Introdução ao Câncer

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Aula 01 – Introdução ao câncer 
 
 Lllllll -> Conteúdos que caíram em minha prova 
 
Termos importantes: 
• Tumor: aumento de volume. 
• Neoplasia: novo tumor sem nome. - É crescimento (divisão celular) 
desiguais, proliferação das células. 
• Neoplasia benigna: crescem de maneira localizada e circunscrita 
• Neoplasia maligna: câncer, crescimento acelerado 
• Câncer: gerado a partir da malinização de células normais. Este processo 
envolve o surgimento de oncogenes, a inativação de genes supressores de 
tumor, etc. 
Definição: grupo de doenças nas quais células anormais e suas descendentes apresentam 
crescimento celular descontrolado e capacidade de invasão para outros locais do 
organismo. 
• Cancerígeno -> causa o câncer 
• Canceroso -> já é o câncer 
• Displasia -> Alterações na diferenciação (forma) das células afetadas para 
as normais; Crescimento desordenado com alteração morfológica do tecido 
• Mutagênico -> Muda o código genético 
• Hipertrofia -> Aumento do tamanho de um órgão/células 
• Hiperplasia -> Aumento do número de células de um órgão ou tecido 
• Metaplasia -> processo fisiológico ou patológico em que um tipo de tecido 
é substituído por outro tipo de tecido. 
 
Nomenclatura: 
Nomenclatura Significado Exemplo 
OMA Tumor benigno Lipoma, mioma, condroma 
CARCINOMA Tumor maligno de origem epitelial Adenocarcinoma (Carcinomas 
que ocorrem em tecidos 
secretores /glandulares: Mama, 
ovário, próstata, Zgado, 
pâncreas) 
SARCOMA Neoplasia maligna de origem mesenquimal Osteossarcoma 
BLASTOMA Tumor benigno ou maligno de origem 
embrionária 
 
TERATOMA Tumor benigno ou maligno originados de células 
multipotentes que se formam nas gônadas e 
menos frequentemente em outras sedes. 
 
Alguns conceitos importantes: 
• Os tumores surgem a partir de vários tipos celulares especializados ao longo do 
corpo. 
• A maioria dos tumores humanos se desenvolve a partir de tecidos epiteliais. -> 
chamados CARCINOMAS 
• o epitélio de pulmões, fígado, vesícula biliar, pâncreas, esôfago, estômago e 
intestinos é proveniente da camada celular interna, o endoderma. 
• A pele se forma a partir da camada celular embrionária externa, chamada ectoderma 
• os ovários se originam embriologicamente a partir da camada do meio, o mesoderma 
• Células cancerígenas carregam genes mutados e alterações epigenéticas 
 
 
 
 
Tumores benignos 
• Proliferação descontrolada, mas 
permanecem agregados, formando 
uma massa única. 
• células BEM diferenciadas, típicas do 
tecido 
• atipias celulares raras, discretas 
• baixo índice mitótico -> crescimento 
lento do tumor 
• células crescem unidas entre si 
• não infiltram tecidos vizinhos 
• bem delimitado 
• não recidivam após ressecção 
cirúrgica 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Tumores malignos 
• Células com proliferação 
descontrolada e capacidade de invadir 
outros tecidos, formar tumores 
secundários (metástase). 
• células INDIFERENCIADAS -> 
anaplasia (grau máximo de 
indiferenciação) 
• atipias celulares e arquiteturas 
• alto índice mitótico -> crescimento 
rápido 
• figuras de mitose (prófase, 
prometáfase, metáfase, anáfase e 
telófase) atípicas 
• pleomorfismo nuclear (muitas 
formas) 
• perda de adesão celular – metástase 
• crescimento infiltrativo – ulceração 
• não apresentam cápsula fibrosa – mal 
delimitado 
• ressecção cirúrgica com margem de 
segurança 
• tendência a recidiva local -> 
VOLTAR 
• efeito espoliativo 
• ulcerações e hemorragia 
 
 
A diferença entre TUMOR BENIGNO E TUMOR MALIGNO é a invasão de 
tecido. 
 
 
 
 
Tumores anaplásicos -> aqueles que 
perdem todas as características de 
seus tecidos primários. 
o Não é possível 
identificar a sua origem 
o Minoria dos casos: 1 a 
2% dos tumores 
Carcinogênese 
• O que é Carcinogênese? Processo composto por várias etapas, modulado 
por fatores endógenos e ambientais que podem gerar uma grande variedade 
de eventos genéticos e epigenéticos, que promovem instabilidade e 
consequentemente o desenvolvimento e progressão tumoral. 
• Combustível de carcinogênese -> mutação: o nosso organismo é o 
principal agente que faz causar essas mutações (exposição a raios 
ultravioleta, fumo, oncovírus, HPV) 
 
➔ Fatores que influenciam a carcinogênese: 
• Meio ambiente 
o Fatores ambientais 
o Exposição à radiação ultravioleta 
• Hábito (vida reprodutiva; alimentação; consumo de álcool e tabagismo) 
o Exposição a hormônios 
▪ Ter filhos reduz o risco de câncer de mama em mulheres; 
▪ Idade da primeira e última menstruação influencia o risco de 
câncer; 
▪ Contraceptivos e tratamento de fertilização influenciam no 
risco de câncer. 
o Exposição infecção viral (sexualmente transmissível) 
▪ Vírus do HPV pode ser responsável pelo surgimento de 
câncer de cólon uterino 
▪ Câncer de cólon no útero = 4ª causa de morte em mulheres no 
Brasil 
▪ Prevenção: uso de preserva>vos e exames periódicos 
(Papanicolau) 
▪ Vacinas contra HPV 
o Alimentação 
o Tabagismo 
• Fatores genéticos 
o Mutações herdadas (mutações em células germinativas) 
o Mutações somáticas esporádicas (mutações em células somáticas) 
• Agentes carcinogênicos – carcinógenos 
o Agentes causadores alterações genéticas que contribuem para 
carcinogêneses (agentes mutagênicos) 
o Químicos, físicos ou virais 
▪ Origem Exógena (componentes do cigarro, luz UV) 
▪ Origem endógena (radicais livres - ROS) 
 
➔ CÂNCER É UMA DOENÇA GENÉTICA 
o Células cancerígenas carregam genes mutados e alterações 
epigenéticas 
o Responsáveis pelo crescimento anormal destas células 
• Evolução clonal 
o O câncer origina-se de uma única célula anormal (doença 
clonal) 
o Ciclos de mutações seguidos de proliferação nestas células • 
o Diversas alterações no DNA são necessárias para transformar 
uma célula normal em cancerígena (acúmulo de mutações) 
 
• CARCINOGÊNESE GENOTÍPICA: envolve alterações nos genes que 
controlam o crescimento e a divisão celular. 
• CARCINOGÊNESE EPIGENÉTICA: refere-se a alterações na 
expressão gênica que não envolvem alterações na sequência de DNA. 
 
Processo de carcinogênese: 
 
 
 
 
 
 
-licologian celular
Caneerígena X Caneerosa ·
Todo paciente desenrealree caque-
· Célula cancerígenas : causam câncer; Iquicia S
·citula cancerosa : célula que possui câncer; turemia é mais comum em criancas
Hiperplasia: Aumento do No de células de um Os epitélios ficam mais sensíveis quan
órgão ou Tecido; doestáfazendoquimioterapia;
Hiperplasia : Aumento do volume acelula Causadopor fatores levalógicos e am
Le atireidade fisical bientais ;
Neoplasia : crescimento de Tecido pelo aume Oncogenes : genes do câncer (a farear);
no da taxa mitótica /desordem,
mas é Supressores de Tumor: mestringe a re
diferente pois há perda da morfologia plição celular
3
celular Protooncogenes-liclinavelitam o vi
Ebenigna : perda demorfologia,aumen-timo do ciclo alubar;
o daTaxa mitótica
, fica restrito a área em #As: protúna que é mais alterada
↓
que foi gerado,
tem o crescimento mais lento. proliferação celular (controla
↳Maligna: Têm a perda damorfologia,
aumento TEL2-iniles a apoptose:
da Taxa miótica, inreade fecidos alfacentes PRb-Trarea a replicação celular;
Imetástases); Características do Câncer
· O câncer éum conjunt dedoenças (mais Autosuficiência em sinalização de cres
de 100 cimento/proliferação;
·Todas as células do corpo podem ge-
· Angiogênese:
rar Câncer
, porém algumas são mais Inreasãoe metastas
sureticeeis ;
· Potêncial de replicação ilimitado3
· tipo de câncer mais comum são os ar. Errasão da apoptose /resistência
cinomas gerados a partir de epitélios pois
. As células conseguem se converter
a pele está mais exposta e tem uma maior em diferentes tipos;
Taxa mitótica; · Metalealismo recular desregulado;
·
Surgea partir de cílulas normais e por (FErmentação-Lactical ;
isso é difícil matar apenas as cilulascan--Instabilidade genética ;
cercesas ; · Presençade citular senescentes;
· Nunca é igual em diferentespacientes; microlivama solumarfo ;
· Éuma doenca incidente por causado. Inflamação;S
envelhecimento da população;
·
Reprogramação genetica /metila
&
ição de supressores deFumar
I
· O aparecimento de câncer demanda déca-
das Carcinoma in situ- A célula já pa
· O problema do rigarro não é a nicotina ssou por todos es estágios de dis-
(apenas reiciantesmas sim os produtos da plasia.
queima : Alcatrão. · A perda demorfologia pode ser
Termos importantes: extrema ou muito sufil;
·Tumor : Aumento do recelume:
· Displasias: Pirda da organização ce
-
lular (pré-câncer)!Alterações una diferenci
ação/forma) das cilulas afetadaspara as
normais,crescimento desordenado
·Neoplasia : Perdaaorganização , mor-
fologia, aumenta a replicação/Faca
mitóticas
.
·Hiperplasia: Aumento do N-de cilulas
de um orgão (normal) ;
·Hipertrofia: Aumento do Famanho das cé
lulas;
Metaplasia : Processo ficlógico/patologi
c em que um tipo de Tecidoé substit
tudo por outro;
Cicologia relutar
↑
· A propria maquinaria do corpo causa con estão mais propensos.
cer
S I Tumor primário : Humor no local em que
· A exposição repentina a substâncias cancerí foi gerado.
.genas (físicas,biológicas e radiação acelera . Perda demorfologia e proliferação : NEO
· diagnóstico de câncer ; plasia benigna.
· Uma dieta laica m fileras,dormir poucas Maligna: inceasão secidual
horas também;
·As cilulas lesicenadas reão para a corren
. O epitélio é o principal tecido exposto a fa te sanguínea , gerando as metastases (mas
Fores. demora ,anos) mas depois da 1- as de
· O iniciador vausa a quebradadupla fita mais são mais faces : Chuva de metásta
do DNA/começa areariar agentesmulgenica Ses
·promotor: agride os epitélices e causa inflama-
Não Aumenta a taxa mitótica sun alterar
S ·
DNA.
· Se o iniciador por retirado,pode ser queo
esitélio realte ao normal!em fumantes o
epitélio displasico recelta ao normal apres
parar de fumarl;
Câncer de acordo com sua origem
·carcinoma: cânceres de epitélio;
· sarcomas: Cânceres de vecidos mesoder-
micos (músculos
,
reasculatura,ossos
Ferido confuntired
· LEUCEma/Linfoma/miELomas : Cânceres
de origem hematopoiética.
· Conforme continua-se com o agente can-Astrocitomas/glioblastomas ,
retinod Las
cerígeno,a displasia aumenta /vai perdendo Toma: Cânceres de Origem neuroecorder
aindamaismarelogia lulavão uma
asdisplasias podem ser chamadao e
Bal lesões pré-cancercesas.
· Carcinoma in SituOrigen epitelial · As células não conseguem remper a lâ
·Nem todos que fumam feram câncer
,
só mina Leasal/clulas cancercesas adqui
ve essa capacidade per meio de mutações
mutações: alterações no DNA
&
↳Alteração do código genético (Seg nucleotídeos
↳Modificações epeginéticas (metilação do DNA)
principalmente os genes supressores de funcer. I· A metastalização éo que mais mat no can
cer .
· seo tumor primário for um carcinoma
, as
metástases feram características de carcinoma.
· Para que o câncer surfa i preciso ver altera-
* METiLação do DNA
ções genéticas e epigenéticas. S
↓
Alterações de nucleotídeos.
L
· Compostos vóicos ou miogênicos podem atu
ar como promotores.
agrideamurcesa.
Ras:proliferação muito atira da cilula.&
· capacidade de aumentar res velâmerces.
· Outra característica des cânceres éa
imcertalização celular.
· etulas normais entram em senescência
apósalgumas dezenas de replicação
· Alterações beerotípicas /interação entre
diferentes tipos de células) ;
· Células ancerosas secretam fatores que
atraem outras citulas;
· Atiream o programa de cicatrização de
feridas.
Aula 02 – Ciclo Celular 
“O ciclo celular explica as fases pelas quais uma célula passa para se 
replicar.” 
 
Função: duplicar a quantidade de DNA nos cromossomos. 
o A duplicação dos cromossomos ocorre durante a fase S (S DE 
SÍNTESE DE DNA) 
o A segregação dos cromossomos e a divisão celular ocorrem na fase 
M (M DE MITOSE) 
o A fase S e a fase M geralmente são separadas por fases de intervalo 
chamadas de G1 e G2, quando vários sinais intracelulares e 
extracelulares regulam a progressão do ciclo celular. 
➔ SABER O QUE ACONTECE EM CADA FASE 
 
• O ciclo celular eucariótico é geralmente composto por 4 fases 
o Fase G1 -> entre a fase M e a fase S 
o Fase G2 -> entre a fase S e a mitose. 
▪ G1 -> S -> G2 -> M 
 Interfase 
 
• Ponto de checagem entre G1 e S 
o TEM FATORES DE CRESCIMENTO (GF) / mitógenos? 
o Tem nutrientes? 
= ganha a entrada no ciclo celular 
 
 
 
 
 
➔ FRASES DO PROFESSOR QUE AJUDAM A DECIFRAR 
• A passagem de G1 para S é crucial para as células se replicarem e é controlada 
pelo ponto de checagem G1/S”. Aqui a célula necessita de nutrientes e 
GF/mitógenos para progredir. 
 
• Na fase S o DNA genômico é totalmente duplicado. Caso haja algum erro neste 
DNA, a célula é impedida de prosseguir um ciclo e há a tentativa de um reparo 
de DNA. Isso acontece durante a fase S e na transcrição G2/M. 
 
• Caso haja falha nesse reparo -> célula morre por apoptose. 
 
• Durante a fase M os cromossomos são condensados e alinhados no meio da 
célula sobre o fuso mitótico (metáfase). 
 
• Na sequência 1 cópia de cada cromossomo é puxada pelo fuso para cada polo 
da célula (anáfase). Idealmente isso acontece para todos os cromossomos. Caso 
haja falhas neste processo, ou seja, erro na transição metáfase/anáfase, a célula 
morre por apoptose. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
ilen estas
·
Ciclo celular + atireo : a célula está fun-A citula para se replicar não precisa
cicenando sem parar (replicando): I·A apoptose está mais inilidadesfuncional,apenasdemuriesprotemasPrecisae
· 61 ou 60 = a célula não está se replicando cilulas;
mas ela funcionaestacionários ·
EpiTELiaL- Fibroblasto - efe REpLicacão
3
Fase 8 : A cilula está "crescendo" ↳Ela não secreta para não ver probi
feração descontrolada
·of/mitogeno: Substância que estimula a
passagem da cilula de 81 para S.
· Nunca éo mesmo tipo clular
, sempre
é outro tipo. Nunca é autócrina.
·Se foi para s precisa completar o ciclo
· Se tem davo no DNA o ciclo para e
a citula tenta concertar
,
ao arrumar
· O riclo celular éaltamente controlado a riclo progride.Senão: Apoptose
por se não for pode gerar Câncer ; Pontos de enelagem
Fase S: Não em recelta · 61/5= mitágeno
↳ Replicação do DNA. O final dess a fase é sua S= dano ao DNA
undo acitula diplóide reira En. · 62/M= Danc vao DNA
*
Fase f2: Crescimento
. Replicação da mitocôn-se a cilula passa com esse danc desper
dria,retículo encoplasmático,proteínas ,
RNA celeido,nunca dará para concertar
Fase m : A replicaçãoCelular fica reisíl ao Outro ponto de checagem é entre meta
microscópio ptico/condensaçãode Croma fase e anafase: é valecerreado se todos
fina-profase,metafase e anafasel forma-se os cromossomos estão alinhados o
& nucleos eo citoplasma Também.Mitose-di-fusomitáticascentro). Se não estireer li-
visão celular,citocinese-divisão citoplasmá gado/mal alinhado,não passa para
Fica. vanafase.
· cctulas cancercesas desatiream os por-
Jos de checagem
Ape: complico promotor de anafase.
↳
controla a passagem de metafase pa
ra anafase.
· Aneuploidia: não possui o variótipo normal APC: Degrada viclina da fazem
,passa de
· A quantidade de DNA é diferente nas ja-metfase para anafase;
-
ses do ciclo,ajuda asaber em que fase est. O ciclo só muda de faze se estiver
Na61 tem mais pois está replicando.
I
usum danos;
Cada fase do eiclo requer a ativação/inidi-fatores de crescimento: promorum o vre-
eão de um conjunto Específico de proteínas cimento velular (ganho de massa clubar)
Essa ativação e inibição SãoEfetuadas principalmente por promover síntese e
diretamente ou não por Complexos cicLi-proteínas e outras biomoléculas;
na/quinase dependente de eiclinas. Só fun . PDEFsecretado pelo epitélio é excelen
ciaram juntas.
Quando ativo, Esse comple- se fator de crescimento (em feridas prim
Xo Fosforila de Forma bastante Específica cipalmente):
um conjunto de substratos. TofB: proliferammenos
,
inile ce ciclo
FosfataSe : desfosforila clular.
Existem protenas ,que quando fosforilada APOPTOSE
se tornaatira e outras desatirea. Morte celular programada.O voleti
I vo é fazer a célula desaparecer.
· Dependem das caspases/atiricida
pelas mitocôndrias.
· Em horas essa citula desaparece"
e cisteínasitio atired e AspAsparato I
Sítio de clireagem do substrato a ser hidrolizado
· Quando a ciclina se liga a eDK atirea. it ria extrínseca de atireação da Apo
ela
, Posterila alguns sulestratos (especi-pose depende de receptores ele superfície
ficces) ;
· laspase é atireada pela quelera.
· As ciclinas provorem cada fase por Abre as comportas.
meio a fosforilação,que atirea/inil (dipen-Uma raspase atirea a outra.
de do substrato). ·A reia de atireação da apoptose pode
· Danos ao DNA braream o ciclo,se inileir a ser extrinseca depende damitocôndria.
ciclina eDK Frarea ainda mais; Sel2 controlam a rea intrínseca do
· Ape rai inatirear a riclina da fasem" apoptose.
e os camplecos pré-replicativos reão se
ligar noreamente esperando a ciclina.
· P27 Atireada pelo dano o DNA.
· Para inilir a ciclina, lasta a protecliseli
gação com uma proteína como a P27);
Aula 03: oncogenes e genes supressores de tumor. 
ONCOGENES 
 
• Oncogênese = carcinogênese 
• O nosso genoma possui proto-oncogenes e não oncogenes. 
• Codificam proteínas que promovem a perda do controle do crescimento e a 
conversão de uma célula normal para um estado maligno. 
 
 
 
 
 
Características 
fundamentais do 
câncer. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
➔ MINHAS ANOTAÇÕES PP 
• ONCOGENES -> genes que quando expressos em células do hospedeiro, nele 
causariam o aparecimento do câncer. 
o Proto-oncogenes mutados 
o Dominantes 
o Promotores do crescimento 
o Aceleram o ciclo celular 
➔ Ativados por: alterações na 
estrutura do gene; alteração na 
regulação da expressão gênica. 
 
 
 
• Genes estimuladores da divisão celular = ONCOGENES 
• Genes protetores ou bloqueadores do ciclo celular = GENES SUPRESSORES 
DE TUMOR (GST) 
• Genes que atuam de forma positiva, induzindo ou estimulando a progressão do 
ciclo = PROTO-ONCOGENES 
• PROTO-ONCOGENE ao sofrer mutação se torna um ONCOGENE 
 
 
➔ Formas de “transformação” de proto-oncogenes em oncogenes que 
gerarão mutações que aumentarão a divisão celular: 
o Mutação pontual: ocorre um erro na replicação do DNA e é produzido 
por uma proteína hiperativada. 
o Amplificação gênica: ocorre uma duplicação de cromossomos e é 
produzido uma proteína expressa em excesso. 
o Troca de promotor: ocorre uma inversão de cromossomos e é produzido 
uma proteína super expressa porque o seu promotor é diferente. “, que 
levam à justaposição do proto-oncogene com um gene promotor forte, 
favorecendo o aumento da síntese proteica ou produzindo uma proteína 
nova, quimérica, derivada dos fragmentos do gene normalmente presente 
em diferentes cromossomos” 
 
 
➔ Podem ser produtos de oncogenes em uma célula cancerosa: 
o o próprio mitogeno; 
o o receptor de mitogeno; ou 
o as proteínas intermediarias (intracelulares) que são envolvidas 
nesta via de sinalização como RAS, RAF, TIROSINAQUINASES. 
 
• Rous Sarcoma Virus (RSV) – descoberto por Peyton Rous em 1911 
o Um vírus que causa tumores; 
o A descoberta de Rous ajudou a estabelecer a ligação entre vírus e câncer; 
 
 
 
 
➔ FRASES do professor 
• Combustível de cancerização -> mutação: o nosso organismo é o principal agente 
que faz causar essas mutações (exposição a raios ultravioleta, fumo, oncovírus, 
HPV) 
 
O processo de malignização envolve múltiplas etapas de alterações genéticas 
na células. As duas alterações mais significativas são: 
o a transformação de proto-oncogenes em oncogenes e 
o perda da expressão de genes supressores de tumor (GST) 
 
• ONCOGENES: em geral são derivados de genes envolvidos na proliferação, 
invasão e mobilidade celular. 
 
o Um exemplo de via de sinalização controlada por proto-oncogenes é a 
ativada por mitógenos. Podem ser produtos de oncogenes, em uma célula 
cancerosa, o próprio mitógeno, o receptor de mitógeno (GFR) e as 
proteínas intracelulares intermediárias envolvidas nessa via de 
sinalização, tais como, tirosina-cinase, RAF, RAS, fatores de transcrição 
etc. 
 
➔ Agentes causadores 
• Físico: radiação ultravioleta; bomba atômica (Japão e Chernobyl) 
• Químico: iniciação e promoção 
• Biológico: vírus; bactéria 
 
▪ Pode ser só 1 ou mais deles. 
 
 
➔ FATORES QUE INFLUENCIAM NA INCIDÊNCIA DE CÂNCER 
• Carcinógenos químicos; 
• Oncovírus; 
 
 
H-RAS 
 
 
 
Gene RAS é um grupo de genes que codificam proteínas da família RAS, que 
desempenha um papel essencial no controle do crescimento e divisão celular. 
o Quando ocorre mutações no gene RAS, as proteínas RAS podem se 
tornar constantemente ativadas, levando anormalidades no ciclo celular 
(promovendo a proliferação celular) e contribuindo para o 
desenvolvimento do câncer. 
o Quando a proteína H-RAS é mutada e se torna HIPERATIVA, ela pode 
enviar sinais de crescimento celular constantes, levando à formação de 
tumores. As células cancerígenas com mutações em HRAS tendem a se 
dividir de forma descontrolada, evitando a morte celular programada 
(apoptose) e promovendo a formação de tumores. 
 
 
 
GENES SUPRESSORES DE 
TUMOR 
• Nascemos com ele em nosso genoma; 
• Não permite que o oncogene vire um câncer; 
• Uma cópia de um GST é suficiente para manter a sua atividade em uma célula. 
 
• Muitas vezes uma pessoa nasce com GST inativo -> isso pode ser hereditário. 
Diferente de oncogene que é deletério. Ou seja, a hereditariedade do câncer não 
é relacionado ao ONCOGENE e sim ao GST. Ex.: Angelina Jolie. 
• Muitas vezes a célula é heterozigota para a atividade de um GST. O fenótipo 
dessa célula é não canceroso. Um dos eventos que levam a perda da atividade 
desse GST é a perda da heterozigosidade devida a recombinação mitótica. 
▪ LOH -> perda de heterozigosidade 
• GST são os mais frequentemente mutados. 
o Exemplos mais conhecidos de GST = p53 e pRb 
 
• Durante o processo de carcinogênese, certos genes supressores de tumor são 
inativados. 
• GST HOMOZIGOTO -> 2 alelos estão ativos 
o Apenas 1 cópia dos dois alelos do GST é suficiente para manter a 
sua atividade na célula. 
• Um GST inativo (com 1 alelo inativo) é hereditário. 
 
• Mas muitas vezes o GST pode vir a ser heterozigoto, com apenas um alelo 
ativo, mas ainda assim, o fenótipo dessa célula será NÂO canceroso. O que 
pode vir a levar essa célula a um processo de carcinogênese, é quando esse 
GST heterozigoto, perde sua heterozigosidade, por diversos processos, 
causando a perda da sua atividade, ou seja, ele é inativado 
 
➔ O que leva a um GST perder sua homozigosidade, ou seja a inativação de 
um dos alelos ? 
▪ Conversão Gênica 
▪ Combinação Gênica 
▪ Desenvolvimento de N – zigosidade 
▪ 
• A célula hibrida não é tumorogênica, portanto os alelos do câncer são 
recessivos. Tendo apenas uma cópia do GST, basta para impedir o processo de 
malignização 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
onsogeste e gate
↑
· A célula cancercesa é resistente a apop-
Jose;
· Cânceres apresentam características funca I
mentais
Possuem e metalecelismo desrregulado
↳ Plasticidade muda as características;
TGFB: inil a formação do Tumor; Acitula cancercesa é menos dife-
↳Reprogramação epigenica/metilação de
criciadaa
quinase,
atirada quantoe·promotores que silências;
#
"preeiro"da transcrição ; a citula vai se proliferar.
imortalidade replicativea; · O mitogeno ,se fosforila ficando
-↳ inflamação promove o fumos cronical mais atireas (proliferação,daapo.
senescência vcelular pose
↳ Aparte reascular (angiogênese RA:proliferada não solta mais
M #↳ iinstabilidade genamica frequentemente alterada
~D atream a entrada
Protoncogenes no vielo celular · Não équalquer alteração,precisa
S
· Encontrado em nosso corpo. ser em um lugar específico
· Viran oncogenes
Perdade gene supressor de tumor
· Encogenes possui fenótipo dominante. Frequentemente são Eliminados por
Em regiões inteiras doero·Mutações predem Tornar um gene normal dELEÇÕES
da cilula um oncogune. mossomo estal
Wor
·
A deleção de uma parte do cromos- Tem fenótipo dominante (anogene
amopode atirear um gene supressor. Para EST precisa das duas cópias
de Tumor. Os genes podem ficar emen-DEVEM Ser perdidas as a cópias de
dados Começaa transcrever o
gene variedade
daRiração nos genes pode "Cartar" Em geral, a hereditariedade do en
o cirlo na metade . A clula pode ficar E Está Ligada a EST.
ondependente de milágeno (100% abrea; Além de deleções
,
Mecanismos de
recombinação gênica podem Levar a perda de
NETErozigozidadedesenvolvimento de hemi
Zigosidade.
Aula 05: pRb 
 
➔ pRb 
o GST 
o Segurança da festa; guardião do ciclo 
▪ Ingresso: mitógeno -> sinal para se replicar 
o É uma proteína chave no controle da passagem de G1 -> S. 
▪ Quando ativa (hipofosforilada), essa proteína impede a passagem 
de G1 -> S. 
▪ Quando inativa (hiperfosforilada) a passagem é permitida. 
o Em resumo, pRb impede a célula de crescer. 
 
 
 
• A fosforilação da pRb depende do ciclo celular 
 
• pRb estiver hiperfosforilada, a célula passa tranquilamente de G1 -> S 
• na célula cancerosa está sempre hiperfosforilada pois ela se multiplica 
muito. 
 
• A pRb hipofosforilada liga e inativa o fator de transcrição E2F 
• A pRb hiperfosforilada perde essa capacidade. Assim, o fator de 
transcrição E2F altera a transcrição de genes chave para a progressão do 
ciclo. 
o Em resumo: A pRb hipofosforilada liga-se às E2Fs, enquanto a pRb 
hiperfosforilada as libera. 
• A função de pRb pode ser perdida de várias maneiras, incluindo: 
o sinais mitogênicos excessivos (desde que esses levem a níveis elevados 
de ciclinas D, que então iniciam a inativação da pRb por meio da 
fosforilação); 
o mutação do gene Rb; 
o ligação de pRb a uma oncoproteína viral (p. ex., HPV E7); e 
o ações de oncoproteínas celulares (p. ex., Myc) que desregulam a 
fosforilação da pRb ou diretamente afetam a atividade da pRb. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
professo yorle
↑
· As protocncogenes estão presentes no que funciona como um ponto de restrit
genoma, quandoatirados se tornam oneo(pontoR) inibindo a passagem de els
logenesi I · A cilula só não reai para frente, se Fi
acelerador do ciclo celular; ver apoptose.
Eventos eruciais da carcinogênes · Pub beloqueia a entrada em's"
·Aquisição de encogenes ; Mitogenos inativam a pRb, por promoverem
·
Perda
de
genempressoredeuma perfosforiaO deslasforilaTop
·
var do Fumor Fosforicada .
·Geralmente herda se gene supressor de A reia de sinalização de mitogenos
funcer defeituoso. bram a atireação de ciclinas
,
e as
· A presença de oncogene no zigoto farecere cirlinas se ligam com eDK
.
o desenreabrimento fetal . Após o ponto R
,
a cilula completa to/
· O Câncer desatirea o outro gese supre- das as fases do ciclo sem interrupção.
sor de Fumor. · Se a citula é submetida a estresse
· Deleção da PS3) uma parte) ; mas fases se 62,a gostarilação de Pre
C
· Recombinação genica (por algum meca prede ser revertida por fosfatases ainda
inismo que embaralha os gene); desconhecidas, retornando o seu estado
· Hereditariedade : EST de inilição de crescimento atirece.
PRB Hipofosforilação e nilu a proliferação e
↳Gene supressor de Fumor; promove a diferenciação clular
,
inile
Guardia/governadora daproliferação a transcrição gênica.
· Os mitógenos atuam solere cr reap-epk-ciclina controlam o ciclo (mantendo
fores Firesina-quinasfosforila usando ATP a pRb fosfrerilada
que atiream uma reia de Sinalização intra. A Prb se liga ELF (fatores de Frans-
alular,podendo ver alteração de mitógenos criçãoe atira a transcrição
e proteínas sinalizadoras. Prb uquando ativa, nipofosforilada,se
· Recustores acoplados a protena S. Liga aFatores de Transcrição da Família
/ 1
O controle do ciclo é realizado pela EaF
,
inibindo-os.
proteina prb,
no ponto R
A prb uma proteína eentral no contro
LE do eiclo Celular
, principalmente por
I
· mye aumenta a proliferação celular/em
clulas cancerosas está muito atirea
O controle da função de Pub é pertuleado
ma maioria dos canceres
· Deleção ,do me RBI
S
· Hipermetilação do promotor RBI:
· Mutação de gene
·
Ligação de PRb a uma cencoprotena iral
· Ações de encoproteínas celulares (EX: MYe)que
·desregulam a fosforilação.Na PRB ou direta
munte aftam a afirudad de pRB
Aula 06: p53 
• guardiã do genoma 
• GST 
• Repara o DNA 
• Está sempre em baixa concentração devido a ser constantemente degradada 
• É uma proteína ativada em situações de estresse celular (hipoxia, danos ao 
DNA, radiação ultravioleta...) 
• Inicialmente a sua ativação visa a repara o dano. Caso isso não seja possível a 
célula morre por apoptose disparada por p53. 
• Os níveis de p53 aumenta quando a célula passa por um estresse. 
 
 
• DNA -> radiação, produtos químicos -> gene p53 ativado -> transcrição da 
proteína p53 -> o acúmulo inibe o ciclo mitótico no início da fase G1 e ativa a 
transcrição de genes de reparo do DNA, impedindo a propagação do erro 
genético para as células filhas 
Fe
· As cilulas respondem a fatores de Um alelo alterado
, fazcom que te
crescimento específicos inha perda parcial da função.
TefB: Passagem de 615
.) importante na
replicação,
mantém a Prb atirea)
P:3 Tive
Eum gene supressor de Fumor.
Não é atirea em situaçõesnormais to
corpo. Atireada quando há dano alular/es
fresse (hipócial,se e dano for repara-
do a citula rive, se não apoptose. A PS 3 quando atireada:
↳Ela trarea o riclo celular. Apreensão do ciclo alular
· sem a PS3 atirea,a célula tolera reários es
- Reparo de DNA
tresses e um partão alerto para malignação. Bloqueio da angiogênese
· Se o defeito não é no gene TP3,verá um
↳Aproptosep
↑
RAS: protocncogene
-
I
Estresses CELULares aumentam a co-
um dos produtos daquela reia. ·Tem pouca PS3 na relata;
~↳
imbe a Prb Vicentração de Poz na CÉLULA.
Incogene: RAS
,
RAFMitogeno · it tula percebe o estresse em dife&
· Um alelo alterado leasta. entes locais por diferentes proeiras.
· se nasce com um dos allasaltera e o estresse for retirado
,
a conce
dos, para perder a atividade do outro intração diminui.
·vmais difícil. ·Muito estresse gera a Paruniludo-
·
se uma citula firer dano,a PS3 ima-ras de epk/Gera Serescência).
↓a ela com aproptose. · A Patua como um fator de Frans
· Ter um alebo de Po fareorecea malig-crição,atirea a transcrição de genes
inação da cilula; (mdm2l.
Desta Forma a PS3 ativa a Tra
· Proteína Tetramérica (formadapor escrição de genes envolvidos no blo-
partes iguais). quero do eiclo,promoção de reparo do
DNA, promoçãoda apoptose,
Ete.
Estresses CELULarEs aumentam a
Concentração de PS3. EVENTUALMENTE
a alteração daTranscrição retira
Esse estresse
,
e os niveis de ps3 dimi
nuem.Também reduz a concentração de
poz o aumento da transcrição de mama
Já que marca Esta proteína para Ser
degradada. IProtúnas que percebem e estresse
fasarilam a PS3.
· Poé fosforilada em situações de
estresse .
ATM e ATR Sinalizam dancs no DNA
se elas estiverem inatiradas,a celula
vem estresse e não morre.
· Quando a PS3 é fosforilada perde-se
a tireidade de mdm2.
· PS3 aumenta a expressão de P21/para
o riclo celular).
· se inibe o inildor,atirea o produto
final .
Bela e mue
↓
inile a apoptose