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Imunidade Inata e Proteínas

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SEMINÁRIO DE IMUNOLOGIA 
TITULO DO ARTIGO: Imunidade Inata Humoral e Proteínas da 
Fase Aguda 
 RESUMO 
A ampla terminologia “inflamação” engloba um conjunto diversificado 
de reações teciduais, clássicamente desencadeadas pelo 
reconhecimento microbiano e por danos nos tecidos . Mais 
recentemente, reconheceu-se que condições dismetabólicas, que 
variam desde diabetes até obesidade, provocam reações inflamatórias 
evidentes ou subclínicas. O papel geral das reações inflamatórias é 
amplificar a resistência inata e a reparação tecidual, levando ao 
retorno à homeostase (Figura 1A). 
As manifestações sistêmicas da inflamação incluem febre, alterações 
nas contagens de leucócitos, reações cardiovasculares, respostas 
endócrinas e reorientação do metabolismo, associadas à produção 
aumentada de um conjunto diversificado de moléculas denominadas 
proteínas de fase aguda . 
A proteína de fase aguda prototípica, a proteína C-reativa, foi 
originalmente descrita como uma molécula presente na circulação de 
pacientes com infecções e capaz de reconhecer os polissacarídeos do 
tipo C de Streptococcus pneumoniae . O aumento dos níveis de 
proteínas de fase aguda no sangue e em outros fluidos corporais 
(Figura 1B) faz parte de uma resposta mais complexa à inflamação 
local ou à inflamação sistêmica (por exemplo, sepse), denominada 
resposta de fase aguda, caracterizada pela diminuição da produção de 
albumina pelos hepatócitos, reorientação do metabolismo do ferro e 
alterações hormonais . Essas alterações também são observadas no 
contexto de condições inflamatórias crônicas e inflamação subclínica. 
Quase um século após a descoberta da proteína C-reativa, as proteínas 
de fase aguda continuam a servir como ferramentas diagnósticas 
fundamentais com aplicações em pacientes com uma variedade de 
condições, incluindo infecções, doenças cardiovasculares, câncer, 
neurodegeneração e dismetabolismo¹. Durante a pandemia de doença 
por coronavírus 2019 (Covid-19), proteínas de fase aguda como a 
proteína C-reativa, fibrinogênio e seu produto de degradação dímero-
D, e ferritina têm sido ferramentas inestimáveis no manejo diário de 
doenças e como indicadores prognósticos (Tabela 1). 
Avanços foram feitos na análise da produção, estrutura e função de 
muitas dessas moléculas, e os resultados indicaram que uma função 
fundamental da resposta de fase aguda é amplificar a resistência 
antimicrobiana e a reparação tecidual, com muitas das proteínas de 
fase aguda atuando como componentes-chave da imunidade inata 
humoral ("ante-anticorpos")¹. A partir dessa perspectiva geral, 
revisamos aspectos importantes da produção, estrutura e função de 
proteínas de fase aguda selecionadas, que continuam a representar 
ferramentas diagnósticas essenciais que poderiam ser integradas de 
forma mais sistemática às assinaturas moleculares que emergiram 
recentemente de perfis transcriptômicos e proteômicos. 
 
 
 
 
O contexto: Imunidade Inata Celular e Humoral 
A imunidade inata é a primeira linha de defesa contra patógenos 
microbianos e está envolvida na ativação de respostas imunes 
adaptativas, bem como na reparação tecidual. A imunidade inata é 
composta por um braço celular e um braço humoral. 
BRAÇO CELULAR 
As estratégias moleculares usadas pelo braço celular para detectar 
fragmentos microbianos e danos teciduais envolvem moléculas de 
reconhecimento de padrões associadas a células localizadas em 
diferentes compartimentos celulares (membrana plasmática, 
endossomos e citoplasma) e pertencentes a diferentes famílias 
moleculares, incluindo os receptores tipo toll (TLRs), domínio de 
oligomerização de nucleotídeos (NOD) e receptores semelhantes ao 
gene I induzível por ácido retinoico (RIG-I), inflamassomas, 
estimulador de genes interferon (STING), lectinas do tipo C e 
receptores scavenger (Figura 2). A ativação desses receptores leva à 
expressão de citocinas (incluindo interferons e quimiocinas), 
moléculas de adesão e efetores antimicrobianos, ou à fagocitose de 
micróbios¹. 
 
 
 
MANTOVANI, A.; GARLANDA, C. Humoral Innate Immunity and Acute-Phase 
Proteins. The New England Journal of Medicine, v. 388, n. 5, p. 439–452, 2 fev. 
2023. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36724330/ 
 
O braço humoral 
O braço humoral do sistema imunológico inato é composto por 
diferentes classes de moléculas, como pentraxinas, coletinas e ficolinas, 
que atuam funcionalmente como ancestrais de anticorpos (chamados 
de "ante-anticorpos") ao iniciar a ativação do complemento, opsonizar 
micróbios e células danificadas, aglutinar ou neutralizar micróbios e 
regular a inflamação. Como discutido abaixo, algumas dessas moléculas 
são componentes-chave da resposta de fase aguda (Tabela 1) e são 
rapidamente induzidas em células hepáticas ou outros tipos celulares 
por citocinas inflamatórias primárias ou fragmentos microbianos¹. 
 
 
 
MANTOVANI, A.; GARLANDA, C. Humoral Innate Immunity and Acute-Phase 
Proteins. The New England Journal of Medicine, v. 388, n. 5, p. 439–452, 2 fev. 
2023. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36724330/ 
 
* Covid-19 denota doença do coronavírus 2019, TC tomografia 
computadorizada, UTI unidade de terapia intensiva, SIM-P síndrome 
inflamatória multissistêmica em crianças, ND não determinado, PASC sequelas 
pós-agudas da Covid-19, PTX3 pentraxina 3 e SARS-CoV-2 síndrome 
respiratória aguda grave do coronavírus 2. As setas apontando para cima (↑) e 
para baixo (↓) indicam aumentos e diminuições na concentração, 
respectivamente; uma seta apontando para a direita (→) indica nenhuma 
mudança. Um maior número de setas apontando para cima indica maiores 
aumentos na concentração. As referências mostradas são referências 
selecionadas relacionadas à Covid-19. 
 
 
 
 
 
 
 
A RESPOSTA DE FASE AGUDA 
é um processo essencial que ocorre em resposta à detecção de 
fragmentos microbianos, danos teciduais ou dismetabolismo. Esse 
processo envolve **cascata de citocinas** que amplifica e regula a 
imunidade inata e promove a produção de **proteínas de fase aguda** 
(Figura 3A). 
As citocinas inflamatórias primárias, como interleucina-1, interleucina-
6 e fator de necrose tumoral (TNF), induzem a produção de 
mediadores secundários nos tecidos (como a própria interleucina-6, 
quimiocinas, fatores estimuladores de colônias, moléculas de adesão 
endotelial, prostaglandinas e óxido nítrico). Esses mediadores 
amplificam o recrutamento de leucócitos, suas funções efetoras e a 
imunidade inata local. A amplificação da imunidade inata local prepara 
o terreno para a ativação e orientação das respostas imunes 
adaptativas (antígeno-específicas). 
Além de estimular a produção de quimiocinas e favorecer a transição 
da inflamação aguda para a crônica, a interleucina-6 é um potente 
indutor da produção de proteínas de fase aguda no fígado, 
reprogramando e reorientando funções metabólicas (como a 
diminuição na produção de albumina e o aumento na produção de 
proteínas de fase aguda). As citocinas inflamatórias também atuam no 
sistema nervoso central, ativando o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, 
resultando na produção do hormônio adrenocorticotrófico e 
hormônios glicocorticoides. Os hormônios glicocorticoides, entre suas 
muitas funções, atuam como reguladores negativos da inflamação, 
suprimindo, por exemplo, a interleucina-1 e induzindo o receptor 
deceptor de interleucina-1 interleucina-1R2.26 
As citocinas anti-inflamatórias (interleucina-10, fator de crescimento 
transformador β e interleucina-1Ra) também fazem parte das vias de 
regulação negativa (Figura 3A). Entre essas citocinas anti-
inflamatórias, a interleucina-1Ra, que atua como um antagonista do 
receptor de interleucina-1R, tem sido clássicamente considerada uma 
proteína de fase aguda derivada do fígado27 e é um produto de 
macrófagos e outros tipos celulares nos tecidos. A interleucina-1 e a 
interleucina-6 sãoos principais reguladores da síntese de proteínas de 
fase aguda no fígado, através da ativação de uma rede de fatores de 
transcrição (transdutor de sinal e ativador de transcrição 3 [STAT3], 
fator nuclear κB e proteínas de ligação a CCAAT/enhancer) e metilação 
de motivos CpG nos locais de ligação desses fatores de transcrição. 
 
 
MANTOVANI, A.; GARLANDA, C. Humoral Innate Immunity and Acute-Phase 
Proteins. The New England Journal of Medicine, v. 388, n. 5, p. 439–452, 2 fev. 
2023. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36724330/ 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Fontes Hepáticas e Não-Hepáticas de Proteínas de Fase Aguda 
O fígado tem sido tradicionalmente considerado a fonte dos níveis 
elevados de proteínas de fase aguda no sangue4 (Figura 3A). 
Aproximadamente 200 proteínas de fase aguda são produzidas, 
principalmente por hepatócitos, mas outros tipos de células também 
contribuem para a reação de fase aguda. Esses tipos de células incluem 
monócitos infiltrantes de órgãos e macrófagos residentes nos tecidos, 
como as células de Kupffer, células estreladas hepáticas e células 
endoteliais, todas as quais são fontes de citocinas pró-inflamatórias 
que ativam a síntese de proteínas de fase aguda pelos hepatócitos28. 
Evidências sugerem que, além dos hepatócitos, células nos tecidos 
periféricos também podem produzir algumas proteínas de fase aguda 
(Figura 3B). Por exemplo, macrófagos e células endoteliais podem 
produzir componentes do complemento29, amiloide sérico A (SAA)30, 
transportadores de ferro, α1-antitripsina31 e interleucina-1Ra. O 
parente da proteína C-reativa, a pentraxina 3 (PTX3), é liberado 
principalmente nos tecidos periféricos por diversos tipos de células, 
especialmente fagócitos e células endoteliais, quando induzido por 
fragmentos microbianos ou citocinas inflamatórias. Em nível local nos 
tecidos, a produção local complementa a função das proteínas de fase 
aguda circulantes produzidas pelos hepatócitos (Figura 3B). Por 
exemplo, o tecido adiposo é uma fonte importante da concentração 
sistêmica geral de proteínas de fase aguda em resposta a estímulos 
pró-inflamatórios (interleucina-1 e interleucina-6). Os adipócitos 
expressam grandes quantidades de fatores do complemento (C3, D e 
B), glicoproteína α1-ácida e lipocalina-2, bem como inibidor do 
ativador de plasminogênio 1 (PAI-1) e amiloide sérico A3 (SAA3).32 
Em miopatia, atrofia muscular esquelética e atrofia associada a 
doenças críticas, a interleucina-6 e o TNF produzidos localmente 
contribuem para a indução de proteínas de fase aguda nas células 
musculares. Nessa condição, as citocinas inflamatórias primárias e o 
amiloide sérico A1 (SAA1) também contribuem para a atrofia 
muscular33. 
**Pentraxinas e suas Funções** 
As pentraxinas são uma família de proteínas conservadas 
evolutivamente, caracterizadas por sua estrutura cíclica multimérica e 
pela presença de um domínio pentraxina de 200 aminoácidos. Existem 
dois tipos principais de pentraxinas: 
1. **Proteína C-Reativa (PCR)** (também chamada de PTX1): É uma 
pentraxina curta, formada por cinco subunidades idênticas. Nos seres 
humanos, a PCR é uma proteína produzida no fígado em resposta à 
inflamação aguda. Seus níveis plasmáticos podem aumentar até 1000 
vezes durante uma resposta inflamatória, especialmente em relação à 
interleucina-6. 
2. **Componente P de Amiloide Sérico (SAP)** (ou PTX2): É outra 
pentraxina curta, também produzida no fígado. No entanto, ao 
contrário da PCR, o SAP está presente constitutivamente no plasma. 
Além dessas pentraxinas curtas, existe a **Pentraxina 3 (PTX3)**, que 
é uma molécula octamérica. A PTX3 é rapidamente induzida em 
resposta à interleucina-1, fator de necrose tumoral (TNF) ou 
componentes microbianos em vários tipos de células, incluindo 
monócitos, macrófagos, células endoteliais vasculares e células 
estromais. Os neutrófilos também sintetizam PTX3 durante a 
mielopoiese e a liberam rapidamente após o reconhecimento de 
micróbios. 
Em resumo, as pentraxinas desempenham papéis importantes na 
imunidade inata, na resposta inflamatória e na regulação de processos 
celulares e moleculares. Cada tipo de pentraxina tem suas 
características específicas em termos de estrutura e fonte celular⁵⁶. 
**Proteína C-Reativa, SAP e PTX3** se ligam a várias bactérias, fungos 
e vírus, promovendo respostas imunes inatas a esses patógenos⁷. Além 
disso, as pentraxinas se ligam a fosfolipídios e ribonucleoproteínas 
nucleares pequenas em células apoptóticas, promovendo a eliminação 
dessas células de forma não inflamatória⁷. Essas proteínas também 
interagem com diferentes moléculas do complemento (como C1q, 
ficolinas e lectina de ligação a manose [MBL]), ampliando o potencial 
de reconhecimento. Além de promover a opsonização dependente do 
complemento, as pentraxinas curtas e a PTX3 também facilitam a 
fagocitose de micróbios e células apoptóticas, interagindo com os 
receptores FcγR, especialmente FcγRIII (também chamado de CD16) e 
FcγRII (CD32) (Figura 2). Elas também interagem com reguladores do 
complemento, como o fator H e o C4BP, contribuindo para a regulação 
da inflamação dependente do complemento⁷. Polimorfismos genéticos 
estão associados a níveis aumentados de proteína C-reativa, e esses 
níveis no sangue estão relacionados ao risco de doença cardíaca 
coronária. Essa associação sugere um papel patogenético para a 
proteína C-reativa na aterosclerose. Análises de randomização 
mendeliana em uma grande coorte de pacientes com doença 
coronariana mostraram que concentrações geneticamente aumentadas 
de proteína C-reativa não estão relacionadas aos fatores de risco 
convencionais e ao risco de eventos cardiovasculares⁷. 
**As concentrações plasmáticas de PTX3 aumentam rapidamente 
durante várias infecções e estão positivamente associadas à gravidade 
da doença e ao risco de morte**¹². Além disso, os níveis plasmáticos de 
PTX3 também refletem a gravidade de doenças vasculares 
inflamatórias, que variam desde a aterosclerose até a vasculite¹. Em 
condições inflamatórias, os níveis de PTX3 aumentam mais cedo do 
que os níveis de proteína C-reativa, como mostrado na **Figura 1B**. 
Essas diferentes cinéticas de aparecimento de PTX3 e proteína C-
reativa podem refletir suas diferentes fontes celulares. O PTX3 é 
armazenado nos grânulos dos neutrófilos, pronto para ser liberado, e 
serve como um gene imediato precoce nos tecidos, com sua transcrição 
induzida por agonistas de TLR e citocinas inflamatórias. Em contraste, 
a produção de proteína C-reativa no fígado ocorre a jusante da cascata 
de citocinas, resultando em um aparecimento posterior. Polimorfismos 
genéticos do PTX3 e SAP têm sido associados à suscetibilidade a 
infecções fúngicas e bacterianas, bem como à formação de granulomas 
pulmonares na sarcoidose por meio da regulação do complemento. 
Portanto, os resultados de análises mecanísticas, evidências de 
camundongos com genes direcionados e descobertas de polimorfismos 
genéticos humanos são consistentes com a visão de que o trio de 
pentraxinas - proteína C-reativa, SAP e PTX3 - desempenha um papel 
na amplificação da resistência inata a patógenos selecionados e na 
regulação da remodelação tecidual¹. 
 
 
 
**Serum Amyloid A (SAA)** é uma proteína de fase aguda que aumenta 
durante reações inflamatórias. Ela é produzida no fígado e liberada na 
corrente sanguínea. Normalmente, os níveis de SAA são muito baixos, 
mas aumentam rapidamente em resposta à inflamação⁷. 
Os membros da família SAA são proteínas importantes na fase aguda 
em humanos. Existem quatro genes que codificam diferentes membros 
dessa família. SAA1 e SAA2 são proteínas típicas da fase aguda 
derivadas do fígado e são coletivamente chamadas de A-SAA. A síntese 
extra-hepática de A-SAA nas articulações contribui para os altos níveis 
de SAA no fluido sinovial, além dos níveis sistêmicos no plasma.No 
intestino delgado, a SAA é induzida nas células epiteliais pela 
interleucina-22 e promove a diferenciação e função efetora das células 
T auxiliares 17, favorecendo a integridade da barreira⁶. 
Os membros da família SAA também têm atividades funcionais 
semelhantes a citocinas, incluindo quimiotaxia causada pela interação 
direta com os receptores de peptídeo formil acoplados à proteína G. 
Além disso, o receptor scavenger B-I (CD36) atua como um receptor 
endocítico para a SAA e está envolvido nas funções imunes e 
inflamatórias mediadas pela SAA. A A-SAA também induz a polarização 
M2 (anti-inflamatória) de macrófagos e opsoniza bactérias patogênicas 
gram-negativas, promovendo sua eliminação e resistência inata a 
infecções⁶. 
**Devido ao aumento maciço em suas concentrações plasmáticas 
durante a inflamação**, o **A-SAA** tem sido utilizado como marcador 
em várias condições inflamatórias, como **artrite reumatoide**, 
**doenças cardiovasculares**, **câncer** e **infecções**, incluindo a 
**infecção pelo coronavírus da síndrome respiratória aguda grave 2 
(SARS-CoV-2)**¹. Concentrações plasmáticas elevadas de SAA a longo 
prazo ou recorrentes (por exemplo, devido à tuberculose ou artrite 
reumatoide) em associação com variantes alélicas do SAA1 ou outros 
fatores desconhecidos podem levar à **amiloidose A (AA)**, uma 
condição causada pelo acúmulo de fibrilas de AA em vários órgãos, 
incluindo rins, baço e fígado, prejudicando sua função. As fibrilas de AA 
se formam como consequência da **proteína AA truncada na 
extremidade C-terminal derivada do SAA**, que se dobra em **folhas β 
extremamente hidrofóbicas** que agregam em oligômeros, gerando 
fibrilas insolúveis e resistentes à proteólise¹. 
**O Sistema Complemento** 
O sistema complemento é um componente central conservado 
evolutivamente na imunidade inata humoral. Ele consiste em 
aproximadamente **50 moléculas solúveis**, principalmente 
produzidas pelo fígado e normalmente encontradas na circulação, além 
de **receptores associados a células**, expressos por vários tipos 
celulares¹. 
O fígado é o principal local de síntese da maioria das moléculas do 
complemento. Entre elas, **moléculas ativadoras** (C3, C4, C9 e fator 
B) e **reguladores negativos** (inibidor de C1 e C4BP) são 
**aumentadas durante uma reação de fase aguda**, o que destaca a 
relevância das respostas mediadas pelo complemento equilibradas. No 
entanto, sua síntese aumenta modestamente em comparação com as 
moléculas de reação de fase aguda mais importantes e atinge o pico em 
momentos tardios¹. 
Além dos hepatócitos, outros tipos celulares, como monócitos, 
macrófagos, células endoteliais, fibroblastos e adipócitos, podem ser 
fontes locais de proteínas do complemento, como C1q, C3 e C5¹. 
**Mannose-Binding Lectin (MBL)** é uma lectina plasmática do tipo C 
derivada do fígado. Ela faz parte de um grupo de moléculas de 
reconhecimento de padrões, composta por um domínio de lectina do 
tipo Ca2+ (também chamado de domínio de reconhecimento de 
carboidratos) e um domínio semelhante ao colágeno. O MBL atua como 
uma molécula de reconhecimento de padrões humorais com alta 
afinidade por manose e N-acetilglicosamina expostas em micróbios. Ele 
interage com esses resíduos de carboidratos por meio do domínio de 
lectina, opsonizando patógenos para fagocitose e ativando proteases 
de serina associadas ao MBL, iniciando assim a cascata do 
complemento por meio da via da lectina. 
Dentro do gene MBL2, que codifica o MBL humano, foram encontradas 
três mutações pontuais no éxon 1, que codifica a região colagenosa do 
MBL. Além disso, vários polimorfismos foram encontrados na região 
promotora. Essas mutações e polimorfismos afetam a função e a 
concentração plasmática da molécula. A combinação dos haplótipos 
promotores e mutações estruturais resulta na deficiência de MBL, que 
ocorre em aproximadamente 25% das pessoas e está associada a maior 
suscetibilidade a infecções selecionadas, especialmente em crianças 
com imunodeficiência primária ou secundária. O MBL foi 
originalmente definido como uma proteína de fase aguda com base na 
regulação positiva de MBL2 em amostras de biópsia hepática de 
pacientes com condições inflamatórias. No entanto, estudos 
subsequentes mostraram que, na maioria das pessoas com mutações 
no gene, o MBL não é regulado positivamente na fase aguda de 
condições infecciosas. Por exemplo, em estudos envolvendo pacientes 
com sepse ou pneumonia, o MBL se comportou como uma proteína de 
fase aguda positiva ou negativa ou não sofreu alterações durante a 
hospitalização, com seu comportamento dependendo principalmente 
do genótipo do éxon 1 e do promotor, e possivelmente de outros 
polimorfismos de nucleotídeo único em regiões regulatórias¹². 
**Proteínas de Fase Aguda e Homeostase do Ferro** 
Diversas proteínas de fase aguda estão envolvidas no metabolismo do 
ferro, um nutriente essencial para várias funções das células 
hospedeiras e para o crescimento de patógenos microbianos. As 
funções gerais das proteínas de fase aguda no metabolismo do ferro 
incluem a ligação ao nutriente, impedindo assim a utilização do ferro 
livre circulante pelos patógenos, e a retenção do ferro dentro das 
células. Portanto, a regulação complexa do metabolismo do ferro 
resulta em resistência metabólica a patógenos selecionados. 
As proteínas de fase aguda envolvidas no controle do ferro livre 
incluem o hormônio peptídico circulante **hepcidina**, a **ferritina**, 
a **haptoglobina** e a **hemopexina**, que são reguladas 
positivamente durante a reação de fase aguda. Por outro lado, a 
**transferrina** é uma proteína de fase aguda negativa que é regulada 
negativamente durante a fase aguda. A hepcidina se liga à proteína 
transmembrana **ferroportina**, regulando a liberação de ferro das 
células para o plasma. A ferritina normalmente reflete diretamente os 
níveis de ferro no sangue. No entanto, em contraste com a anemia por 
deficiência de ferro, a anemia associada a doenças inflamatórias 
crônicas é caracterizada por níveis mais elevados de ferritina do que o 
normal, devido à sua indução pela reação de fase aguda. De fato, uma 
concentração plasmática elevada de ferritina é observada em pacientes 
com condições inflamatórias patológicas graves, incluindo a síndrome 
de ativação de macrófagos, choque séptico e Covid-19, em que a 
ferritina é usada como marcador de gravidade e prognóstico (veja 
abaixo).¹². 
**Haptoglobina e hemopexina são proteínas de fase aguda** que atuam 
como **varredores solúveis de hemoglobina e heme**, 
respectivamente. O heme livre é altamente tóxico porque é uma fonte 
de ferro redox-ativo e tem a capacidade de se intercalar nas 
membranas lipídicas, promovendo a peroxidação lipídica. A 
**regulação positiva da haptoglobina e da hemopexina em reações de 
fase aguda favorece a proteção contra o estresse oxidativo mediado 
pelo heme**, a perda de ferro em condições inflamatórias associadas à 
hemólise e as infecções, **prevenindo a utilização do ferro pelos 
patógenos**¹². 
**Proteínas de Fase Aguda, Coagulação e Reparo Tecidual** 
Diversas proteínas de fase aguda estão relacionadas com a cascata de 
coagulação. O fibrinogênio e seus produtos de degradação a jusante 
(dímero D e outros produtos de degradação do fibrinogênio) são 
amplamente utilizados como marcadores diagnósticos em condições 
inflamatórias, incluindo a Covid-19. A coagulação e o reparo tecidual 
estão estritamente conectados. A rede de fibrina formada a jusante da 
cascata de coagulação serve como uma matriz provisória essencial 
para o reparo tecidual. Sua remoção oportuna por meio da fibrinólise é 
um pré-requisito para os passos subsequentes na maturação da matriz. 
A reação de fase aguda alimenta componentes envolvidos na 
coagulação (por exemplo, fibrinogênio) e na formação da matriz 
extracelular (fibronectina) (Tabela 1). Ao contrárioda proteína C-
reativa, a PTX3 se envolve em uma interação tripartida com o 
fibrinogênio e o plasminogênio, promovendo a degradação oportuna 
da rede de fibrina provisória e o subsequente reparo tecidual. Além 
dos componentes da matriz extracelular, inibidores de enzimas 
proteolíticas (por exemplo, α1-antitripsina, α2-macroglobulina e α1-
glicoproteína ácida) são produzidos durante a reação de fase aguda, e 
esses inibidores podem limitar os danos teciduais. Por exemplo, a α1-
antitripsina tem funções protetoras do hospedeiro na autoimunidade e 
infecção.25 Portanto, a produção de algumas proteínas da matriz 
extracelular durante a inflamação sistêmica está na interseção entre o 
reparo tecidual e a imunidade inata¹². 
Covid-19 
O reconhecimento imunológico inato dos atos do SARS-CoV-2 como 
primeira linha fundamental de resistência, desencadeia imunidade 
adaptativa e impulsiona os efeitos imunopatológicos da infecção.64 Os 
sensores celulares envolvidos na resposta inata ao SARS-CoV-2 
incluem lectinas de membrana do tipo C que reconhecem a proteína 
spik65; TLR3 endossômico, TLR7 e TLR8, que reconhecem ácidos 
nucleicos virais; o citoplasma mic GMP-AMP sintase cíclico (cGAS) –
STING caminho; e o inflamassoma (Fig. 4). O Quadro de leitura aberto 8 
(ORF8) codificado por SARS-CoV-2 recentemente foi demonstrado que 
inibe o interferon produção através de mecanismos epigenéticos.66 Os 
componentes do SARS-CoV-2 são reconhecidos por proteínas de fase 
aguda selecionadas. MBL liga o pico proteína de todas as variantes 
testadas e possui antiviral atividade.22 Além disso, ativa o 
complemento via da lectina, possivelmente contribuindo para efeitos 
imunopatológicos na doença avançada. PTX3, diferentemente da 
proteína C reativa e SAP, liga-se a nucleoproteína viral,22 mas a real in 
vivo A função desta interação não foi definida. Embora o significado 
clínico do vírus reconhecimento por proteínas de fase aguda 
selecionadas ainda não foi totalmente elucidado, essas moléculas têm 
serviram como ferramentas de diagnóstico inestimáveis em todo da 
pandemia, em contextos que vão desde ambulatórios até unidades de 
terapia intensiva (UTI) (Tabela 1). Proteína C reativa, procalcitonina e 
ferritina tem sido usada extensivamente e na maioria estudos, altas 
concentrações plasmáticas no hospital admissão têm sido associadas a 
doenças graves e baixa sobrevida.11-14 A concentração de D-dímero a 
jusante do fibrinogênio foi correlacionado positivamente com áreas de 
hipoperfusão em pacientes com síndrome do desconforto respiratório 
agudo, um achado consistente com doença tromboembólica, e tem sido 
associado a maior mortalidade.67 Homeostase desregulada do ferro, 
que é comum em pacientes hospitalizados com a Covid-19, como 
refletido pela presença de descobriu-se que anemia e aumento da 
proporção ferritina: transferrina predizem internação na UTI e 
recebimento de ventilação mecânica.24 A concentração dos 
componentes do complemento é aumentada em pacientes com Covid-
19, um achado consistente com um papel desta via nos efeitos 
imunopatológicos.20 A via do complemento tem emergiu como alvo 
terapêutico na Covid-19, com resultados preliminares encorajadores 
em pequenas estudos de coorte mostrando redução da fase aguda 
reação, redução da atividade da trombina e redução geração de 
armadilha extracelular de neutrófilos em associação com inibição do 
complemento.21 Em uma série de estudos independentes baseados em 
métodos convencionais imunoensaios16,17,68-70 ou abordagens 
proteômicas, o PTX3 emergiu como um forte marcador prognóstico e 
preditor independente de morte em 28 dias em pacientes 
hospitalizados. PTX3 foi considerado expresso por células mieloides no 
sangue periférico e pulmões e pelas células endoteliais pulmonares em 
pacientes com Covid-19.16 A forte independência significado 
prognóstico do PTX3, que é melhor do que a da proteína C reativa, 
interleucina-6, ferritina, ou dímero d, pode refletir uma integração de 
células endoteliais mieloides e microvasculares ativação. A seleção de 
pacientes para diferentes terapias em diferentes estágios da doença e 
suas acompanhamento continuam a ser desafios formidáveis. 
Elevações nos níveis de proteína C reativa combinadas com a 
determinação da necessidade de complemento oxigênio tem sido 
usado para selecionar pacientes que podem beneficiar da terapia anti-
interleucina-6.72 Em um pequeno estudo (envolvendo 30 pacientes), a 
resposta ao tratamento com um anticorpo monoclonal anti-
interleucina-6 (siltuximabe) foi medido com o uso de uma variedade 
de biomarcadores. Níveis de A proteína C reativa diminuiu 
independentemente da benefício clínico, refletindo a inibição da 
produção desta proteína de fase aguda pelo fígado, não relacionado à 
inflamação tecidual. Em contraste, PTX3 e interleucina-8, que são 
produzidos em tecidos, foram melhores correlatos da resposta 
clínica.68 A previsão da progressão da doença representa um Santo 
Graal pela intervenção oportuna. Um baixo custo assinatura que incluía 
proteína C reativa como indicador de inflamação sistêmica, PTX3 como 
correlato da reação tecidual e lactato desidrogenase como indicador de 
dano celular e tecidual foi encontrado correlacionado com a gravidade 
das lesões na tomografia computadorizada e subsequente progressão 
da doença em pacientes com Covid-19 paucissintomática.18 A 
integração de medições de baixa tecnologia e baixo custo de proteínas 
de fase aguda selecionadas com assinaturas moleculares pode abrir 
caminho o caminho para o desenvolvimento de ferramentas que 
permitam mais abordagens iniciais adaptadas ao paciente 
Conclusões 
Desde a descoberta da proteína C reativa, as proteínas de fase aguda 
têm sido ferramentas inestimáveis no cabeceira em uma ampla gama 
de doenças, incluindo Covid-19 e longo Covid,11-14,16 que aponta 
para inflamação como uma metanarrativa da medicina em presente e 
no futuro previsível.10,26 As proteínas de fase aguda emergiram como 
mais do que espectadores inocentes da inflamação aguda e crónica. 
Muitas dessas moléculas reconhecem porções microbianas e células ou 
tecidos danificados. Esses anticorpos promovem a eliminação de 
micróbios e células mortas, ativando e regulando a cascata do 
complemento e mediandoatividade opsônica. Aumento da produção de 
matriz moléculas (fibrinogênio e fibronectina) e nibidores de pro tease 
durante a resposta de fase aguda pode ser visto como um mecanismo 
geral para promover a reparação tecidual. Além disso, alterações no 
ferro metabolismo têm amplas implicações a nível sistêmico 
(resistência metabólica) e celular.79Assim, as proteínas de fase aguda 
e, em geral, as resposta de fase aguda, são um componente essencial da 
imunidade humoral inata, promovendo resistência antimicrobiana e 
reparação tecidual. O reconhecimento de que algumas proteínas de 
fase aguda são mais do que biomarcadores levanta a possibilidade de 
que possam representar ferramentas terapêuticas ou metas. SAP se 
liga a todas as formas de amiloide fibrilas e é um alvo terapêutico na 
amiloidose e eurodegeneração.34,42,80 No entanto, com base no seu 
efeito inibitório na diferenciação de fibrócitos, a SAP entrou na 
avaliação clínica para o tratamento da fibrose pulmonar idiopática43 
e está sendo avaliado na fase 3 randomizada ensaios (números 
ClinicalTrials.gov, NCT04594707 e NCT04552899). Polimorfismos 
genéticos em os loci SAP e PTX3 e evidências de estudos pré-clínicos 
apontam para o potencial terapêutico destas moléculas para infecções 
por Aspergillus, que representam um grande desafio clínico.38,48 MBL 
foi administrado a pacientes com genética deficiências81 e foi 
recentemente demonstrado que reconhecer a proteína spike de 
variantes conhecidas do SARS CoV-2 e mediar a resistência contra 
SARS-CoV-2.22 Assim, a genética humana, a segurança e a descobertas 
pré-clínicas exigem esforços para exploraro potencial das proteínas de 
fase aguda para o futuro aplicações terapêuticas. Abordagens 
abrangentes que aproveitam a tecnologia de ponta dentificaram 
assinaturas de candidatos associadas ao risco e curso clínico de Covid-
19,19,74,77,78 e alguns das moléculas discutidas aqui fazem parte 
desses assinaturas. Integração de biomarcadores clássicos validados 
em assinaturas emergentes e sua avaliação rigorosa em grandes 
estudos populacionais com tecnologia sustentável promete uma “volta 
para o futuro” para proteínas de fase aguda 100 anos desde a sua 
descoberta inicial.6,7

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