Aula 1 - Partículas Sólidas completa

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INTRODUÇÃO ÀS 
PROPRIEDADES DAS 
PARTÍCULAS SÓLIDAS.
PROPRIEDADES E ANÁLISE DE PARTÍCULAS 
SÓLIDAS
UNIVERSIDADE LUTERANA DO BRASIL
CURSO DE FARMÁCIA
Farmacotécnica e Tecnologia Farmacêutica II
SÓLIDOS
 As partículas sólidas são constituídas por moléculas que são 
mantidas próximas umas das outras por Forças intermoleculares.
 A intensidade de interação entre duas moléculas é determinada 
pelos átomos individuais que forma sua estrutura.
 Ligações de hidrogênio (interações eletrostáticas entre um 
átomo de Hidrogênio e um átomo eletronegativo, como o 
Oxigênio)
 Forças de Van der Waals ( Esse é um termo genérico que 
abrange as forças dipolo-dipolo (de Keesom), dipolo-dipolo 
induzido (de Debye) e dipolo induzido-dipolo induzido (de 
London).
CRISTALIZAÇÃO
 Estado cristalino
 Moléculas dispostas de forma ordenada
 Estado amorfo
 Arranjos moleculares desorganizados
CRISTALIZAÇÃO DE SÓLIDOS
 ARRANJO CRISTALINO
 Características físico-químicas: ponto de fusão
 Cristais de arranjos moleculares fracos (forças de 
Van der Waals): baixo ponto de fusão (parafina)
 Cristais de arranjos moleculares coesos (pontes de 
H): alto ponto de fusão
CRISTALIZAÇÃO DE SÓLIDOS
 POLIMORFISMO
 Ocorre quando determinado 
sólido apresenta mais de um 
arranjo cristalino
 Características dos cristais são 
diferenciadas: densidade, 
ponto de fusão, solubilidade, 
etc.
CRISTALIZAÇÃO DE SÓLIDOS
Dependem da forma polimórfica:
 Cor
 Dureza
 Solubilidade
 Ponto de fusão
 Isso leva a respostas biológicas diferentes, uma 
vez que a biodisponibilidade do fármaco estará 
afetada.
CRISTALIZAÇÃO DE SÓLIDOS
 Polimorfos possuem formas cristalinas diferentes, 
mas são idênticos no estado líquido e de vapor.
 Polimorfos metaestáveis (polimorfismo 
monotrópico):
 Maior pressão de vapor
 Alta energia livre
 Maior solubilidade
 Menor ponto de fusão do que a forma estável 
verdadeira.
CRISTALIZAÇÃO DE SÓLIDOS
 Formas metastáveis:
 Poderão existir por tempo variável num produto, 
de acordo com temperatura e pressão
 Maiores massas poderão ser dissolvidas, formando 
soluções supersaturadas que poderão precipitar
 Formas metastáveis podem aumentar a 
biodisponibilidade de fármacos lipofílicos
CRISTALIZAÇÃO DE SÓLIDOS
CRISTALIZAÇÃO DE SÓLIDOS
 Durante a cristalização, moléculas de solvente podem ficar 
retidas no cristal:
 Água: hidrato
 Outros solventes: solvatos (indesejáveis)
 Ex. se ,moléculas de etanol estão retidas, a substância será um 
etanolato.
 Monoidrato: 1 molécula de água:1 molécula de cristal
 Diidrato, triidrato, etc...
 Diferenças entre forma anidra e hidratos = 
peseudopolimorfismo
CRISTALIZAÇÃO DE SÓLIDOS
 Forma hidratada poderá ter maior ou menor velocidade de 
dissolução
 Ex: teofilina hidratada: menor solubilidade
eritomicina hidratada: maior solubilidade
 Em geral, formas anidras apresentam maior solubilidade
 Fármacos em sua forma anidra possuem maior atividade 
termodinâmica em comparação com seus hidratos correspondentes 
e, em conseqüência, possuem maior solubilidade e velocidade de 
dissolução em relação às formas hidratadas (SILVA, 2007).
CRISTALIZAÇÃO DE SÓLIDOS
ARRANJO AMORFO
 Moléculas não apresentam padrão de repetição 
ordenado
 Materiais poliméricos sempre são amorfos
 Podem apresentar zonas organizadas (semicristalinos): 
graus de cristalinidade variáveis
 Baixo peso molecular: precipitação rápida ou moagem 
podem levar a obtenção de amorfos
 Temperatura de maior variação de suas propriedades: 
temperatura de transição vítrea (Tg)
CRISTALIZAÇÃO DE SÓLIDOS
 Substância amorfa armazenada abaixo da Tg: 
quebradiça; estado vítreo;
 Substância acima da Tg: elástica, alta 
mobilidade, rápida conversão à forma cristalina;
 Algumas substâncias podem provocar queda 
da Tg de amorfos, favorecendo a cristalização 
(plastificantes).
FORMATOS DE CRISTAIS
 Formato interfere na dissolução, no fluxo do pó 
e na sedimentação
FORMATOS DE CRISTAIS
 Formatos arredondados para cristais apresentam 
a maior área superficial
 Maior solubilidade e biodisponibilidade
 Moagem pode ser empregada para obtenção 
de cristais esféricos
 Adição de tensoativos num meio de precipitação 
pode alterar o formato das partículas
FENÔMENOS DE SUPERFÍCIE
 Energia de superfície
 Influencia processos como a molhabilidade de sólidos
 Em líquidos, equivale à tensão superficial
 Em sólidos: formato da partícula, forma cristalina 
(polimorfismo) e presença de hidratos podem alterar a 
energia de superfície
 Medidas em sólidos: ângulo de contato entre um líquido 
e o sólido (molhabilidade)
 Ângulo ZERO indica alta molhabilidade
FENÔMENOS DE SUPERFÍCIE
 Sorção de Vapor:
 Exposição de um pó a gás ou a vapor gera:
 Adsorção de vapor na superfície do pó
Ocorre para cristais
 Absorção no interior da mistura do pó
Somente para amorfos (efeito plastificante)
 Deliqüescência do pó
Quando o pó dissolve-se no vapor
 Formação de hidrato ou solvato
Quando o gás ou vapor são absorvidos e mantidos no 
interior da estrutura cristalina 
TAMANHO DE PARTÍCULA
 Interfere nas características físicas e na eficácia 
farmacológica
 Homogeneidade de conteúdo
 Tamanho de partícula do fármaco e dos 
adjuvantes deve ser definido no 
desenvolvimento do produto
 Segundo leis da difusão, menores tamanhos de 
partícula geram maior velocidade de dissolução 
(maior biodisponibilidade)
TAMANHO DE PARTÍCULA
 Pode influenciar em fatores como:
 Taxa de dissolução do fármaco
 Molhabilidade e capacidade de dispersão de 
partículas em meio líquido
 Uniformidade de misturas de sólidos
 Fluxo do sólido: partículas pequenas tendem a 
ser mais coesas
 Percepção de sólidos suspensos em semi-
sólidos para a via tópica ou preparações 
oftálmicas
TAMANHO DE PARTÍCULA
 Determinado a partir do:
 .Diâmetro equivalente da partícula
 Nem todas as partículas são esféricas
 Tamanho de partículas irregulares é 
dado pelo diâmetro da forma 
esférica aproximada
Diâmetro do 
perímetro projetado
Diâmetro da área 
projetada
É possível produzir mais de uma 
esfera equivalente a uma dada 
partícula com formato irregular
TAMANHO DE PARTÍCULA
 Determinado pelo diâmetro de Feret e diâmetro de Martin
 Ambos dependentes do formato e da posição da partícula
Diâmetro de Feret
Diâmetro de Feret
Diâmetro de Martin
Diâmetro de Martin
Estes diâmetros são estatísticos e uma média de várias 
orientações diferentes para produzir um valor médio para cada 
diâmetro de partícula.
Caracterizar o tamanho de partículas com 
formato irregular, como as geralmente 
encontradas em sistemas farmacêuticos, é 
um desafio.
TAMBÉM É POSSÍVEL DETERMINAR O DIÂMETRO
ESFÉRICO EQUIVALENTE BASEANDO-SE EM OUTROS
FATORES, COMO VOLUME, SUPERFÍCIE, ABERTURA
DA PENEIRA E CARACTERÍSTICAS DE
SEDIMENTAÇÃO.
DISTRIBUIÇÃO DE TAMANHO
 População de partículas 
de dimensões uniformes = 
monodispersão
 Maioria dos pós é 
polidisperso, com 
diâmetros que circundam 
uma (normal) ou mais 
médias (bimodal)
Diâmetro de partícula
F
re
q
ü
ê
n
c
ia
 p
e
rc
e
n
tu
a
l
Diâmetro de partícula
F
re
q
ü
ê
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 p
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tu
a
l
DISTRIBUIÇÃO DE TAMANHO
 Distribuições de tamanho heterogêneas podem 
gerar:
 Diferenças de biodisponibilidade
 Diferenças de solubilidade
 Diferenças de estabilidade
 Cristalização
 Sedimentação
 Dificuldade de fluxo de pós
 Dificuldade de compactação
FORMA DA PARTÍCULA
Algumas partículas não podem ser avaliadas 
como esferas por não terem nenhuma relação 
com estas
 Partículas fibrosas
Medidas de tamanho podem ser feitas nos dois 
eixos principais: comprimento e largura
 ASSIM: avaliações de tamanho devem considerar o formato 
da partícula
MÉTODOS DE ANÁLISE DE 
TAMANHO
 Tamisação
 Microscopia eletrônica
 Contador Coulter
 Dispersão de Luz Laser
 Sedimentação
MÉTODOSDE ANÁLISE DE 
TAMANHO
TAMISAÇÃO
 Tamanho da partícula que passa por uma abertura 
quadricular
 Avaliação de partículas entre 5 e 125000 m
 Segundo a ISO: entre 45 e 1000 m
 Coluna de 6 a 8 tamises com malhas na razão √2
 Tempo de tamisação é fator importante
MÉTODOS DE ANÁLISE DE 
TAMANHO
MICROSCOPIA
 A microscopia consiste em um método capaz 
de visualizar a partícula.
 Considera:
 Formato da partícula
 Diâmetro equivalente
 Não avalia adequadamente a distribuição 
granulométrica, uma vez que a visualização 
aborda campos individuais
MÉTODOS DE ANÁLISE DE 
TAMANHO
MICROSCOPIA
 Microscopia ótica
 Avalia partículas entre 1 e 1000 m
 As partículas são analisadas em duas dimensões, 
normalmente pelo lado de maior tamanho
 Pode induzir a superestimação
 Microscopia eletrônica
 De varredura (SEM)
 De transmissão (TEM)
MÉTODOS DE ANÁLISE DE TAMANHO
MICROSCOPIA
 Microscopia eletrônica de varredura (SEM)
 Partículas entre 0,05 (50 nm) e 1000 m
 Permite visualização tridimensional
MÉTODOS DE ANÁLISE DE TAMANHO
MICROSCOPIA
 Microscopia eletrônica de transmissão (TEM)
 Partículas entre 0,001 (1 nm) e 1000 m
 Normalmente empregada para partículas de tamanho inferior a 50 nm
Nanoesferas de sílica 
de 800 nm contendo 
um complexo de 
rutênio-diimina.
MÉTODOS DE ANÁLISE DE 
TAMANHO
CONTADOR COULTER
 Baseado no princípio da zona sensora da passagem de 
corrente elétrica
 Quando uma partícula passa através de uma abertura, ela cria uma 
resistência. Quanto maior a partícula, maior a resistência, maior a 
voltagem. Cada pico de tensão é diretamente proporcional ao tamanho 
da célula. 
 Avalia o diâmetro equivalente e a distribuição 
granulométrica
 Avalia partículas de 1 a 1000 m
MÉTODOS DE ANÁLISE DE 
TAMANHO
DISPERSÃO DE LUZ LASER
 Difração de Fraunhofer
 Para partículas cujo tamanho é maior que o comprimento 
de onda da luz (1 e 1000 m)
 Alteração de ângulo (dispersão) é medida
 Avalia a distribuição granulométrica
 Espectroscopia de Correlação de Fótons (Doppler)
 Avalia a variação constante da dispersão da luz laser 
causada pelo movimento browniano das partículas
 Partículas entre 1 e 1000 nm
MÉTODOS DE ANÁLISE DE 
TAMANHO
SEDIMENTAÇÃO
 Sedimentação por centrifugação
 Cerca de 0,01 a 100 m
 Medidas em meio líquido não aquoso
 Sedimentação gravitacional
 Entre 1 e 100 m
 Abaixo de 5 m, processo muito lento
 Medidas em meio gasoso ou líquido
 Rápida execução e baixo custo
PROPRIEDADES DAS 
PARTÍCULAS
DENSIDADE DE SÓLIDOS
 Densidade bruta
 Volume ocupado por certa massa de pó, sem nenhum tipo 
de compactação durante a execução do teste (proveta)
 Densidade de compactação
 Volume ocupado por certa massa de pó após 
compactação em proveta;
 Volúmetro de compactação
(Voigt e Fahr, 2000)
50 g amostra em proveta de 
100 mL
Faz-se a leitura da densidade 
bruta
Proveta é submetida a 1250 
quedas sucessivas
Volume é medido e só é 
considerado como resultado 
quando a diferença entre duas 
medidas for menor que 2 mL
Volúmetro de 
Compactação
ADESÃO E COESÃO
 Forças intermoleculares geram tendência de coesão entre 
partículas sólidas e adesão em relação a superfícies
 Variam de acordo com o tamanho da partícula e umidade 
relativa
 Menores tamanhos geram maior coesão
 Reduzem o fluxo de partículas
ADESÃO E COESÃO
 TENSÃO DE CISALHAMENTO
 Tensão necessária para cisalhar um leito de pó com resistência 
zero
 Pode ser medida através da célula de cisalhamento 
(diagrama de Mohr)
 Qual a força perpendicular necessária ao cisalhamento
 Além da coesão, esta avaliação gera dados sobre a 
capacidade de fluxo de um pó
•RESISTÊNCIA À TRAÇÃO
⚫ Avalia indiretamente a força de coesão 
entre as partículas
⚫ Apresenta correlação direta com as 
medidas de ângulo de repouso
ADESÃO E COESÃO
Ângulo de inclinação
•ÂNGULO DE REPOUSO
⚫ Avalia o deslizamento das partículas 
(rolagem ou fluxo):
 Atrito interno (coesão) X gravidade
⚫ Valores maiores: partículas coesivas
⚫ Valores menores: partículas não-coesivas
ADESÃO E COESÃO
Partículas coesivas
ADESÃO E COESÃO
 Partículas pequenas são mais coesas
 Partículas maiores que 250 µm apresentam fluxo livre
 Partículas inferiores a 10 µm normalmente são muito
coesas e resistentes ao fluxo
 Partículas com maior área de contato são mais coesas
 Esferas apresentam mais fluxo
 Partículas pouco densas são mais coesas, têm menor fluxo
EMPACOTAMENTO
 A geometria de empacotamento gera diferenças de 
acomodação das partículas sólidas e interferem no fluxo
 Empacotamento denso = maior coesão = menor fluxo
 Empacotamento frouxo = menor coesão = maior fluxo
 Assim: a densidade bruta de um pó é sempre menor do que a de 
suas partículas
Empacotamento de Partículas Sólidas de Mesmo Tamanho e Mesmo Formato
Empacotamento de Partículas Sólidas Irregulares ou de Tamanhos Diferentes
Arranjo denso: 
26% de 
porosidade
Arranjo 
frouxo: 48% 
de porosidade
Arranjo denso: 
distribuição 
heterogênea
EMPACOTAMENTO
 A geometria de empacotamento determina:
 A porosidade do sólido
 A densidade bruta do sólido, que tende a ser menor quanto 
maior a porosidade
 Assim: aumentos de densidade bruta geram redução da 
porosidade
EMPACOTAMENTO
 Fatores que afetam o empacotamento:
 Tamanho e distribuição de tamanho da partícula
 Distribuição heterogênea: alto empacotamento
 Forma e textura das partículas
 Formação de arcos para partículas rugosas
 Formato determina capacidade de acomodação
 Propriedades de superfície
 Carga eletrostática aumenta a coesão e causa 
empacotamento compacto
 Condições de processamento
FLUXO DE PÓS Fluxo de massa
 Ocorre quando o fluxo é 
alto e as partículas escoam 
livremente
 “A primeira que entra é a 
primeira que sai” = 
deslocamento em zonas 
horizontais
FLUXO DE PÓS
•Fluxo nucleado
⚫ Ocorre quando o fluxo é 
baixo
⚫ “A primeira que entra é a 
última que sai” = 
deslocamento afunilado
⚫ Pode gerar colapso (ar) e 
fluxo errático
 1) Determinação do Ângulo de Repouso
 Avalia o fluxo observando a capacidade de 
escoamento do pó (método indireto)
 Valores de ângulo de repouso pequenos = alto fluxo e 
vice-versa
 Aparelho pode ser montado, mas deve ser pensado de 
forma a evitar vibrações durante a análise
 Quando o fluxo do material for muito pequeno, as 
medidas podem ser dificultadas
Determinação do Fluxo de Pós
AULTON, M. Delineamento de 
Formas Farmacêuticas, 2005.
Determinação do Ângulo de Repouso
 = 
 b
2
o
180 −
onde : 
= ângulo de repouso (°)
b = ângulo do ápice do 
triângulo (°) 
(Guterres, 1990)
 Pós com ângulo de repouso maior do que 50  : em geral, fluxo 
deficiente
 Pós com ângulo de repouso próximos a 25  : em geral, ótimo 
fluxo
 As medidas podem ser variáveis de acordo com o método e 
com as condições experimentais
Determinação do Ângulo de Repouso
 2) Determinação da Densidade Bruta
 Depende do empacotamento e modifica-se quando 
este muda
 A leitura da densidade bruta em cilindro graduado e a 
da densidade de compactação (volúmetro de 
compactação) pode avaliar o fluxo através do:
 Fator de Hausner ( Índice de compressibiidade e 
compactabilidade)
Determinação do Fluxo de Pós
 A razão entre as densidades está relacionada com o 
atrito entre as partículas (Fator de Hausner)
 Atrito pequeno: razões de 1,2
 maior fluxo, menor coesão
 Atrito grande: razões maiores de 1,6
 Maior coesão
 Menor fluxo
 Normalmente formato lamelar
Determinação do Fluxo de Pós
 Determinação do fator de Hausner (Hausner, 
1967)
 determinado através do quociente entre as 
densidades de compactação e bruta, 
conforme a equação:
dc = densidade de compactação (g/mL)
db = densidade bruta (g/mL).
FH
dc
db
=
Determinação do Fluxo de Pós
 Determinação do Índice de Compressibilidade (Carr, 1965)
IC = índicede compressibilidade (%)
dc = densidade de compactação (g/mL)
db = densidade bruta (g/mL) 
IC
dc db
dc
=
−
100
Determinação do Fluxo de Pós
 Determinação da Densificação (D)(Guyot et al., 1995)
 Determinada pela diferença entre os volumes após 10 
e 500 quedas em volúmetro de compactação
 Usa-se 10 g do produto para cálculo da densidade e 
os resultados são extrapolados para massa de 100 g
V10 = volume após 10 compactações (mL)
V500 = volume após 500 compactações (mL)
50010 VVD −=
Determinação do Fluxo de Pós
 3) Velocidade de Fluxo no Alimentador
 Método simples que consiste em medir a velocidade com que 
o pó esvazia o alimentador
 Mede o tempo necessário para o esvaziamento do 
alimentador previamente cheio
 Nem sempre este dado se reproduz em outros sistemas
 Ex: enchimento da matriz de compressão
Determinação do Fluxo de Pós
 4) Fluxômetro Registrador
 Escoamento do pó a partir do alimentador para uma balança 
(método direto)
 Avalia a variação de massa com o tempo (velocidade de 
fluxo)
 Determina a velocidade de fluxo de massa
 Quantifica a uniformidade do fluxo
Determinação do Fluxo de Pós
OTIMIZAÇÃO DO FLUXO DE SÓLIDOS
Não trabalhar com partículas menores do que o 
necessário
Distribuição de tamanho homogênea, evitando 
frações finas
Uso de partículas esféricas e lisas
 Secagem por aspersão, cristalização
 Redução da carga eletrostática
 Reduzir o atrito durante o processo (aterramento)
OTIMIZAÇÃO DO FLUXO DE 
SÓLIDOS
 Redução da umidade relativa, pois tende a aumentar a 
densidade bruta
 Uso de ativadores de fluxo (deslizantes)
 Talco, amido, estearato de magnésio
 Óxido de magnésio, talco siliconizado ou bicarbonato 
de sódio (umidade)
 Uso de alimentadores sob vibração ou ejeção