diarréria
→ Bradicardia com hipotensão
→ Arritmia cardíaca resultante da 
hipoxemia
→ Visão embaraçada
→ Miose é característica, mas em 
alguns casos pode não ser evidente 
(devido a descarga simpática que 
ocorre em resposta a hipotensão)
Crise nicotínica
→ Perda da função motora esquelética 
devido ao comprometimento contrátil 
da junção neuromuscular (relacionado 
com diafragma e músculos intercostais 
→ dificuldade maior para respirar, pode 
levar a asfixia)
→ Fala arrastada
→ Comprometimento cognitivo
→ Convulsões
→ Coma
→ Além disso, que está relacionado ao 
SNC, também há os efeitos nicotínicos 
periféricos: bloqueio neuromuscular 
despolarizante
→Tratamento básico da intoxicação por carbamatos e organofosforados
O tratamento sempre inclui a descontaminação, para prevenir a absorção adicional 
(ex.: remover toda a roupa, lavar a pele do paciente com água e sabão), 
manutenção dos sinais vitais (ex.: respiração, que pode estar muito dificultada, e 
reposição hidroeletrolítica) e uso de sulfato de atropina por via intravenosa na dose 
de 2 mg a cada 5-10 min até que sejam controlados os sinais do excesso 
muscarínico (a atropina antagoniza as repostas muscarínicas sem agir sobre 
receptores do tipo nicotínicos).
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❗ Uma terapia de suporte será necessária com o diazepam, para tratar as 
convulsões, e com os diuréticos, para uma eliminação mais rápida dos 
agentes intoxicantes.
Caso a intoxicação seja realizada por um organofosforado, também há necessidade 
de se utilizar a pralidoxima para reativar a colinesterase.
Deve-se haver bastante cuidado com a intoxicação por carbamatos e 
organofosforados pois estes se redistribuem para a gordura corporal e, como são 
pró-drogas, precisam ser metabolizados para ficarem ativos.
Pralidoxima → É uma reativadora da acetilcolinesterase usada para o tratamento 
de intoxicação por organofosforados. É uma oxima, que é um amônio quaternário, e 
não atravessa a barreira hematoencefálica.
Embora o sítio esterásico fosforilado da enzima sofra uma regeneração hidrolítica 
lenta ou insignificante (por isso chamado de irreversível), os fármacos nucleofílicos 
como pralidoxima são capazes de reativar essa enzima mais rápido que a hidrólise 
espontânea.
Tanto a pralidoxima quanto os metabólitos são eliminados rapidamente pelos rins e 
o tratamento precoce é essencial para evitar o envelhecimento da enzima (perda de 
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um grupo alquil - fica mais estável).
A pralidoxima atua realizando um ataque nucleofílico sobre o fósforo, forma uma 
fosforil oxima e regenera a enzima.
Miastenia gravis
É uma doença neuromuscular, caracterizada por fraqueza e acentuada 
fatigabilidade do músculo esquelético. Com frequência, ocorrem exacerbações e 
remissões parciais. Há um defeito na junção neuromuscular que resulta em 
dificuldade de manter a atividade muscular voluntária por mais do que breves 
minutos.
O defeito na miastenia gravis situa-se na transmissão sináptica, na junção 
neuromuscular. São detectados anticorpos antirreceptores de acetilcolina no soro de 
90% dos pacientes com a doença. O quadro surge que a miastenia gravis é 
causada por uma resposta autoimune primariamente contra o receptor de ACh na 
placa terminal pós-juncional.
Também há uma alteração das invaginações na membrana pós-sináptica.
Em um subgrupo de 10% de pacientes que manifestam a síndrome miastênica, a 
fraqueza muscular tem uma base congênita, mais do que autoimune.
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→ Diagnóstico diferencial
Os sintomas mais comuns são ptose e fraqueza do sorriso (mais precoces), 
diplopia, dificuldade de falar e engolir, e fraqueza muscular nas extremidades 
(distribuídas de forma distinta pelo corpo).
O diagnóstico de miastenia gravis autoimune pode ser habitualmente estabelecido 
com base na anamnese e nos sinais e sintomas. Um dos testes é fazer o paciente 
sustentar/resistir a cabeça quando o médico a empurra para trás, o que não será 
possível caso ele possua vibração de 
tórax.
A diferenciação da miastenia gravis de determinadas doenças neurastênicas, 
infecciosas, endócrinas, congênitas, neoplásicas e neuromusculares degenerativas 
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pode ser realizada por meio do teste do edrofônio, já que a miastenia gravis é a 
única afecção que pode melhorar notavelmente com a medicação anti-ChE. O teste 
do edrofônio para avaliação de possível miastenia gravis é efetuado pela injeção 
intravenosa rápida de 2 mg de cloreto de edrofônio, seguida de outra dose de 8 mg 
se a primeira não tiver efeito em 45 s; a resposta positiva consiste emuma breve 
melhora da força, não acompanhada de fasciculação lingual (que ocorre geralmente 
em pacientes não miastênicos).
→ Tratamento
Pacientes com miastenia ocular podem ser tratados apenas com inibidores da 
colinesterase enquanto pacientes com fraqueza muscular mais disseminada 
precisam receber tratamento de outros fármacos imunossupressores como 
esteróides e ciclosporinas.
A piridostigmina, a neostigmina e o ambenônio constituem os fármacos anti-ChE 
padrões utilizados no tratamento sintomático da miastenia gravis. Todos podem 
aumentar a resposta do músculo miastênico a impulsos nervosos repetitivos, 
primariamente pela preservação da acetilcolina endógena.