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14/04/24, 22:33 Leucemias agudas e linfomas https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/03909/index.html?brand=estacio# 1/53 Leucemias agudas e linfomas Prof.ª Ana Sheila Cypriano Pinto Campos Descrição Leucemias agudas e linfomas: aspectos clínicos e laboratoriais. Propósito Compreender os principais transtornos de origem hematológica, sejam eles de manifestação aguda ou crônica, é essencial para a rotina diagnóstica dos laboratórios clínicos e auxilia a conclusão diagnóstica do paciente. Preparação Acesse um dicionário médico on-line para pesquisar as doenças que aparecem ao longo do conteúdo. Objetivos Módulo 1 Leucemias e leucemias linfoides agudas Descrever os aspectos clínicos e laboratoriais das leucemias linfoides agudas. Módulo 2 Leucemias mieloides Reconhecer os aspectos clínicos e laboratoriais das leucemias mieloides agudas. Módulo 3 Linfomas Identificar os aspectos clínicos e laboratoriais dos linfomas. 14/04/24, 22:33 Leucemias agudas e linfomas https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/03909/index.html?brand=estacio# 2/53 Introdução As células sanguíneas são produzidas e renovadas pela medula óssea durante um processo altamente regulado e controlado conhecido como hematopoese. Em algumas condições patológicas, pode haver modificações do funcionamento normal da medula, cujas alterações na produção das células levam à proliferação de um tipo celular em detrimento de outro. Você certamente já ouviu falar em leucemia linfoide aguda (LLA), uma neoplasia hematológica com o predomínio de linfoblastos (células imaturas precursoras das células brancas), algo comum em crianças. Normalmente, o aumento do número de blastos circulantes é acompanhado pela diminuição da quantidade de plaquetas e de hemácias. Entretanto, isso corresponde a um tipo de transtorno hematológico entre vários outros tipos e subtipos já descritos, cada um com diferentes manifestações clínicas, tratamento e, principalmente, prognósticos, os quais, aliás, podem ser bons, como na LLA infantil, ou não tão promissores. Ao longo deste conteúdo, conheceremos as alterações que ocorrem nas células brancas (nossas células de defesa), abordando os aspectos clínicos e laboratoriais das leucemias agudas e dos linfomas. 1 - Leucemias e leucemias linfoides agudas 14/04/24, 22:33 Leucemias agudas e linfomas https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/03909/index.html?brand=estacio# 3/53 Ao �nal deste módulo, você será capaz de descrever os aspectos clínicos e laboratoriais das leucemias linfoides agudas. Leucemias Características gerais da leucemia O termo leucemia refere-se a um grupo de doenças complexas e diferentes que ocorre pela proliferação desordenada de células hematológicas malignas. Todo esse processo acontece na medula óssea, mas pode acometer gânglios linfáticos e outros órgãos do corpo, como baço, testículos, fígado e sistema nervoso central (SNC). As células encontradas em uma pessoa saudável e em outra com leucemia. E você lembra o que é a medula óssea? Ela é um tecido esponjoso que ocupa a cavidade central dos ossos. A partir de um pequeno grupo de células (denominadas células-tronco hematopoéticas), todo o processo de formação das células sanguíneas se desencadeia, conforme demonstramos a seguir: Esquema clássico representativo da hematopoese a partir de uma célula multipotente. A hematopoese normal nós já conhecemos; entretanto, quando há falhas na regulação da proliferação e da diferenciação, provavelmente se está diante de um caso de leucemia. Mas como acontecem essas falhas? Basicamente, ocorre uma ativação de genes, os quais, por sua vez, levam à proliferação celular descontrolada com os seguintes processos: 14/04/24, 22:33 Leucemias agudas e linfomas https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/03909/index.html?brand=estacio# 4/53 Inibição da apoptose e dos genes relacionados à diferenciação celular. Diminuição da produção de células normais pela medula óssea. Migração de células neoplásicas para outros órgãos. Imunodeficiência. De modo geral, essas alterações genéticas estão correlacionadas aos fatores de risco extrínsecos, como exposição à radiação, aos agentes químicos, às radioterapias e quimioterapias prévias, assim como infecções virais e síndromes genéticas. Além disso, elas envolvem fatores relacionados ao hospedeiro, como predisposição genética, doenças hematológicas prévias e hereditariedade. Manifestações clínicas da leucemia A leucemia provoca manifestações clínicas inespecíficas, conforme ilustra a imagem a seguir: Sintomas comuns da leucemia. Essas manifestações clínicas, muitas vezes, são similares às de muitas outras patologias, como a artrite reumatoide juvenil, a febre reumática, o lúpus eritematoso sistêmico, a púrpura trombocitopênica idiopática, a aplasia medular e a mononucleose infecciosa. Por isso, o diagnóstico diferencial é necessário. Uma das principais ferramentas de diagnóstico é o mielograma, um exame que avalia a medula óssea do paciente. Mielograma O mielograma é realizado por punção óssea (normalmente, a partir dos ossos do ilíaco, do esterno e da tíbia), seguida de aspiração, o que requer uma anestesia local. Para entender isso melhor, imagine um paciente que apresente predomínio de células imaturas (blastos) durante a análise de uma distensão sanguínea em um exame de rotina. Esse paciente será encaminhado ao médico com a suspeita de uma leucemia aguda, mas, para o diagnóstico ser confirmado, terá de fazer 14/04/24, 22:33 Leucemias agudas e linfomas https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/03909/index.html?brand=estacio# 5/53 um mielograma. Desse modo, a confirmação diagnóstica da leucemia aguda ocorrerá somente após a análise das células presentes na medula óssea e a constatação da presença de mais de 20% de blastos. Procedimento de punção para obtenção de amostras da medula óssea. O diagnóstico da leucemia, no entanto, pode ser feito das seguintes maneiras: Microscopia óptica com coloração especial (análise citoquímica). Citometria de fluxo (imunofenotipagem). Técnicas de biologia molecular. Técnicas citogenéticas, ou seja, a partir da cariotipagem. Segundo o Instituto Nacional do Câncer (Inca), no Brasil, a leucemia representa um dos dez tipos de câncer mais incidentes. Além disso, ela ocorre mais frequentemente em adultos com mais de 55 anos, embora também seja o câncer mais comum em crianças menores de 15 anos (BRASIL, 2019). A seguir, demonstramos a distribuição proporcional dos dez tipos de câncer de maior incidência (estimados para 2020, com exceção do câncer de pele não melanoma). Os números apresentados foram arredondados para múltiplos de 10. 14/04/24, 22:33 Leucemias agudas e linfomas https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/03909/index.html?brand=estacio# 6/53 Distribuição proporcional dos dez tipos de câncer mais incidentes para 2020 estimados no Brasil no público adulto em homens. Distribuição proporcional dos dez tipos de câncer mais incidentes para 2020 estimados no Brasil no público adulto em mulheres. Quanto ao tipo, a leucemia depende da célula sanguínea em que o dano acontece, podendo ser linfoide ou mieloide. Ainda, a classificação considera se ela cresce rápida ou lentamente e caracteriza a doença como aguda ou crônica, respectivamente. Estudaremos adiante as leucemias agudas de crescimento rápido e agressivo. Leucemia linfoide aguda Características gerais da LLA A leucemia linfoide aguda (LLA) é uma alteração caracterizada pela produção exacerbada dos linfoblastos (blastos) e pela diminuição progressiva da produção de células normais (eritrócitos, outros leucócitos e plaquetas). Linfoblastos Fase imatura dos precursores linfoides, ou seja, com pouca ou nenhuma maturação. Essa célula dá origem aos linfócitos B e T e às células NK. Blastos no sangue periférico. 14/04/24, 22:33 Leucemias agudas e linfomas https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/03909/index.html?brand=estacio#7/53 Entre as leucemias, a LLA tem maior incidência em pacientes de cor branca com idade entre 2 e 5 anos. Ela é menos frequente na adolescência e na idade adulta, voltando a se tornar mais presente na faixa etária de 60 anos. Saiba mais O tipo de LLA mais comum é o de células precursoras B. Ele predomina na infância, com incidência igual em ambos os sexos. Essa leucemia aguda é mais frequente na América do Norte, na Oceania e no norte da Europa. A LLA apresenta como sintomas mais frequentes: Fraqueza. Aspecto pálido. Manchas roxas no corpo. Taquicardia. Manifestações hemorrágicas. Febre (devido à neutropenia), com o favorecimento de infecções bacterianas e fúngicas. Dispneia causada pela massa que eventualmente surge no mediastino. Cefaleia causada pelo envolvimento com o SNC. Adenomegalia. Hepatomegalia. Dor nos ossos. Classi�cação da LLA A classificação da leucemia se inicia sempre com a morfologia das células a partir da coloração do esfregaço sanguíneo ou do mielograma — em geral, pelo corante May-Grunwald-Giemsa. A partir de estratégias de coloração, a primeira tentativa de classificar a doença foi proposta, em 1976, por um comitê conhecido como União French-American-British (FAB). 14/04/24, 22:33 Leucemias agudas e linfomas https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/03909/index.html?brand=estacio# 8/53 Esfregaço sanguíneo mostrando blastos de linhagem linfoide. Com base na análise dos critérios morfológicos, a FAB classificou a LLA em três subtipos: Critérios morfológicos Critérios como o tamanho celular e a presença ou não de nucléolo, cromatina e de vacúolos no citoplasma. Na LLA-L1, há o predomínio de linfoblastos pequenos com alta relação núcleo/citoplasma, enquanto o citoplasma apresenta uma fraca basofilia e raras vacuolizações. A cromatina é homogênea, apresentando núcleo regular, sem a presença do nucléolo. O nucléolo, entretanto, pode estar presente, mas é difícil sua detecção, já que ele não é bem delimitado. Linfoblastos com cromatina homogênea, sem nucléolo, com citoplasma escasso e pouco basofílico. Possui grandes variações em: Tamanho das células. Padrão da cromatina. Relação núcleo/citoplasma. Vacuolização. Basofilia citoplasmática dos blastos. LLA-L1 LLA-L2 14/04/24, 22:33 Leucemias agudas e linfomas https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/03909/index.html?brand=estacio# 9/53 A LLA-L2 apresenta, no entanto, um núcleo com formato irregular, podendo estar clivado. Diferentemente da LLA-L1, ela tem vários nucléolos de fácil visualização. Linfoblastos com diferentes tamanhos, padrão núcleo/citoplasma e de cromatina. Os blastos normalmente possuem um tamanho grande, uma baixa relação núcleo/citoplasma e uma elevada basofilia citoplasmática com a presença de vários vacúolos. O núcleo tem formato variado, embora normalmente seja ovalado. O padrão de cromatina, por sua vez, é variável e apresenta vários nucléolos. Linfoblastos grandes apresentando aumento da basofilia citoplasmática com vários vacúolos. Saiba mais Nas crianças, aproximadamente 85% dos casos de LLA é do subtipo LLA-L1; cerca de 14%, do subtipo LLA-L2; e 1%, do subtipo, LLA-L3. Atualmente, essa classificação ainda é utilizada, mas está em processo de desuso por sua dificuldade em classificar de acordo com a análise morfológica. Além disso, hoje em dia existem outros parâmetros mais simples e precisos que dão um maior nível de caracterização da amostra. Dessa forma, a Organização Mundial da Saúde (OMS) propôs uma classificação mais completa. Baseada em dados citológicos, imunofenotípicos, citogenéticos e moleculares, ela permite a classificação de acordo com a linhagem B ou T. Podemos conhecer melhor essa classificação a seguir: LLA-L3 Precursor linfoide da neoplasia 14/04/24, 22:33 Leucemias agudas e linfomas https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/03909/index.html?brand=estacio# 10/53 Leucemia/linfoma linfoblástico de células B. Leucemia/linfoma linfoblástico B não caracterizada por outros critérios. Leucemia/linfoma linfoblástico B com anormalidades genéticas recorrentes. Leucemia/linfoma linfoblástico B com t(9;22)(q34.1;q11.2), BCR-ABL1+. Leucemia/linfoma linfoblástico B com t(12;21)(p13.2;q22.1), ETV6-RUNX1. Leucemia/linfoma linfoblástico B com t(v;11q23.3), rearranjo KMT2A. Leucemia/linfoma linfoblástico B com hiperdiploidia. Leucemia/linfoma linfoblástico B com hipodiploidia. Leucemia/linfoma linfoblástico B com t(5;14)(q31.1;q32.3), IL3-IGH. Leucemia/linfoma linfoblástico B com t(1;19)(q23;p13.3), TCF3-PBX1. Leucemia/linfoma linfoblástico de células T. Essa lista é para demonstrar o quão complexa é a classificação das leucemias, devendo ser feita a partir de diferentes critérios. Para aprofundar seu conhecimento a esse respeito, leia os artigos indicados na seção Explore+! Diagnóstico da LLA O diagnóstico da LLA é baseado principalmente nas análises morfológica, citoquímica, imunofenotípica e molecular das células neoplásicas. Esses métodos geralmente são complementares, tendo diferentes especificidades, sensibilidades e facilidades de uso. Durante o diagnóstico, é preciso quantificar a população de interesse (os blastos), caracterizá-la e correlacioná-la com o contexto morfológico e clínico a fim de classificar o subtipo de leucemia aguda. Isso auxilia na predição do prognóstico e direciona o tratamento. Entretanto, tudo começa com o conhecido hemograma. Hemograma 14/04/24, 22:33 Leucemias agudas e linfomas https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/03909/index.html?brand=estacio# 11/53 Na maioria dos casos, observa-se leucocitose (contagem superior a 100 mil células/mm³), havendo a presença de anemia normocrômica e normocítica, plaquetopenia de grau variável e — como você já sabe — blastos no esfregaço do sangue periférico. Esfregaço sanguíneo mostrando blastos. Em alguns pacientes, no entanto, o número de leucócitos pode estar normal ou diminuído (leucócitos abaixo de 4 mil células/mm³), com blastos raros ou ausentes. Recomendação É recomendável que o laudo liberado pelo profissional do laboratório apenas descreva a presença de células imaturas e suas características morfológicas: tamanho, relação núcleo-citoplasma, padrão de cromatina nuclear, núcleo (regular e uniforme ou irregular e clivado), padrão de coloração citoplasmática (leve, moderada ou intensamente basofílica), vacuolização (apenas se ela estiver presente) e presença ou não de grânulos citoplasmáticos. Mielograma O mielograma deve ser realizado nos pacientes com suspeita de leucemia. Lembre-se de que, para a confirmação do diagnóstico de LLA, é necessário ter uma contagem de blastos superior a 20%. 14/04/24, 22:33 Leucemias agudas e linfomas https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/03909/index.html?brand=estacio# 12/53 Mielograma de um paciente com LLA (note a presença de numerosos blastos). Em quase todos os pacientes com LLA, a medula óssea apresenta uma hipercelularidade com intensa infiltração de linfoblastos, que se espalham para os espaços adiposos e os de outros elementos medulares normais. Os precursores mieloides e eritroides que sobrevivem a essa invasão apresentam um aspecto normal, enquanto os megacariócitos geralmente estão ausentes ou em baixa concentração. Citoquímica É um ensaio de coloração que permite verificar a presença ou a ausência de algumas proteínas-chave na confirmação da linhagem celular e do grau de diferenciação. Alguns de seus marcadores principais são: Fosfatase alcalina. Mieloperoxidase (MPO). Sudan black. Esterases inespecíficas, como Alfa-naftil acetato esterase. Reação do ácido para-aminossalicílico: ácido periódico de Schiff - PAS. Fosfatase ácida. Mieloperoxidase Enzima presente nos leucócitos das linhagens granulocíticas e monocíticas que catalisa a formação de diferentes espécies reativas de oxigênios (ROS). PAS Linfloblastos de LLA são positivos para PAS. 14/04/24, 22:33 Leucemiasagudas e linfomas https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/03909/index.html?brand=estacio# 13/53 Citogenética Trata-se da análise de alterações cromossômicas (quebras, inserções, deleções e translocações) nas células neoplásicas, o que auxilia no diagnóstico, na classificação, no prognóstico, no acompanhamento evolutivo, na orientação e na monitoração da terapia e do transplante de medula óssea. Algumas anormalidades citogenéticas são encontradas com maior frequência na LLA, e elas têm sido relacionadas com o prognóstico da doença. Exemplo A hiperploidia, nome dado a um tipo de alteração genética numérica em que um lote de cromossomos é acrescentado (por exemplo, o cariótipo normal é 46, XX; o hiperploide, 60, XX) é considerada um marcador de bom prognóstico. Além da hiperploidia, existe uma série de marcadores/achados citogenéticos evidenciada de forma recorrente na leucemia. Tais marcadores também podem ser detectados pela biologia molecular. Na imagem, vemos um estudo citogenético de um menino de 8 anos diagnosticado com LLA, que apresentou a translocação do cromossomo 9 e 22, a ausência do cromossomo Y e a trissomia do cromossomo 5. Além disso, ao contarmos o número de cromossomos, percebemos uma hiperploidia, pois temos na imagem mais de 50 cromossomos. Análise citogenética dos cromossomos em um paciente com LLA. Biologia molecular Técnica que possibilita identificar sequências alteradas, inseridas ou deletadas dos nucleotídeos na fita de DNA em local específico para estabelecer o tipo de alteração. A análise da biologia molecular é realizada pela reação da cadeia da polimerase (PCR). As técnicas de biologia molecular são importantes para análises das sequências alteradas no genoma das leucemias, sejam elas agudas ou crônicas, mieloides ou linfoides. 14/04/24, 22:33 Leucemias agudas e linfomas https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/03909/index.html?brand=estacio# 14/53 Imunofenotipagem Atualmente, a imunofenotipagem é uma ferramenta importante para os seguintes fins: A de�nição diagnóstica O acompanhamento da doença ao longo de todo o tratamento Esse método identifica os marcadores presentes nessas células a partir da interação entre antígeno e anticorpo ligado a um cromóforo e da análise em citometria de fluxo, como a presença de certos receptores nas membranas plasmáticas. Processo de citometria de fluxo. A determinação do fenótipo permite a definição de: Linhagem. Grau de maturação (quanto maior o número de antígenos presentes, maior a maturação). Alterações que surgem nas outras linhagens hematopoéticas. Desse modo, conseguimos reconhecer e diagnosticar as LLAs de linhagem B e T — e até mesmo aquelas leucemias que apresentam fenótipo misto, ou seja, que possuem marcadores linfoides e mieloides. Essa técnica tem ótima sensibilidade e especificidade, conferindo 14/04/24, 22:33 Leucemias agudas e linfomas https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/03909/index.html?brand=estacio# 15/53 rapidez ao diagnóstico. Na imagem a seguir, conseguimos observar um gráfico de citometria de fluxo mostrando todos os tipos de linfócitos encontrados em um paciente normal. Qualquer alteração no perfil de células detectadas pelo equipamento indica uma alteração nas células linfoides, que pode ser uma leucemia. Gráficos de citometria de fluxo. Os blastos da linhagem B expressam marcadores de imaturidade, como os receptores CD34 (assim, dizemos que ele é positivo ou CD34+), além dos receptores TdT+, da ausência da imunoglobulina de superfície (IgM-) e da ausência do CD20 (CD20-). Os da linhagem T também possuem marcadores de imaturidade, como CD34+ e TdT+, e são positivos para CD3 no citoplasma e negativos para CD3 na membrana. Diagnóstico da LLA Neste vídeo, propomos a você um quiz com questões sobre o diagnóstico de LLA. 14/04/24, 22:33 Leucemias agudas e linfomas https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/03909/index.html?brand=estacio# 16/53 Falta pouco para atingir seus objetivos. Vamos praticar alguns conceitos? Questão 1 Vimos que as leucemias são um grupo de doenças complexas e diferentes que ocorrem pela proliferação desordenada de células hematológicas malignas ou pela produção insuficiente de células hematológicas. Elas podem ser: aguda, crônica, mieloide ou linfoide. Sobre a LLA, analise as afirmativas a seguir: 14/04/24, 22:33 Leucemias agudas e linfomas https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/03909/index.html?brand=estacio# 17/53 I. A característica clínica dominante é a insuficiência da medula óssea causada pela diminuição do número de blastos. II. Tem uma maior incidência nas mulheres em idade fértil. III. A LLA tipo L1 mostra blastos pequenos e com citoplasma escasso. É correto o que se afirma em Parabéns! A alternativa C está correta. %0A%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%3Cp%20class%3D'c- paragraph'%3EA%20LLA%20apresenta%20uma%20maior%20incid%C3%AAncia%20em%20crian%C3%A7as%20 se%20pelo%20aumento%20do%20n%C3%BAmero%20de%20blastos%20na%20medula%20%C3%B3ssea.%20P L1%20o%20subtipo%20que%20apresenta%20blastos%20pequenos%20e%20com%20o%20citoplasma%20esca Questão 2 O diagnóstico da LLA é baseado principalmente nas análises morfológica, citoquímica, imunofenotípica e molecular das células neoplásicas. Sobre o diagnóstico da LLA, analise as afirmativas a seguir e aponte a alternativa correta. A I e II. B I e III. C III. D II e III. E II. A A presença de leucocitose no hemograma é um achado que confirma o diagnóstico da LLA. B No laudo do hemograma, a presença de blastos deve ser reportada no resultado. C Os linfoblastos de LLA são geralmente negativos para PAS. 14/04/24, 22:33 Leucemias agudas e linfomas https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/03909/index.html?brand=estacio# 18/53 Parabéns! A alternativa D está correta. %0A%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%3Cp%20class%3D'c- paragraph'%3EA%20avalia%C3%A7%C3%A3o%20citoqu%C3%ADmica%20%C3%A9%20o%20ensaio%20de%20c chave%20na%20confirma%C3%A7%C3%A3o%20da%20linhagem%20celular%20e%20do%20grau%20de%20dife 2 - Leucemias mieloides Ao �nal deste módulo, você será capaz de reconhecer os aspectos clínicos e laboratoriais das leucemias mieloides agudas. Leucemia mieloide aguda Características gerais da LMA A leucemia mieloide aguda (LMA) é a forma mais comum de leucemia aguda em adultos do sexo masculino, mas acomete todas as faixas etárias, sexos e etnias. Fatores externos, como exposição prévia à quimioterapia, à radiação e/ou aos agentes químicos, parecem estar relacionados ao aumento do risco do desenvolvimento dessa doença. Na LMA, há a transformação maligna e a proliferação clonal de precursores de linhagem mieloide (mieloblastos). Assim como na LLA, ocorre uma produção insuficiente de células sanguíneas, causando, assim, plaquetopenia, anemia, neutropenia e trombocitopenia. D Durante a avaliação citoquímica, é verificada a presença ou a ausência de algumas proteínas-chave na confirmação da linhagem celular, como PAS. E Anormalidades citogenéticas têm sido relacionadas com o prognóstico da doença, como a hiperploidia, que é um mau prognóstico da LLA. 14/04/24, 22:33 Leucemias agudas e linfomas https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/03909/index.html?brand=estacio# 19/53 Na LMA, ocorre uma hiperproliferação dos mieloblastos, que são precursores dos granulócitos e dos monócitos. Normalmente, o indivíduo com LMA apresenta as seguintes manifestações clínicas: Palidez. Hepatomegalia. Esplenomegalia. Linfadenopatia. Febre com infecções recorrentes. Manchas roxas pelo corpo (petéquias). Faringite. Dor óssea. Hipertrofia gengival. Pequenas hemorragias. Infiltrações cutâneas. Classi�cação da LMA As LMAs são classificadas de acordo com o tipo celular envolvido e o estado de maturidade das células leucêmicas. Assim como a LLA teve seus critérios classificatórios estabelecidos pela FAB, a LMA foi descritamorfologicamente e subclassificada em oito tipos. Vamos conhecer melhor cada um deles. LMA-MO (LMA indiferenciada) Representa apenas 5% de todos os casos de LMA. A LMA indiferenciada tem blastos pequenos. Com cromatina frouxa, eles são pouco diferenciados e não têm granulações. Blastos indiferenciados e sem grânulos. 14/04/24, 22:33 Leucemias agudas e linfomas https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/03909/index.html?brand=estacio# 20/53 Normalmente, esse subtipo de LMA pode ser confundido com a LLA-L2, pois ambas apresentam o teste de MPO negativo. Tal enzima está presente em grânulos de precursores de mieloblastos, sendo utilizada como um marcador de LMA, só que não desse subtipo, pois são células muito indiferenciadas. Comentário Veremos depois outras formas de se obter o diagnóstico da LMA-MO. LMA-M1 (LMA mieloblástica) Representando 10% de todos os casos de LMA, a LMA-M1 apresenta uma alta concentração de blastos na medula (90%), mas com baixa maturação (10%). Os blastos podem ter características da linhagem mieloide, com a presença de granulações, bastonetes de Auer e alta positividade para MPO. Em alguns casos, no entanto, os blastos se assemelham aos linfoblastos, sem granulações e com poucos blastos positivos para MPO. A imagem adiante representa blastos hipergranulados no sangue periférico e uma medula óssea com predomínio de mieloblastos: Bastonetes de Auer Também conhecidos como bastão, são inclusões citoplasmáticas cristalinas que representam grupamento de materiais lisossomais. Blastos hipergranulados no sangue periférico (esquerda) e medula óssea com predomínio de mieloblastos (direita). LMA-M2 (mieloblástica com maturação) Normalmente, a LMA-M2 está presente em crianças e jovens, representando de 5 a 10% de todos os casos de LMA. Na medula óssea, o número de blastos deve estar entre 20 e 90% das células nucleadas, embora a porcentagem de células monocíticas não possa ser superior a 20%. Seu grau de maturação é maior que 10%. Suas células apresentam uma morfologia bem característica: 14/04/24, 22:33 Leucemias agudas e linfomas https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/03909/index.html?brand=estacio# 21/53 Presença de um a dois nucléolos (cromatina porosa) Pequena relação núcleo/citoplasma Citoplasma com grânulos azuró�los Presença ou não dos bastonetes de Auer Na imagem a seguir, observamos um esfregaço sanguíneo de um paciente LMA-M2 com um blasto com granulações citoplasmática (seta). Esfregaço contendo blasto com granulação citoplasmática (seta) e quatro blastos. LMA-M3 (promielocítica hipergranular) Representa de 6 a 7% de todas as LMAs e é mais incidente entre 30 e 35 anos. As células da LMA-M3 apresentam um citoplasma com muitas granulações e bastonetes de Auer, sendo o núcleo excêntrico. Às vezes, a quantidade de bastonetes é tão grande que fica difícil distinguir o núcleo do citoplasma; nesse caso, eles são chamados de células de Fogott. 14/04/24, 22:33 Leucemias agudas e linfomas https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/03909/index.html?brand=estacio# 22/53 Promielócito com numerosos grânulos e um nucléolo (seta). Células de Fogott (seta). Entretanto, a presença de grânulos e de bastonetes de Auer é rara em alguns pacientes com LMA-M3. Esse tipo é chamado de LMA-M3v (variante hipogranular). Nesses casos, o promielócito é bilobulado, reniforme ou monocitoide, como podemos ver na imagem. 14/04/24, 22:33 Leucemias agudas e linfomas https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/03909/index.html?brand=estacio# 23/53 LMA-M4 (mielomonocítica) Blasto mieloide com bastonete de Aurer (seta). Ocorre normalmente em adultos com mais de 50 anos, representando 28% de todas as LMAs. A LMA-M4 é caracterizada pela presença de duas linhagens de células leucêmicas (granulocíticas e monocíticas) na medula, havendo uma predominância das células monocíticas (de 20 a 80%). Dica Lembre-se de que essas células são originadas a partir do mesmo percursor. No sangue periférico, no entanto, não são encontrados monoblastos. Em 5% dos pacientes (normalmente jovens) com LMA, há uma variação da LMA-M4 chamada de mielomonocítica com eosinofilia (LMA-M4eo). Esse subtipo caracteriza-se por: Hipercelularidade. Presença de blastos mieloides. Um componente monocítico. Aproximadamente 5% de eosinófilos. Os eosinófilos apresentam vários estágios de maturação, misturando os grânulos eosinofílicos (normais) com os basofílicos (anormais). Blasto mieloide com um precursor eosinofílico (granulocítico) com grânulos eosinofílicos e basofílicos. 14/04/24, 22:33 Leucemias agudas e linfomas https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/03909/index.html?brand=estacio# 24/53 LMA-M5 Apresenta duas variações: LMA-M5a (monoblástica sem maturação) e LMA-M5b (monocítica com maturação). Vamos conhecê-las a seguir. LMA-M5a (monoblástica sem maturação) A LMA-M5a representa 12% de todas as LMAs e é mais prevalente em pacientes jovens. Nesse subtipo, há um predomínio (≥80%) de monoblastos, promonócitos e monócitos na medula óssea, com uma elevada contagem de leucócitos no sangue periférico. Os blastos são grandes, apresentando um núcleo com uma cromatina frouxa, nucléolos, citoplasma abundante e basofílico com pseudópodes (indicado na imagem pela seta). Não há a presença de grânulos nem de bastonetes de Aurer. Monoblastos apresentando citoplasma abundante e pseudópodes (seta), sem grânulos e bastonetes de Auer. LMA-M5b (monocítica com maturação) A LMA-M5b possui menos de 80% de monoblastos na medula, tendo mais de 20% das células com maturação. Elas apresentam grânulos no citoplasma e núcleo com contornos irregulares. Assim como na LMA- M5a, há uma hipercelularidade no sangue periférico, embora normalmente ela tenha valores menores que a do outro subtipo. A imagem apresenta blastos, monócitos e promonócitos. 14/04/24, 22:33 Leucemias agudas e linfomas https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/03909/index.html?brand=estacio# 25/53 LMA-M5b: blasto (1); monócito (2); e promonócito (3). LMA-M6 (eritroleucemia) Representa apenas 3% de todas as LMAs e acomete pessoas com 50 anos, sendo mais frequente em homens que em mulheres. Nesse tipo de leucemia, existe a presença de 50% de eritroblastos (precursores dos eritrócitos) e 30% de células não eritroides. Os eritroblastos apresentam alterações morfológicas como células grandes multinucleadas com núcleos atípicos, pseudópodes e vacúolos. LMA-M6: blasto mieloide (1); proeritroblasto (2); e eritroblasto policromático (3). Várias formas da linhagem eritroide e blastos mieloides. LMA-M7 (megacarioblástica) A LMA-M7 representa apenas 3% de todas as leucemias e normalmente acomete pessoas com síndrome de Down. Nesse tipo de leucemia, são vistos blastos da linhagem megacariocítica e mieloide. 14/04/24, 22:33 Leucemias agudas e linfomas https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/03909/index.html?brand=estacio# 26/53 Linhagem megacariocítica Estes blastos são indiferenciados, mas podem apresentar um tamanho maior, com projeções citoplasmáticas em formato de cordão ou com bolhas citoplasmáticas. Linhagem mieloide São blastos indiferenciados com a ausência de granulação citoplasmática e bastonetes de Auer. De acordo com a OMS, as LMAs também são classificadas em vários subtipos, como podemos observar a seguir: LMA com t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1. LMA com inv(16)(p13.1;q22); CBFbeta-MYH11. LMA com t(9;11)(p22;q23); MLLT3-MLL. LMA com t(6;9)(p23;q34); DEK-NUP214. LMA com inv(3)(q21;q26.2) ou t(3;3) (q21;q26.2); RPN1- EVI1. LMA (megacarioblástica) com t(1;22) (p13;q13); RBM15- MKL1. LMA com mutação de NPM1. LMA com mutação de CEBPA. LMA com diferenciação mínima. LMA sem maturação. LMA com maturação. Leucemia mielomonocítica aguda (LMMA). Leucemia monoblástica (LMoB) e leucemia monocítica (LMoC). LMA com anormalidades genéticas recorrentes Leucemia mieloide aguda semoutra especificação (LMA SOE) 14/04/24, 22:33 Leucemias agudas e linfomas https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/03909/index.html?brand=estacio# 27/53 Leucemia eritroide aguda (LEA). Leucemia megacarioblástica aguda (LMegA). Leucemia basofílica aguda (LBA). Panmielose aguda com mielofibrose (PMA-MF). Leucemia mieloide associada à síndrome de Down (D-LMA). Mielopoese anormal transitória (D-MAT). LMA com alterações relacionadas com mielodisplasia (LMA/MD). Neoplasias mieloides relacionadas com terapia (NM-T). Sarcoma mieloide (SM). Neoplasia da célula dendrítica plasmocitoide blástica (NCDPB). Lembre-se de que, nesse momento, essas classificações servem apenas para que você tenha uma noção da complexidade e da diversidade dos subtipos de LMA. Diagnóstico da LMA Hemograma Caracteriza-se por uma anemia normocrômica e normocítica com os seguintes fatores: Contagem total de leucócitos variáveis (de 1.000 células/mm³ a 200.000 células/mm³) Proliferações mieloides relacionadas com síndrome de Down Outras classificações 14/04/24, 22:33 Leucemias agudas e linfomas https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/03909/index.html?brand=estacio# 28/53 Neutropenia Trompocitopenia Presença de blastos da linhagem mieloide no sangue periférico A imagem adiante representa um exemplo clássico de um esfregaço de sangue periférico com as células com características morfológicas de blastos da linhagem mieloide. Blastos da linhagem mieloide em esfregaço de sangue periférico e compatível com LMA. Mielograma Após a punção lombar, o diagnóstico é confirmado, segundo a OMS, com uma quantidade igual ou superior a 20% de blastos mieloides circulantes no sangue ou na medula óssea. De acordo com a FAB, esse diagnóstico ocorre com uma contagem superior a 30%. De forma semelhante à da LLA, a medula apresenta hipercelularidade com intensa infiltração de blastos (BORTOLHEIRO, 2006). Saiba mais Atualmente, segundo a Portaria nº 705, de 12 de agosto de 2014, do Ministério da Saúde, a quantidade de blastos exigida para o diagnóstico da LMA é 20%. Citoquímica A partir dessa análise, identificamos os subtipos de LMA e diferenciamos a LMA da LLA. O quadro a seguir contém a correlação entre o subtipo de LMA e o padrão encontrado perante algumas colorações citoquímicas: 14/04/24, 22:33 Leucemias agudas e linfomas https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/03909/index.html?brand=estacio# 29/53 Coloração citoquímica LMA MO LMA (M1, M2, M Mieloperoxidase - + Cloroacetato - + Alfa-naftil acetato - - Sudan black - + PAS - - Subtipo de LMA (classificação da FAB) e coloração citoquímica. BRUTUS; CARMO; SOARES, 2019, p. 12. Citogenética Esta tabela indica algumas alterações encontradas nas LMAs durante a análise citogenética e de acordo com o subtipo: Anormalidades Fusão Subtipo t(8;21)(q22;q22) AMLI-ETO M2/M1 inv(16)(p13q22) CBFβ-MYHII M4eo t(15;17)(q22;q21) PML-RARα M3/M3v t(9;11)(p22;q23) MLL-AF9 M5a t(3;21)(q26;q22) AMLI-EAP/EVII - t(6;9)(p23;q34) DEK-CAN M1/M2 inv(3)(q21;q26) EVII - t(1;22)(p13q13) OTT-MAL M7 Trissomia do 8 - - Trissomia do 11 - M1/M2 Complexo - - Correlação das anormalidades citogenéticas e moleculares com os subtipos de LMA (t: translocação; inv: inversão; p: braço curto do cromossomo; q: braço longo do cromossomo). SILVA et al., 2006, p. 81. 14/04/24, 22:33 Leucemias agudas e linfomas https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/03909/index.html?brand=estacio# 30/53 Imunofenotipagem Da mesma maneira que a LLA, a LMA possui importantes marcadores imunofenotípicos que ajudam a definir o subtipo de LMA. Correlacionamos alguns desses marcadores no quadro adiante: Marcadores LMA-M0/M1/M2 LMA-M3 CD13/CD33 ++ ++ CD65 ±/+/++ + MPO -/+/++ ++ CD11c - ou ± - CD14 - - CD15 ±/±/++ ± CD36 - - H-antígeno - - CD235a (glicoforina A) - - CD41/CD61 - - CD42 - - CD34 ++/++/+ ± CD117 ++ + HLA-DR ++/++/+ - TdT + ± Classificação da leucemia mieloide aguda segundo marcadores imunofenotípicos. SILVA et al., 2006, p. 81. Existem ainda as leucemias crônicas, que se caracterizam pela proliferação das células da linhagem mieloide ou linfoide, embora elas sejam, diferentemente da LLA, células diferenciadas (maduras). Acometendo indivíduos com mais de 40 anos, as leucemias crônicas apresentam como sinais clínicos mais comuns: Esplenomegalia (LMC). Adenomegalia (LLC). 14/04/24, 22:33 Leucemias agudas e linfomas https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/03909/index.html?brand=estacio# 31/53 Anemia. Infecções causadas por microrganismos oportunistas. Alterações moleculares nas leucemias agudas Entenda a correlação entre os achados moleculares, a classificação e o prognóstico das leucemias agudas tanto linfoides quanto mieloides. 14/04/24, 22:33 Leucemias agudas e linfomas https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/03909/index.html?brand=estacio# 32/53 Falta pouco para atingir seus objetivos. Vamos praticar alguns conceitos? Questão 1 Um paciente com síndrome de Down e suspeita de LMA apresenta em seu hemograma plaquetopenia, anemia e contagem de leucócitos de 1.000 células/mm³. Já no mielograma, observa-se a presença tanto de blastos da linhagem megacariocítica e mieloide quanto de bolhas citoplasmáticas. Qual é esse subtipo de LMA? Parabéns! A alternativa D está correta. %0A%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%3Cp%20class%3D'c- paragraph'%3ESegundo%20o%20enunciado%2C%20o%20paciente%20tem%20s%C3%ADndrome%20de%20Dow M7%2C%20que%20%C3%A9%20caracterizada%20pela%20presen%C3%A7a%20de%20blastos%20da%20linhag A LMA-M0 B LMA-M6 C LMA-M5a D LMA-M7 E LMA-M5b 14/04/24, 22:33 Leucemias agudas e linfomas https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/03909/index.html?brand=estacio# 33/53 Questão 2 Um paciente de 35 anos apresenta palidez, hepatomegalia, esplenomegalia, linfadenopatia, febre com infecções recorrentes e manchas roxas pelo corpo (petéquias). Seu hemograma revela leucocitose com plaquetopenia e anemia. São feitos então o mielograma e algumas colorações específicas, como ilustra a figura a seguir: Coloração citoquímica Paciente Mieloperoxidase + Cloroacetato + Alfa-naftil acetato - Sudan black + PAS - Quadro: Resultado das colorações específicas. Helena Nasser. Segundo os resultados obtidos, qual é o provável diagnóstico do paciente? Parabéns! A alternativa E está correta. %0A%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%3Cp%20class%3D'c- paragraph'%3EConforme%20os%20resultados%20citoqu%C3%ADmicos%2C%20o%20paciente%20tem%20LMA M3%20(apresentando%20rea%C3%A7%C3%A3o%20positiva%20para%20mieloperoxidase%2C%20cloroacetato naftil%20acetato%20e%20PAS).%20Como%20ele%20n%C3%A3o%20apresentou%20rea%C3%A7%C3%A3o%20 M0%20e%20na%20LMA- M7%2C%20todas%20as%20rea%C3%A7%C3%B5es%20possuem%20resultados%20negativos%2C%20por%C3% M7%2C%20a%20rea%C3%A7%C3%A3o%20alfa- naftil%20acetato%20pode%20ser%20positiva.%20Na%20LMA- M6%2C%20todas%20as%20provas%20s%C3%A3o%20negativas%2C%20mas%20a%20rea%C3%A7%C3%A3o% A LLA B LMA-M0 C LMA-M7 D LMA-M6 E LMA-M3 14/04/24, 22:33 Leucemias agudas e linfomas https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/03909/index.html?brand=estacio# 34/53 3 - Linfomas Ao �nal deste módulo, você será capaz de identi�car os aspectos clínicos e laboratoriais dos linfomas. Introdução aos linfomas Características gerais dos linfomas Os linfomas são neoplasias da linhagem linfo-hematopoética, isto é, das células progenitoras das células sanguíneas. Diferentemente do que ocorre na leucemia aguda, em que há uma proliferação das células imaturas ou indiferenciadas — e, por isso, há um maior risco de infecção —, no linfoma se registra um aumento da produção dos linfócitos maduros. Mas, afinal, o que é o linfoma? O linfoma representa um conjunto de neoplasias linfoproliferativas com grande heterogeneidade clínica e biológica. Ele é o resultado do acúmulo de linfócitos malignos nos gânglios e nosórgãos linfoides, podendo infiltrar-se em outros órgãos e no sangue. Linhagem linfo-hematopoética O tecido linfo-hematopoético é um dos tecidos que apresenta a maior taxa de proliferação celular do corpo, produzindo bilhões de novas células por dia. 14/04/24, 22:33 Leucemias agudas e linfomas https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/03909/index.html?brand=estacio# 35/53 Gânglios linfáticos cervicais com a presença de células neoplásicas. Antes de entendermos os linfomas, porém, precisamos frisar que, histologicamente, os linfonodos são divididos no centro germinativo e no tecido linforreticular. Além disso, eles são compostos por três tipos principais de células: Linfoblasto Linfócito Células reticulares As neoplasias malignas ocorrem a partir de qualquer uma dessas linhagens e em qualquer grau de maturação. Atualmente, há mais de 60 tipos diferentes de linfomas caracterizados a partir das análises morfológica, imunofenotípica e genética. No entanto, os linfomas não são as neoplasias mais frequentes na comparação com outros tipos de câncer. Dentro da realidade dos cânceres de origem hematológica, eles, ainda assim, representam um papel expressivo, conforme apontam os dois gráficos adiante que demonstram a distribuição dos casos de câncer na população adulta: Distribuição dos casos de câncer na população adulta masculina. Adaptada de: Silva et al., 2016, p. 278. 14/04/24, 22:33 Leucemias agudas e linfomas https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/03909/index.html?brand=estacio# 36/53 Distribuição dos casos de câncer na população adulta feminina. Adaptada de: Silva et al., 2016, p. 278. Classi�cação dos linfomas Os dois principais grupos de linfomas são classificados morfologicamente como linfoma de Hodgkin e não Hodgkin. No entanto, como você já sabe, os linfomas apresentam vários subtipos. Ao longo dos anos, as diferentes manifestações clínicas associadas à grande diversidade de atipia celular encontrada transformaram a classificação dos tipos de linfoma em um grande desafio. Como uma forma de padronizar as nomenclaturas, a OMS e a REAL, no ano de 1997, passaram a estabelecer um consenso internacional para a classificação dessas hematologias. Em 2016, a OMS publicou a última classificação das neoplasias linfoides, descrevendo nela mais de 60 subtipos de linfomas (SWERDLOW et al., 2016, p. 2376). Conheceremos agora essa classificação para as neoplasias de células linfoides maduras: REAL Sigla de revised european – american classification of lymphoid neoplasms (classificação revisada europeu-americana de neoplasias linfoides), a REAL é baseada no princípio de que cada tipo de linfoma é uma doença distinta definida pela morfologia, características imunofenotípicas e genéticas, apresentação clínica e prognóstico. Leucemia linfocítica crônica/linfoma linfocítico de células pequenas. Leucemia prolinfocítica de células B. Linfoma esplênico da zona marginal. Leucemia de hairy cells (células cabeludas). Linfoma linfoplasmocítico. - Macroglobulinemia de Waldenström. Neoplasias de células B maduras 14/04/24, 22:33 Leucemias agudas e linfomas https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/03909/index.html?brand=estacio# 37/53 Gamopatia monoclonal de significado indeterminado (MGUS). - Doença da cadeia pesada μ (mu). - Doença da cadeia pesada γ (gamma). - Doença da cadeia pesada α (alfa). Mieloma múltiplo. Plasmocitoma solitário do osso. Plasmocitoma extraósseo. Linfoma extranodal da zona marginal do tecido linfoide associado à mucosa (linfoma MALT). Linfoma da zona marginal ganglionar ou variante pediátrica. Linfoma folicular ou variante pediátrica. Linfoma de grandes células B com rearranjo IRF4. Linfoma cutâneo primário do centro folicular. Linfoma de células do manto. Linfoma difuso de grandes células B sem outras especificações. Linfoma de grandes células B rico em células T. Linfoma difuso de grandes células B primário do SNC. Linfoma difuso de grandes células B cutâneo primário (leg type). Linfoma difuso de grandes células B Epstein-Barr positivo do idoso. Linfoma difuso de grandes células B associado à inflamação crônica. Granulomatose linfomatoide. Linfoma de grandes células B primário do mediastino (tímico). Linfoma de grandes células B intravascular. Linfoma de grandes células B ALK (anaplastic lymphoma kinase) positivo. Linfoma plasmablástico. Linfoma de grandes células B secundário à doença de Castleman multicêntrica associada ao herpesvírus humano. Linfoma primário dos derrames. Linfoma de Burkitt. Linfoma de células B, inclassificável, com caraterísticas intermédias entre o linfoma difuso de grandes células B e o de Burkitt. Linfoma de células B, inclassificável, com caraterísticas 14/04/24, 22:33 Leucemias agudas e linfomas https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/03909/index.html?brand=estacio# 38/53 intermédias entre o linfoma difuso de grandes células B e o de Hodgkin clássico. Linfoma de Hodgkin de predomínio linfocítico nodular. Linfoma de Hodgkin clássico: - Linfoma de Hodgkin clássico com esclerose nodular. - Linfoma de Hodgkin clássico com celularidade mista. - Linfoma de Hodgkin clássico rico em linfócitos. - Linfoma de Hodgkin clássico com depleção linfocitária. Leucemia pró-linfocítica de células T. Leucemia linfocítica de células T grandes granulares. Distúrbio crônico linfoproliferativo de células natural killer. Leucemia de células natural killer agressiva. Doença linfoproliferativa de células T sistêmica, vírus de Epstein-Barr positivo da infância. Desordem linfoproliferativa, hidroa vaciniforme-símile. Leucemia/linfoma de células T do adulto. Linfoma extraganglionar de células T/natural killer do tipo nasal. Linfoma de células T associado à enteropatia. Linfoma de células T hepatoesplênico. Linfoma de células T subcutâneo tipo paniculite. Micose fungoide. Síndrome de Sézary. Distúrbios linfoproliferativos de células T CD30 positivas cutâneos primários: Linfomas cutâneos primários de células T gama/delta. Linfomas cutâneos primários agressivos de células T citotóxicas CD8 positivas. Linfoma de Hodgkin Neoplasias de células T e células natural killer maduras Outras neoplasias de células linfoides maduras 14/04/24, 22:33 Leucemias agudas e linfomas https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/03909/index.html?brand=estacio# 39/53 Linfomas cutâneos primários de células T pequenas/médias CD4 positivas. Linfoma de células T periférico, sem outras especificações. Linfoma de células T angioimunoblástico. Linfoma anaplásico de grandes células, ALK positivo. Linfoma anaplásico de grandes células, ALK negativo. A classificação dos linfomas não Hodgkin (LNH) baseia-se no tipo de célula e no fenótipo da célula B ou T. Atualmente, são conhecidos mais de 30 tipos de LNH. Subtipo de LNH segundo o consenso diagnóstico Linfoma difuso de grandes células B. Linfoma de células B alto grau. Linfoma folicular (grau 1, grau 2, grau 3). Linfoma de células B de zona marginal. Linfoma de células B de zona marginal associado à mucosa. Linfoma e leucemia linfoblástica de células T precursoras. Linfomas de células T periférico. Linfoma linfoplasmocítico. Linfoma linfocítico/leucemia linfocítica crônica. Linfoma de células V de zona marginal esplênico. Linfoma de células do manto. Micose fungoide. Linfoma mediastinal de grandes células B. Linfoma de Burkitt. Linfoma sistêmico primário de grandes células anaplásicas. Existem ainda outros tipos, que correspondem a 6,1% dos casos. Subtipo de LNH segundo o consenso diagnóstico. NHL CLASSIFICATION PROJECT, 1997, p. 3910. Agora que já conhecemos os diferentes subtipos de linfomas, estudaremos mais seus grupos principais. Linfoma de Hodgkin 14/04/24, 22:33 Leucemias agudas e linfomas https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/03909/index.html?brand=estacio# 40/53 Características gerais dos linfomas de Hodgkin O linfomade Hodgkin ocorre normalmente nos linfonodos localizados acima do diafragma, principalmente os cervicais altos e supraclaviculares. Acomete pacientes em qualquer idade, mas sua maior incidência é em adultos jovens (entre 25 e 30 anos) do sexo masculino. Trata-se de uma neoplasia que responde bem ao tratamento, tendo altas taxas de cura (quase 80%). Linfoma de Hodgkin na região cervical. O sintoma inicial desse tipo de linfoma é o aumento indolor e perceptível dos linfonodos em: Pescoço. Axilas. Virilha. Porção superior e interna do peito (mediastino). Abdômen. O envolvimento de linfonodos em outros locais ocorre com menor frequência e nos estágios mais avançados. Seus demais sintomas incluem febre, suores noturnos (que geralmente obrigam o doente a trocar a roupa de cama), perda de peso e coceira na pele. Quando o linfoma de Hodgkin afeta os gânglios linfáticos do peito, o inchaço de tais gânglios pode comprimir a traqueia e causar tosse, falta de ar e dor torácica. Além disso, o baço pode aumentar, gerando a esplenomegalia. 14/04/24, 22:33 Leucemias agudas e linfomas https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/03909/index.html?brand=estacio# 41/53 Estadiamento dos linfomas — estágios I e II: linfomas localizados; estágios III e IV: doença disseminada pelo corpo. Tipos de linfomas de Hodgkin Existem dois grupos de linfomas de Hodgkin: o que se apresenta na forma clássica e o que se apresenta na forma nodular de predomínio linfocitário. Conheceremos melhor cada um desses tipos a seguir. Forma clássica Apresenta células chamadas de Reed-Sternberg (olhos de corujas). Essas células são as únicas verdadeiramente neoplásicas no linfoma de Hodgkin: geralmente observadas em número reduzido em meio a uma mistura de células inflamatórias e estromais no tecido tumoral, elas não são encontradas no sangue periférico. Derivadas dos linfócitos B, as células de Reed-Sternberg têm uma morfologia bem característica: muito grandes, elas contam com dois ou mais núcleos que se assemelham a dois olhos de coruja. Além disso, possuem nucléolos proeminentes e apresentam figuras de mitose e apoptose. Microscopia de um nódulo linfático obtido por biópsia mostrando duas células de Reed-Sternberg (setas). Tais células estão presentes na forma clássica da doença, que é a mais comum (95% dos casos) e se subdivide em quatro tipos: Subtipo esclerose nodular 14/04/24, 22:33 Leucemias agudas e linfomas https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/03909/index.html?brand=estacio# 42/53 Tipo mais comum (60-80% dos casos), acomete geralmente adultos jovens e adolescentes. Os linfonodos afetados apresentam não só áreas com fibrose e células de Reed-Sternberg, mas também outras com células normais. Subtipo de celularidade mista Afeta normalmente adultos com uma faixa etária maior, representando de 25 a 30% dos casos. Os linfonodos afetados apresentam uma grande quantidade de células de Reed-Sternberg, além de outros tipos celulares. Subtipo rico em linfócitos Trata-se de um tipo raro, geralmente afetando a parte superior do corpo. Ele costuma ser encontrado em poucos gânglios linfáticos. Subtipo de depleção linfocitária Trata-se de subtipo ainda mais raro. Agressivo, ele é geralmente diagnosticado em estágios avançados. Costuma atingir gânglios linfáticos de abdômen, baço, fígado e medula. Acomete idosos e portadores do HIV. Forma nodular de predomínio linfocitário Caracteriza-se pela presença de variações das células de Reed- Sternberg que apresentam tamanho grande e aspecto que lembra o formato de pipoca. Essa forma é responsável por apenas 5% dos casos, aparecendo em gânglios linfáticos do pescoço e da axila. Microscopia do linfonodo mostrando células “pipoca” (seta). Linfoma de não Hodgkin 14/04/24, 22:33 Leucemias agudas e linfomas https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/03909/index.html?brand=estacio# 43/53 Características gerais dos LNH Os LNHs também são neoplasias linfoides originadas de populações de células B, T ou natural killer. Esse tipo de neoplasia é comum em pacientes pós-transplantados que utilizam fármacos imunossupressores e possuem uma forte ligação com casos de infecção pelo vírus Epstein-Barr (EBV). Agentes ambientais, contato com pesticidas e anormalidades genéticas herdadas também estão relacionadas ao desenvolvimento dessa patologia. O comportamento clínico e a história natural da doença dependem do subtipo do linfoma e variam de acordo com a classificação. Curiosidade A prevalência dos LNHs muda conforme a região geográfica, porém, no Brasil, as informações sobre a epidemiologia e o comportamento desses linfomas não são muito estudadas. Além da classificação da OMS, os LNH também são classificados de acordo com a evolução clínica da seguinte forma: Indolentes Normalmente acometem indivíduos idosos, apresentando uma evolução lenta e sendo de difícil tratamento. Agressivos e muito agressivos Apresentam evolução rápida, mas com maior chance de cura. Podemos citar como exemplos de LNH indolentes o linfoma folicular, a leucemia linfocítica crônica de células B/linfoma linfocítico de células pequenas, o linfoma da zona marginal e o linfoma linfoplasmocítico. Já o tipo mais comum de linfoma agressivo é o linfoma difuso de grandes células B. Diferentemente do linfoma de Hodgkin, o de não Hodgkin não possui um tipo celular característico, já que ele apresenta uma expressiva heterogeneidade morfológica, imunofenotípica e genética. Outra diferença é que há uma menor quantidade de células inflamatórias e estromais no tecido tumoral: a maioria de suas células é clonal e deriva de um precursor linfoide comum que sofreu uma transformação neoplásica. Linfoma folicular 14/04/24, 22:33 Leucemias agudas e linfomas https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/03909/index.html?brand=estacio# 44/53 É o subtipo com características mais indolentes das células B no centro germinativo e é o segundo mais comum. Subtipos de linfoma de não Hodgkin Os LNH são divididos em três subtipos: linfoma de Burkitt, linfoma difuso de grandes células B (LDGCB) e linfoma folicular. Vamos ver um pouco mais sobre esses subtipos a seguir. Linfoma de Burkitt LNH de células B altamente agressivo e com crescimento rápido, o linfoma de Burkitt corresponde a 35% dos linfomas em crianças. Normalmente, encontra-se uma massa na região ileocecal, mas outras regiões do corpo também podem ser acometidas, como ovários, rins e mamas. A imagem demonstra a morfologia das células encontradas em um linfoma de Burkitt do tipo clássico. Linfoma de Burkitt: células basofílicas com vacúolos citoplasmáticos e núcleos com cromatina frouxa (ou padrão variável). De forma endêmica, o linfoma de Burkitt pode ser classificado em: Linfoma de Burkitt africano Associado à imunodeficiência resultante da infecção por EBV e malária. As crianças são mais acometidas e aparecem com uma massa celular na mandíbula. Linfoma de Burkitt esporádico (não africano) Não está associado à infecção por EBV, ocorrendo em qualquer lugar do mundo. Esse linfoma também tem sido associado às infecções pelo HIV. Quanto à forma, os linfomas de Burkitt podem se apresentar de três maneiras diferentes: 14/04/24, 22:33 Leucemias agudas e linfomas https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/03909/index.html?brand=estacio# 45/53 Do ponto de vista molecular, a doença é classicamente caracterizada por translocações dos cromossomos t(8;14), o que resulta na expressão da proteína c-myc, um fator de transcrição que estimula a proliferação celular. Translocações Tipo de alteração cromossômica estrutural em que ocorre a incorporação de uma porção cromossômica de um cromossomo a outro não homólogo. Translocação clássica do linfoma de Burkitt. Linfoma de Burkitt clássico Possui, morfologicamente, células com um tamanho médio, núcleos redondos com nucléolos pequenos e citoplasma basofílico, podendo apresentar vacúolos nocitoplasma. Linfoma de Burkitt atípico Possui achados morfológicos semelhantes aos da forma clássica; entretanto, essa variante exibe uma maior variação no tamanho e na forma nuclear, apresentando nucléolo proeminente e em menor número. Linfoma de Burkitt com diferenciação plasmocitoide Também exibe um pleomorfismo nuclear e o citoplasma amplo e basofílico, com núcleo excêntrico. Essa variante morfológica é a mais frequentemente associada à imunodeficiência. 14/04/24, 22:33 Leucemias agudas e linfomas https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/03909/index.html?brand=estacio# 46/53 As células do Burkitt expressam IgM de membrana e antígenos na superfície celular comuns dos linfócitos B (CD19, CD20, CD22), além de CD10 e BCL-6, com negatividade para CD3, BCL-2, CD5, CD23 e TdT. Avaliado pela detecção do antígeno Ki-67, o índice de proliferação celular é alto e próximo de 100%. Estudos têm demonstrado uma expressão variável de CD10 e BCL-6, assim como uma expressão aberrante (não esperada) de BCL-2 (uma proteína com função antiapoptótica). Atenção! Os exames de imagem desempenham um papel fundamental na condução do tratamento a partir do diagnóstico, do estadiamento e da avaliação da resposta ao tratamento para verificar complicações relacionadas à terapia. Linfoma difuso de grandes células B (LDGCB) É o tipo de LNH mais comum no mundo. Embora seja muito agressivo, ele responde bem à quimioterapia, apresentando uma ótima remissão. O LDGCB acomete todas as faixas etárias, mas é mais frequente em pacientes com menos de 60 anos. Quanto à morfologia, as células blásticas são grandes, tendo citoplasma basofílico, núcleo com cromatina frouxa e nucléolo proeminente. No sangue periférico, é possível observar a linfocitose e as células linfoides grandes com a cromatina difusa. LDGCB – células linfoides grandes com a cromatina difusa no sangue periférico. A maioria dos casos de LDGCB tem um rearranjo dos genes da cadeia pesada e da cadeia leve da imunoglobulina, apresentando mutações somáticas na região variável. Além disso, em 20 a 30% dos casos, ocorre a translocação entre os cromossomos 14 e 18 — t(14;18) —, o 14/04/24, 22:33 Leucemias agudas e linfomas https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/03909/index.html?brand=estacio# 47/53 que sinaliza um prognóstico ruim. No entanto, estudos também mostram as translocações entre os cromossomos 11 e 18. Comentário É interessante notar que tanto a t(11;18) quanto a t(14;18) são características do linfoma folicular que estudaremos a seguir, sendo, portanto, consideradas eventos iniciais da linfomagênese (nome dado para indicar o momento de surgimento da célula tumoral). O LDGB expressa os antígenos de superfície comuns da linhagem de linfócitos B (CD19, CD20 e CD79b), IgM e IgG, com uma restrição da cadeia leve da imunoglobulina e o marcador universal de linfócitos CD45. No entanto, ele é negativo para CD5, CD10 e CD23. Linfoma folicular O linfoma folicular é um LNH indolente que atinge as células B presentes no centro folicular. No Brasil, é o linfoma mais frequente; no mundo, o segundo mais comum (22% dos novos casos). Ele acomete adultos com idade superior a 50 e 60 anos, fazendo com que os pacientes apresentem linfonodopatias indolores quase sempre generalizadas. Como essa alteração do tamanho do linfonodo não causa dor, a doença, no momento do diagnóstico, encontra-se bem avançada (nos estágios III e IV). O linfoma folicular responde bem ao tratamento, mas não é fácil de ser curado, apresentando uma baixa taxa de sobrevida e muitas remissões da doença em curto período. Nesse tipo de linfoma, as células tumorais têm a aparência de centroblastos e centrócitos que se proliferam em folículos característicos no meio de uma rede de células normais — em geral, células T e dendríticas foliculares. Centroblastos Células com núcleos maiores, cromatina frouxa e nucléolos evidentes. Centrócitos Células com núcleos escuros e levemente irregulares. 14/04/24, 22:33 Leucemias agudas e linfomas https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/03909/index.html?brand=estacio# 48/53 Linfonodos com formação de folículos. No sangue periférico, é comum haver o aparecimento de células linfoides com o núcleo clivado: Célula linfoide com núcleo clivado. Os linfócitos tumorais expressam antígenos de superfície comuns na linhagem B (CD19, CD20 e CD79a), além de IgM ou IgD. Também se observa a expressão de CD10 e BCL-2 na maioria dos pacientes. Em 90% dos casos, os achados genéticos incluem a t(14;18), o que resulta na expressão da oncoproteína BCL2. Diagnóstico do linfoma não Hodgkin Conheça um caso clínico de linfoma não Hodgkin e os exames que podem contribuir para a elucidação de casos como esse. 14/04/24, 22:33 Leucemias agudas e linfomas https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/03909/index.html?brand=estacio# 49/53 Falta pouco para atingir seus objetivos. Vamos praticar alguns conceitos? Questão 1 Vimos que o linfoma de Hodgkin acomete pacientes em qualquer idade, embora sua maior incidência se dê em adultos jovens do 14/04/24, 22:33 Leucemias agudas e linfomas https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/03909/index.html?brand=estacio# 50/53 sexo masculino (frequentemente, entre 25 e 30 anos). Sobre esse tipo de linfoma, analise as afirmativas a seguir: I. É um linfoma que apresenta um mau prognóstico. II. A forma clássica dos linfomas de Hodgkin tem células chamadas de Reed-Sternberg (olhos de coruja). III. As células Reed-Sternberg são encontradas no sangue periférico. IV. O subtipo mais comum é a esclerose nodular. É correto o que se afirma em Parabéns! A alternativa D está correta. %0A%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%3Cp%20class%3D'c- paragraph'%3EO%20linfoma%20de%20Hodgkin%20%C3%A9%20uma%20neoplasia%20que%20responde%20be Sternberg%2C%20as%20quais%20s%C3%A3o%20observadas%20em%20n%C3%BAmero%20reduzido%20em% Questão 2 A translocação é um tipo de alteração cromossômica estrutural em que ocorre a incorporação de uma porção cromossômica de um cromossomo a outro não homólogo. Essa alteração genética tem sido muito encontrada durante a análise citogenética de linfomas, garantindo, dessa maneira, a classificação do tipo de linfoma. No linfoma de Burkitt, qual é a translocação frequentemente associada? A I e II. B I e III. C III e IV. D II e IV. E II e III. 14/04/24, 22:33 Leucemias agudas e linfomas https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/03909/index.html?brand=estacio# 51/53 Parabéns! A alternativa B está correta. %0A%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%3Cp%20class%3D'c- paragraph'%3EO%20linfoma%20de%20Burkitt%20%C3%A9%20caracterizado%20pela%20transloca%C3%A7%C myc%2C%20um%20fator%20de%20transcri%C3%A7%C3%A3o%20que%20estimula%20a%20prolifera%C3%A7% Considerações �nais Ao longo deste conteúdo, apresentamos algumas alterações que acontecem nas células da série branca, que são as nossas células de defesa. Estudamos ainda as principais leucemias agudas, um transtorno neoplásico que resulta na proliferação das células imaturas da linhagem mieloide (LMA) ou linfoide (LLA) e na infiltração das células neoplásicas na medula óssea, impedindo, assim, o crescimento das células de outras linhagens. Além disso, falamos sobre os linfomas, uma neoplasia causada não mais pelas células imaturas, e sim pelos linfócitos presentes no tecido linfático. Estamos certos de que essa jornada foi produtiva para você. Lembre-se de que seu papel no laboratório é essencial para a geração de laudos rápidos e assertivos. Quanto mais cedo essas patologias forem descobertas, mais rapidamente o paciente poderá iniciar o tratamento, o que ocasiona um melhor prognóstico. Podcast A t(9;22) B t(8;14) C t(15;17) D t(8;21) E t(2;5) 14/04/24, 22:33 Leucemias agudas e linfomas https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/03909/index.html?brand=estacio# 52/53 Antes de finalizarmos,ouça uma entrevista com o professor Rony Schaffel sobre o linfoma de Hodgkin. Explore + Confira as indicações que separamos para você aprofundar seus conhecimentos sobre o conteúdo abordado: Leia o artigo Leucemias agudas e a classificação da OMS: da clínica e morfologia aos oncogenes, de Raimundo Antonio Gomes Oliveira (2018), disponível no site Academia de Medicina Guanabara Koogan, para entender mais a classificação das leucemias agudas pela OMS. Leia o artigo Leucemia mieloide aguda: atualidade brasileira de diagnóstico e tratamento, de Ricardo Helman e colaboradores (2011), no portal SciELO, para compreender mais a LMA. Leia o artigo Leucemia linfoide aguda: uma revisão de literatura, de Martinho de Palma e Mello Júnior, publicado na revista Ciência news para saber mais sobre LLA. Leia os artigos Tipos de diagnóstico em linfomas de Hodgkin e não Hodgkin, de Anaclaire Miari (Ciência news, s/d), disponível no site da Academia de Ciências e Tecnologia e Linfoma de Hodgkin – conceitos actuais, de Mariana Machado e colaboradores (revista Medicina interna, v. 11, n. 4, 2004), no site da Sociedade Portuguesa de Medicina Interna (SPMI) para saber mais sobre os linfomas. Referências ARBER, D. A. et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood, v. 127, n. 20, p. 2391-2405, 2016. BORTOLHEIRO, T. C. Classificações morfológicas das síndromes mielodisplásicas: da classificação franco-americana-britânica (FAB) à classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS). Revista brasileira de hematologia e hemoterapia, v. 28, n. 3, p. 194-197, 2006. BRASIL. Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva. Estimativa 2020: incidência de câncer no Brasil. Rio de Janeiro: Inca, 14/04/24, 22:33 Leucemias agudas e linfomas https://stecine.azureedge.net/repositorio/00212sa/03909/index.html?brand=estacio# 53/53 2019. BRUTUS, J. N.; CARMO, E. J.; SOARES, G. M. Diagnósticos da leucemia linfoide aguda: uma revisão de literatura. Boletim informativo Unimotrisaúde em sociogerontologia, v. 14, n. 8, 2019. MELO, M.; SILVEIRA, C. M. Laboratório de hematologia: teorias, técnicas e atlas. Rio de Janeiro: Rubio, 2014. NHL CLASSIFICATION PROJECT. A clinical evaluation of the international lymphoma study group classification of non-Hodgkin’s lymphoma. Blood, v. 89, n. 11, p. 3909-3918, jun. 1997. 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