Sistema Complemento

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FACULDADE FASIPE- RONDONÓPOLIS
BACHARELADO EM ODONTOLOGIA
EDUARDO FILIPE LOPES CAMPOS
SISTEMA COMPLEMENTO
ORIENTADORA: PROFA. DRA. JOZI GODOY FIGUEIREDO
Rondonópolis
2024
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1. O que é sistema complemento(SC)?
O sistema complemento tem a incumbência de ser o principal mediador
humoral do processo inflamatório junto aos anticorpos. É constituído por um
conjunto de várias proteínas plasmáticas, que podem ser solúveis no
plasma ou expressas na membrana celular. A ativação desse sistema pode
se dar pelas vias clássica ou alternativa. Nele as proteínas laboram em
conjunto na opsonização de microrganismos, promoção de recrutamento de
fagócitos para o sítio de infecção e, às vezes, na destruição direta dos
microrganismos1, 2.
2. Evolução do Sistema Complemento:
O SC é um complexo protéico polimolecular formado por diversas
substâncias que se encontram no plasma sangüíneo, nas membranas
celulares e desempenham um papel importante em diferentes tipos de
reações imunoinflamatórias, tendo um papel importante nos mecanismos de
defesa inatos e adquiridos.3.
A evolução do SC correlaciona-se a um sistema antigo de defesa, já
presente nos deuterostômios invertebrados, nestes e nos agnathans, a via
alternativa já era presente, e o SC parecia já estar envolvido principalmente
na opsonização de material estranho. A partir da emergência das
imunoglobulinas no peixe cartilaginoso, surgem também as vias clássica e
lítica. As espécies pecilotérmicas, tendem a ter um SC bem desenvolvido,
lembrando o SC dos vertebrados homeotérmicos. Entretanto, ao contrário
dos homeotérmicos, diversas espécies de pecilotérmicos atualmente
possuem múltiplas formas de componentes do SC(C3 e fator B), que são
estrutural e funcionalmente mais diversificados do que nos vertebrados mais
evoluídos. Sendo notório que as múltiplas formas de C3 que foram
caracterizadas em vários peixes teleósteos são capazes de ligar-se a várias
superfícies que ativam o SC44.
O sistema de ativação do complemento se desenvolveu ainda mais pela
diversificação de uma colectina semelhante a C1q e suas MASPs
relacionadas para se tornarem os componentes de iniciação (C1q, C1r e
C1s) da via clássica do complemento5.
Figura 1: Representação esquemática do sistema complemento.
Fonte: Trouw LA, Pickering MC, Blom AM. The complement system as a potential therapeutic
target in rheumatic disease. Nat Rev Rheumatol. 2017 Sep;13(9):538-547. doi:
10.1038/nrrheum.2017.125. Epub 2017 Aug 10. PMID: 28794515.
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3. Representantes do Sistema Complemento:
Os componentes do sistema complemento na via clássica (ativada
por determinados isotipos de anticorpos ligados a antígenos), são
denominados com o símbolo "C" e sucedidos com um número
correspondente, sendo os componentes C1 (C1q, C1r e C1s), C4 (C4a e
C4b), C2(C2a e C2b) e C3 (C3a e C3b) ativados em cascata. Em todas as
vias, após a geração de C3b, a convertase de C5 é montada, clivando C5
em C5a e C5b, iniciando as etapas terminais da ativação do complemento1,
2, 5.
Os componentes da via alternativa (ativada na superfície das células
microbianas na ausência de anticorpo), com exceção do C3, denominam-se
com nomes convencionais ou símbolos diferentes, sendo o fator D
(alfaglobulina termo lábil), fator B (betaglobulina termolábil) e properdina
(gamaglobulina tetramérica)1, 2, 5.
Os representantes da via das lectinas (desencadeada pela ligação
de polissacarídeos microbianos a lectinas circulantes), são as serina
proteases associadas MASP-1, MASP-2 e MASP-3, além de Lectina,
M-ficolina, L-ficolina e H-ficolina, estes responsáveis pela aglutinina,
opsonina e fixação do complemento2.
A via terminal do SC ou complexo lítico de membrana (CLM), finda a
formação do complexo de ataque à membrana, é representada pelos
componentes C5 (C5a e C5b), C6, C7, C8 e C9. O C5b inicia a montagem
dessa via e estimula as ligações dos componentes, com a formação do
complexo C5b,6,7,8,9, o complexo de ataque à membrana (MAC) é
concluído1, 2.
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Fonte: ITURRY-YAMAMOTO, G. R.; PORTINHO, C. P.. Sistema complemento: ativação,
regulação e deficiências congênitas e adquiridas. Revista da Associação Médica Brasileira, v.
47, n. 1, p. 41–51, jan. 2001.
4. Ativação do Sistema Complemento:
As vias de ativação do SC são: a via clássica, a via alternativa, a via das
lectinas e a via terminal. A ativação do complemento pode-se dar por
microrganismos e por anticorpos que estão ligados aos microorganismos e
outros antígenos. O complemento conduz um ataque imune às superfícies
microbianas e o sistema imune gera produtos que atuam na eliminação dos
microrganismos1, 2.
A ativação do complemento também envolve as cascatas proteolíticas em
que a enzima precursora inativa, o zimogênio, é convertida e torna-se uma
protease ativa que cliva e, assim, induz a atividade proteolítica da próxima
proteína do complemento na cascata. Tais cascatas propiciam enorme e
rápida amplificação pois cada molécula de enzima ativada em uma etapa
podem gerar múltiplas moléculas de enzima à serem ativadas na etapa
seguinte2.
A ativação por ambas as vias leva à formação do complexo lítico de
membrana(CLM), que destrói células, através de uma lise celular1.
5. Via clássica do Sistema Complemento:
A via clássica do SC é formada pelos componentes C1 (componente
iniciador da ativação), C4, C2 e C3 ativados em cascata. Essa via tem sua
ativação frequentemente ligada aos complexos antígeno-anticorpo e
imunoglobulinas agregadas (imunoglobulinas pertencentes às classes IgM e
às subclasses IgG1, IgG2, IgG3)1, 8, 10.
Essa via utiliza a proteína plasmática C1q para detectar anticorpos ligados à
superfície de um microrganismo ou outra estrutura, pois esta proteína
liga-se especificamente às regiões Fc da cadeia pesada µ e de algumas
cadeias pesadas γ2.
As subunidades C1r e C1s são esterases necessárias para a gradatividade
da ativação da cascata1, 2.
Em seguida a proteína sérica C4 sofre clivagem, sendo ativada pela C1r e
gerando a C4b e a C4a (fragmento menor que é liberado). A C4b liga-se
covalentemente à superfície de um microrganismo ou célula, onde o
anticorpo está ligado e o complemento é ativado. A C4b liga-se a C2 para
clivagem através do C1s, gerando os fragmentos C2b e C2a. O fragmento
C2a é fisicamente associado a C4b na superfície da célula. O complexo
C4b2a é a C3 convertase da via clássica, que se liga e cliva a C31,2.
A C3 se cliva formando C3b e C3a. O C3b pode formar ligações covalentes
com as superfícies celulares ou com o anticorpo em que a ativação do SC
se iniciou. Com a deposição de C3b, ele pode se ligar ao Fator B e gerar
mais C3 convertase pela via alternativa. Algumas moléculas de C3b
formadas pela C3 convertase da via clássica ligam-se à convertase,
formando o complexo C4b2a3b1,2.
Esse complexo atua como a C5 convertase da via clássica, clivando C5 e
iniciando as etapas finais da ativação do SC2.
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6. Via alternativa do Sistema Complemento:
A via alternativa depende dos fatores: fator D, fator B, properdina e C3. É
desencadeada quando a proteína C3 identifica diretamente estruturas
presentes na superfície microbiana, como por exemplo o LPS bacteriano1,2.
Em soluções (em níveis baixos), a C3 se liga às superfícies celulares, sendo
inibida por moléculas reguladoras existentes nas células dos mamíferos. Por
os microrganismos não disporem de moléculas reguladoras, a ativação
espontânea pode ser amplificada nas superfícies microbianas1,8.
Assim, essa via pode discernir entre o próprio normal e os microrganismos
exógenos, através da presença ou ausência das proteínas reguladoras1,2.
A molécula C3 abrange uma ligação tioéster, que pode ser hidrolisada pela
água, dando início a ativação dessa via. Após a hidrólise, forma-se um
grupo sulfidrila e outro éster1,8.
A hidrólise espontânea do C3 plasmático ocasiona à formação da C3
convertase de fase fluida e à geração de C3b. Se depositado sobre uma
superfície microbiana, esse C3b se liga ao Fator B, formando a C3
convertase da via alternativa. Essa convertase cliva C3, produzindo mais
C3b, que se ligam as superfícies microbianase cooperam na formação da
C5 convertase. A C5 convertase cliva a C5, gerando C5b, proteína
iniciadora das etapas terminais de ativação do complemento2.
7. Regulação do Sistema Complemento:
Uma ativação descontrolada do SC pode ocasionar a formação do complexo
lítico de membrana (CLM) no próprio tecido e a uma formação excessiva de
mediadores da inflamação1. Geralmente isso não sucede, pois a ativação é
ordenada por diversas proteínas de origem plasmáticas ou membranares
com funções específicas, que mantêm um controle metódico da ativação1, 7.
As C3 e C5-convertases se dissociam rapidamente e C4b, C3b e C5b7
apresentam uma capacidade unicamente provisória para a fusão à
superfície-alvo. Sendo assim, o complemento de dada espécie é ineficiente
para fomentar a lise de células autólogas. Através destes meios de de
regulação se dá um delicado equilíbrio entre a ativação e a inibição da
cascata do SC, prevenindo a lesão de células e tecidos próprios, permitindo
a eliminação eficiente de organismos xenógenos1, 8, 9.
Referências
1. Iturry-Yamamoto, G. R., & Portinho, C. P.. (2001). Sistema
complemento: ativação, regulação e deficiências congênitas e
adquiridas. Revista Da Associação Médica Brasileira, 47(1), 41–51.
https://doi.org/10.1590/S0104-42302001000100029
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