Sinalização Celular: Tipos e Vias

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Sinalização celular
SUMÁRIO
1. Sinalização celular ................................................................................................ 3
2. Tipos de sinalização .............................................................................................. 3
3. Velocidade da sinalização celular ................................................. ........................ 8
4. Natureza dos sinais celulares ............................................................................... 8
5. Vias de sinalização intracelular ............................................................................. 9
6. Interruptores moleculares ................................................................................... 13
7. Receptores .......................................................................................................... 14
8. Receptores associados a canais iônicos ............................................................ 15
9. Receptores associados a proteína G ................................................................... 16
10. Via do AMP cíclico (CAMP) ............................................................................ 18
11. Via de fosfolipídeo de inositol ......................................................................... 20
12. Receptores associados a enzimas .................................................................. 23
13. A via de RAS .................................................................................................... 24
14. Via JAK/STAT .................................................................................................. 25
15. Como regular a ação dos receptores ............................................................... 27
Referências bibliográficas ...............................................................................................29
Sinalização celular   3
1. SINALIZAÇÃO CELULAR
Nos organismos multicelulares, a troca de informações por meio de moléculas, que 
são sinais ou mensageiros químicos, começa na vida embrionária e constitui, durante 
toda a vida, o principal meio de comunicação entre as células. Frequentemente, essa 
comunicação envolve a conversão dos sinais de informação de uma forma para outra 
– transdução de sinal. Em uma comunicação característica entre células, a célula sina-
lizadora produz um tipo particular de molécula-sinal que é detectada pela célula-alvo. A 
ligação da maior parte das moléculas sinalizadoras aos seus receptores inicia uma série 
de reações intracelulares que regulam praticamente todos os aspectos do comportamento 
celular, incluindo metabolismo, movimento, proliferação, sobrevivência e diferenciação.
A maioria das células animais envia e recebe sinais, podendo atuar tanto como cé-
lulas sinalizadoras quanto receptoras. As células-alvo possuem proteínas receptoras 
que reconhecem e respondem especificamente à molécula-sinal. A transdução de 
sinal começa quando a proteína receptora na célula-alvo recebe um sinal extracelular 
e o converte nos sinais intracelulares que alteram o comportamento celular. As mo-
léculas-sinal podem ser proteínas, peptídeos, aminoácidos, nucleotídeos, esteroides, 
derivados de ácidos graxos e até mesmo gases dissolvidos.
2. TIPOS DE SINALIZAÇÃO
As células podem se comunicar de duas maneiras: através de interações diretas ou 
por meio de moléculas sinalizadoras secretadas. Existem diversas formas de sinalização 
celular por meio de moléculas secretadas, que podem ser divididas em três categorias 
de acordo com a distância que os sinais percorrem.
Essa diversidade de sinalização celular permite que as células coordenem seus 
processos fisiológicos e respondam a estímulos externos de maneira adequada. É im-
portante destacar que as interações celulares e a sinalização são fundamentais para a 
manutenção da homeostase do organismo, além de desempenharem um papel crucial 
no desenvolvimento e na patogênese de diversas doenças.
• Sinalização endócrina: as moléculas sinalizadoras, conhecidas como hormônios, 
são produzidas por células endócrinas especializadas e transportadas através da 
circulação, seja sanguínea, nos animais, ou de seiva, nas plantas, para agir sobre 
células-alvo localizadas em órgãos distantes. Esse processo é o principal meio 
de comunicação em organismos pluricelulares.
• Sinalização parácrina: as moléculas-sinal são difundidas localmente pelo líquido 
extracelular, permanecendo próximas à célula que as secretou. Essas moléculas 
atuam como mediadoras locais sobre as células vizinhas, constituindo um tipo de 
comunicação conhecido como sinalização parácrina. Em certos casos, as células 
podem responder aos mediadores que elas próprias produzem, o que representa 
uma forma de sinalização autócrina.
Sinalização celular   4
• Sinalização sináptica ou neuronal: é um tipo de sinalização que se dá exclusi-
vamente entre células excitáveis, sendo mediada por moléculas denominadas 
neurotransmissores. A secreção delas ocorre nas sinapses, locais especializa-
dos em que as células nervosas (ou neurônios), por meio de seus numerosos 
prolongamentos, estabelecem contato umas com as outras, permitindo o envio 
de mensagem a longas distâncias. Nesse processo, a informação é transmitida 
por vias específicas por meio da conversão de sinais elétricos em uma forma 
química, os neurotransmissores.
A comunicação célula-célula pode ocorrer por meio de interação direta entre as cé-
lulas, sem a necessidade de liberação de uma molécula sinalizadora, caracterizando a 
sinalização dependente de contato. Nesse tipo de comunicação, as células estabelecem 
contato direto por meio de moléculas sinalizadoras presentes na membrana plasmática 
das células emissoras e proteínas receptoras presentes na membrana das células-alvo. 
Esse tipo de comunicação é mais íntimo e de curto alcance.
 Se liga!  A sinalização parácrina é utilizada, por exemplo, para o controle 
de inflamação nos locais de infecção ou controle da proliferação celular na cica-
trização de um ferimento. Já a sinalização autócrina é estabelecida pelas células 
cancerígenas como forma de promover sua própria sobrevivência ou proliferação.
Figura 1. As célulasanimais sinalizamde várias maneiras uma para outra.
 Fonte:Art of Science/shutterstock.com
Sinalização celular   5
Tipo mais popular
ENDÓCRINA
TIPOS DE SINALIZAÇÃO
Moléculas sinalizadoras → Hormônios
Transportadas através da circulação
Células-alvo em locais distantes
PARÁCRINA
Moléculas-sinal se difundem no líquido extracelular 
Tipo mais popular
Células-alvo vizinhas
Autócrina: as células respondem aos mediadores
que elas mesmas produziram
SINÁPTICA OU
NEURONAL
Apenas entre células excitáveis
Moléculas-sinal → Neurotransmissores
Ocorre nas sinapses
Conversão de sinais elétricos em uma forma química
DEPENDENTE DE
CONTATO
Moléculas-sinal localizadas na membrana
plasmática das células sinalizadoras
Receptor na membrana das células-alvo
Fonte: elaborado pelo autor.
Uma célula típica de um organismo multicelular está exposta a centenas de molé-
culas-sinal diferentes em seu ambiente. Cada célula deve responder seletivamente a 
essa mistura de sinais, desprezando alguns e reagindo com outros, de acordo com sua 
função especializada.
A maioria das células do corpo dos animais contém um conjunto específico e ge-
neticamente programado de receptores para os numerosos sinais químicos que ati-
vam ou inibem as atividades celulares. As respostas das células diante dos diversos 
sinais dependem basicamente do elenco de receptores que cada célula apresenta. 
A variedade de receptores torna a célula sensível simultaneamente a muitos sinais 
extracelulares e permite que um número relativamente pequeno de moléculas-sinal, 
utilizadas em diferentes combinações, exerça um controle complexo e refinado sobre 
o comportamento celular.
A combinação desses sinais pode desencadear respostas que não correspondem à 
simples soma dos efeitos individuais de cada sinal. Em outraspalavras, a resposta gerada 
a partir da interação desses sinais pode ser maior ou menor do que a soma das respostas 
individuais de cada sinal. Isso acontece porque os sistemas de propagação intracelular 
ativados pelos diferentes sinais interagem, de modo que a presença de um sinal modifica 
a resposta do outro. Uma combinação de sinais permite a sobrevivência da célula, outra 
combinação leva à diferenciação especializada, e outra promove a divisão celular.
Sinalização celular   6
Figura 2. Via de sinalização intracelular simples, ativada por uma molécula de sinalização extracelular. 
Fonte: W.Y. Sunshine/shutterstock.com
Normalmente, o sinal emitido por um receptor de superfície celular é transmitido 
para o interior da célula-alvo através de uma cadeia de moléculas sinalizadoras intra-
celulares, que atuam em sequência para alterar a atividade de proteínas efetoras, as 
quais modificam o comportamento celular. Essa cascata de sinalização intracelular e as 
proteínas efetoras envolvidas variam entre os diferentes tipos celulares especializados, 
resultando em respostas celulares distintas ao mesmo tipo de sinal.
Sobreviver
A
B
C
A
B
C
D
E
F
G
A
B
C
Crescer e 
se dividir
Diferenciar-se
Morrer
Célula 
apoptótica
Figura 3. A célula animal depende de múltiplos sinais extracelulares. 
Fonte: ALBERTS, Bruce et al. Fundamentos da Biologia Celular. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2017.
Sinalização celular   7
 Se liga!  A maioria das células animais está programada para auto-
destruição na ausência de sinal.
 Se liga!  A diferença entre a maquinaria intracelular atrelada aos 
tipos de receptores que cada célula apresenta pode ser elucidada pelo caso da 
acetilcolina. Os receptores para esse neurotransmissor são diferentes no músculo 
esquelético e no músculo cardíaco, bem como seus efeitos, pois no esquelético 
há o estímulo para contração, enquanto no miocárdio, diminui o ritmo e a força 
das contrações. Além disso, na glândula salivar esse sinal estimula a secreção 
de componentes da saliva, mesmo que seus receptores sejam os mesmos da 
célula cardíaca.
Figura 4. Respostas lentas e rápidas a um sinal extracelular.
Fonte: Adaptado de: ALBERTS, Bruce et al. Biologia Molecular 
da Célula. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2017
Molécula de sinalização extracelular
Via sinalizadora 
intracelular
Função 
proteica 
alterada
Síntese proteica 
alterada
Lenta 
(minutos 
a horas)
Maquinaria citoplasmática alterada
Núcleo
DNA
RNA
Proteína de superfície celular
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3. VELOCIDADE DA SINALIZAÇÃO 
CELULAR
A velocidade de qualquer resposta sinalizadora depende da natureza das moléculas 
de sinalização intracelular que executam a resposta da célula-alvo. Quando a resposta 
envolve somente mudanças em proteínas já existentes na célula, ela pode ocorrer muito 
rapidamente, por exemplo, uma mudança alostérica em um canal iônico controlado por 
neurotransmissor pode alterar o potencial elétrico da membrana plasmática em milis-
segundos, e as respostas que dependem da fosforilação de proteínas podem ocorrer 
em segundos. Contudo, quando a resposta envolve mudanças na expressão gênica e 
na síntese proteica, normalmente demora minutos ou horas.
De maneira geral, as moléculas sinalizadoras extracelulares podem ser divididas 
em duas classes. A primeira e mais numerosa consiste em moléculas excessivamente 
grandes ou muito hidrofílicas para atravessar a membrana plasmática da célula-alvo. 
Essas moléculas interagem com receptores na superfície celular para transmitir sua 
mensagem através da membrana.
 Se liga!  É importante também abordar a velocidade com qual a célula 
responde ao processo de saída da molécula-sinal. Na maioria dos casos de tecidos 
adultos, a resposta desaparece quando o sinal cessa. O efeito é transitório porque 
o sinal exerce seu efeito pela alteração de um grupo de moléculas de vida curta 
(instáveis), que sofrem reposição contínua. Assim, quando o sinal extracelular é 
removido, a degradação das moléculas velhas rapidamente elimina todos os ves-
tígios de sua ação. O resultado é que a velocidade com a qual a célula responde 
à remoção do sinal depende da velocidade de degradação ou de reposição das 
moléculas afetadas por ele.
4. NATUREZA DOS SINAIS CELULARES
A segunda e menor classe de sinais consiste em moléculas que são suficientemente 
pequenas ou hidrofóbicas para atravessar a membrana plasmática. Uma vez dentro da 
célula, essas moléculas ativam enzimas intracelulares ou se ligam a proteínas recep-
toras intracelulares que regulam a expressão gênica.
Sinalização celular   9
 Se liga!  Os hormônios esteroides e os hormônios da tireoide são 
exemplos clássicos de moléculas-sinal que atuam por meio de receptores intrace-
lulares em razão de suas características hidrofóbicas. No interior da célula, seus 
receptores são membros de uma família de proteínas conhecida como superfa-
mília de receptores nucleares, que são fatores de transcrição contendo domínios 
relacionados com ligação ao ligante, ligação ao DNA e ativação de transcrição. A 
ligação ao ligante regula suas funções como ativador ou repressor direto da expres-
são gênica. A diferença entre esses tipos de molécula-sinal está no mecanismo 
de ação dos receptores. No caso dos esteroides, os receptores são incapazes de 
ligar-se ao DNA na ausência do hormônio. Quando uma molécula de esteroide se 
liga ao seu receptor específico, ocorre uma mudança na conformação do receptor 
que permite sua ligação a sequências regulatórias do DNA. Esse processo ativa 
a transcrição de genes-alvo e desencadeia uma resposta celular específica. Já 
no caso dos hormônios tireoidianos, o receptor se liga ao DNA tanto na presença 
como na ausência do hormônio, mas a ligação à molécula-sinal altera a atividade 
do receptor, ativando sua ação reguladora da transcrição.
Receptores de superfície celular
Proteína receptora 
de superfície celular
Pequena molécula de 
sinalização hidrofóbica
Molécula de 
sinalização hidrofílica Proteína receptora 
intracelular
Membrana 
plasmática
Célula alvo
Proteína 
carreadora
Célula alvo
Núcleo
Receptores intracelulares
Figura 5. Ligação de moléculas de sinalização extracelu-
lar aos receptores de superfície e intracelulares.
Fonte: VectorMine/shutterstock.com
5. VIAS DE SINALIZAÇÃO INTRACELULAR
A função de um sistema de sinalização intracelular é detectar e quantificar estímulos 
específicos em uma determinada região da célula e, em seguida, gerar uma resposta 
adequada em tempo e magnitude em outra região. Isso permite que a célula regule suas 
atividades de forma precisa e coordenada em resposta a diferentes sinais ambientais.
O sistema realiza esta tarefa pelo envio de informação na forma de “sinais” molecu-
lares do receptor para o alvo, frequentemente por meio de uma série de intermediários 
Sinalização celular   10
que não apenas passam o sinal adiante, mas o processam de várias maneiras. Cada 
sistema de sinalização desenvolveu comportamentos especializados que produzem 
uma resposta apropriada para a função celular controlada por esse sistema.
Os componentes dessas vias de sinalização intracelular executam uma ou várias 
funções cruciais:
• Transmissão do sinal e auxílio da propagação por toda a célula.
• Aumentar a intensidade do sinal recebido, amplificando-o, de forma que mesmo 
pequenas quantidades de moléculas-sinal extracelulares sejam suficientes para 
desencadear uma resposta intracelular intensa.
• Combinar sinais de diferentes vias para gerar uma resposta coordenada e adaptativa.
• Ramificar o sinal para diferentes vias intracelulares ou proteínas efetoras, permi-
tindo a criação de múltiplos caminhos no fluxo de informações e resultando em 
uma resposta intracelular complexa.
Molécula de sinalização 
extracelular
Membrana 
plasmática
Pequenas 
moléculas de 
mensageiros 
intracelulares
Citosol
Proteína receptora
Transdução inicial
Transdução e 
amplificação
Transmissão
Integração
Distribuição
Metabolismo 
alteradoExpressão 
gênica alterada
Forma celular 
ou movimentos 
alterados
Figura 6. Alguns efeitos da retroalimentação simples.
Fonte: ALBERTS, Bruce et al. Fundamentos da Biologia Celular. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2017.
Alguns sistemas de sinalização são capazes de gerar uma resposta moderadamente 
gradual a variações amplas nas concentrações do sinal extracelular. Outros sistemas 
Sinalização celular   11
geram respostas significativas somente quando a concentração do sinal aumentar 
acima de um valor limiar. Essas respostas abruptas são de dois tipos. Uma delas é uma 
resposta sigmoide, na qual baixas concentrações do estímulo não têm muito efeito, 
quando então, em níveis intermediários do estímulo, há um aumento abrupto e contínuo 
da resposta. Tais sistemas fornecem um filtro para reduzir respostas inapropriadas a 
baixas concentrações basais de uma molécula-sinal, mas respondem com alta sensi-
bilidade quando o estímulo está dentro de uma pequena variação das concentrações 
do sinal. Um segundo tipo de resposta abrupta consiste na resposta descontínua ou 
“tudo ou nada”, na qual a resposta é inteiramente ativada (e com frequência de forma 
irreversível) quando o sinal alcança certa concentração limitar.
A maioria dos sistemas de sinalização intracelular incorporam ciclos de retroalimen-
tação, nas quais o produto final de um processo atua na regulação desse processo. Na 
retroalimentação positiva, o produto estimula sua própria produção; na retroalimentação 
negativa, o produto inibe sua própria produção.
A retroalimentação positiva em uma via de sinalização pode transformar o com-
portamento da célula-alvo. Se apresentar intensidade moderada, seu efeito será sim-
plesmente o aumento abrupto da resposta ao sinal, gerando uma resposta sigmoide; 
mas se for suficientemente forte, pode produzir uma resposta “tudo ou nada”. Uma 
vez que o sistema de resposta está no seu nível mais alto de ativação, essa condição 
geralmente é autossustentada e pode persistir mesmo depois que a intensidade do 
sinal tenha diminuído abaixo do seu valor crítico.
Por meio da retroalimentação positiva, um sinal extracelular transitório pode indu-
zir mudanças de longa duração nas células e em suas células-filhas, as quais podem 
persistir por toda a vida do organismo.
 Se liga!  A retroalimentação positiva pode desencadear uma memó-
ria celular, de modo que uma célula pode sofrer uma mudança permanente de 
características sem nenhuma alteração na sequência de seu DNA. Um exemplo 
são as células musculares, haja vista que os sinais que desencadeiam sua dife-
renciação ativam a transcrição de uma série de genes que codificam proteínas 
reguladoras de transcrição específicas de músculo. Essas proteínas estimulam 
a transcrição dos seus próprios genes, bem como de genes que codificam várias 
outras proteínas de células muscular. Assim, a decisão de se tornar uma célula 
muscular passa a ser permanente.
Sinalização celular   12
Por outro lado, a retroalimentação negativa neutraliza o efeito de um estímulo e, 
dessa forma, abrevia e limita o nível da resposta, tornando o sistema menos sensível 
a perturbações. No entanto, assim como no caso da retroalimentação positiva, podem 
ser obtidas respostas qualitativamente diferentes quando a retroalimentação atua de 
forma mais vigorosa. Uma retroalimentação negativa com um retardo suficientemente 
longo pode produzir respostas oscilantes, que persistem enquanto o estímulo estiver 
presente ou podem até mesmo ser geradas de forma espontânea, sem a necessidade 
de um sinal externo. Porém, se o retardo for curto, o sistema se comporta como um 
detector de mudança. Ele dá uma resposta forte ao estímulo, mas ela decai rapidamen-
te mesmo com a persistência deste; se o estímulo for aumentado de forma súbita, o 
sistema responde novamente de forma intensa, mas sua resposta decai com rapidez.
Figura 8. Alguns efeitos da retroalimentação simples. 
Fonte: ALBERTS, Bruce et al. Biologia Molecular da 
Célula. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2017
S
E
P
I I
Retroalimentação positiva
a) c)
d)
b)
Retroalimentação 
positiva
Retroalimentação 
negativa
Retardo
Cinase-sinal
S
Cinase-sinal
Cinase e 
inativa
Cinase E 
ativada
Controle sem retro-alimentação
Tempo Sinal
Tempo Sinal
Retro-alimentação positiva
At
iv
id
ad
e 
da
 C
in
as
e 
E
Controle sem retro-alimentação
Retro-alimentação negativa 
retardo curto
Retro-alimentação negativa 
retardo longo
Tempo Sinal
Tempo Sinal
Tempo Sinal
At
iv
id
ad
e 
da
 C
in
as
e 
E
Cinase E 
ativada
Fosfatase I 
altamente 
ativada
Retroalimentação negativa
E E
P
P
E
Sinalização celular   13
6. INTERRUPTORES MOLECULARES
Proteínas intracelulares de sinalização frequentemente funcionam como interruptores 
moleculares, ativando quando recebem um sinal e mudando de um estado inativo para 
um estado ativo. Essas proteínas ativadas podem então ativar outras proteínas na via 
de sinalização, mantendo-as ativas até que outro processo as desative.
 Se liga!  Para que uma via de sinalização se recupere após transmitir 
um sinal e fique apta a transmitir outro, cada proteína ativada deve retornar ao 
seu estado original ausente de estímulos. Portanto, para cada etapa de ativação 
ao longo da via, deve haver um mecanismo de inativação. Os dois são igualmente 
importantes para a comunicação celular.
As proteínas que atuam como comutadores moleculares pertencem a duas classes. A 
primeira e maior consiste em proteínas que são ativadas ou inativadas por fosforilação
Essas moléculas são ativadas por um mecanismo de comutação acionado em uma 
direção por uma proteína quinase, que adiciona um grupo fosfato à proteína, e na outra 
direção por uma proteína fosfatase, que remove o fosfato. O equilíbrio entre as cinases 
e fosfatases é crucial para a regulação dessas proteínas.
 Se liga!  Muitas das proteínas comutadoras controladas por fos-
forilação estão organizadas em cascatas de fosforilação: uma proteína-cinase 
ativada por fosforilação fosforila a cinase seguinte e assim por diante, transmi-
tindo o sinal adiante, e nesse processo ocorrem a amplificação, a propagação e 
a modulação do sinal.
As proteínas de ligação a GTP são uma classe importante de proteínas comutado-
ras nas vias de sinalização intracelular. Elas alternam entre um estado ativo e inativo, 
dependendo se estão ligadas a GTP ou GDP, respectivamente. Quando ativadas pela 
ligação ao GTP, essas proteínas apresentam uma atividade intrínseca de hidrólise de 
GTP (conhecidas como GTPases) e se autodesativam quando o GTP é hidrolisado a GDP.
Sinalização celular   14
Sinalização por fosforilaçãoa)
Recebimento 
do sinal
ATP
ADP
Transmissão
do sinal
Proteína 
cinase
Proteína 
fosfatase
Inativa
Ativa
Sinalização por ligação a GTPb)
Pi
Recebimento 
do sinal
GTP
GTP
GDP
GDP
Transmissão
do sinal
Ligação 
a GTP
Hidrólise 
de GTP
Inativa
Ativa
Pi
Figura 9. Proteínas sinalizadoras intracelulares que atuam como comutadores moleculares.
 Fonte: ALBERTS, Bruce et al. Fundamentos da Biologia Celular. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2017
7. RECEPTORES
As proteínas receptoras presentes na superfície celular são classificadas em três 
grandes grupos que se distinguem pelos mecanismos de transdução utilizados: recep-
tores associados a canais iônicos, receptores associados a proteínas G e receptores 
associados a enzimas. O número de diferentes tipos de receptores nessas três cate-
gorias é ainda maior do que o número de sinais extracelulares que atuam sobre eles, 
já que muitas moléculas sinalizadoras possuem mais de um tipo de receptor. Além 
disso, algumas moléculas sinalizadoras conseguem se ligar a receptores de mais de 
uma classe.
 Saiba mais!  O grande número de receptores de superfície diferentes 
que o corpo necessita para os propósitos de sinalização são também alvos para 
muitas substâncias estranhas que interferem na nossa fisiologia e em nossas 
sensações, desde a heroína e a nicotina até tranquilizantes e pimentas. Essas 
substânciasmimetizam o ligante natural de um determinado receptor, ocupando os 
sítios de ligação do ligante natural, ou se ligam a outro sítio do receptor, causando 
bloqueio ou superestimulação. Muitas drogas e venenos atuam dessa forma, e 
uma grande parte da indústria farmacêutica se dedica à procura de substâncias 
que exerçam um efeito definido pela ligação a um tipo específico de receptor.
Sinalização celular   15
8. RECEPTORES ASSOCIADOS A CANAIS 
IÔNICOS
Funcionam da maneira mais simples e direta, sendo responsáveis pela transmissão 
rápida de sinais pelas sinapses no sistema nervoso. Eles transformam o sinal químico 
na forma de um pulso de neurotransmissores liberado no exterior da célula-alvo em 
um sinal elétrico, na forma de uma mudança de voltagem pela membrana plasmática 
dessa célula. Após a ligação do neurotransmissor, o receptor apresenta uma alteração 
em sua conformação que leva à abertura ou fechamento de um canal para o fluxo de 
íons específicos pela membrana. Conduzido por seus gradientes eletroquímicos, os 
íons entram ou saem da célula no tempo de 1 milissegundo, criando uma mudança no 
potencial da membrana. Essa mudança pode desencadear um impulso nervoso, ou 
facilitar ou dificultar que outros neurotransmissores o façam. Esses receptores são 
uma especialidade do sistema nervoso e de outras células eletricamente excitáveis, 
como as células musculares.
Figura 10. Receptores associados a canais iônicos. 
Fonte: Designua/shutterstock.com
Sinalização celular   16
9 . R E C E P T O R E S A S S O C I A D O S A 
PROTEÍNA G
Os receptores acoplados às proteínas G são compostos por sete α-hélices paralelas 
que atravessam a membrana celular. Quando um ligante se liga ao domínio extracelu-
lar desses receptores, ocorre uma mudança conformacional que permite ao domínio 
citosólico se ligar a uma proteína G associada à face interna da membrana plasmática. 
Essa interação ativa a proteína G, que por sua vez se dissocia do receptor e transmite 
o sinal para um alvo intracelular, que pode ser uma enzima ou um canal de íons.
 Se liga!  Relembrando os conceitos de estrutura secundária de uma 
proteína, sabemos que uma α-hélice constitui uma cadeia polipeptídica retorcida 
em torno de um eixo imaginário longitudinal que passa pelo centro da hélice, com 
os grupos R voltados para a face externa da hélice. Essa estrutura otimiza o uso 
das ligações de hidrogênio que se dispõem paralelamente ao longo do eixo da 
hélice. Cada hidrogênio do grupamento amino de um resíduo de aminoácido está 
ligado através de uma ligação de hidrogênio ao oxigênio do grupamento carboxila 
de uma ligação peptídica localizada quatro resíduos adiante na mesma cadeia.
As proteínas G são constituídas por três subunidades, denominadas α, β e γ, e, por 
isso, são caracterizadas como heterotriméricas. Em condições de repouso, a subu-
nidade α encontra-se ligada ao GDP e complexada com a subunidade βγ. A ligação 
da molécula–sinal induz uma mudança conformacional no receptor, de maneira que 
o domínio citosólico do receptor interage com a proteína G e estimula a liberação do 
GDP ligado à subunidade α e sua troca para GTP. Assim, tanto a subunidade α ativada 
ligada ao GTP, quanto o complexo αγ interagem, separadamente, com seus alvos para 
obter uma resposta intracelular. A atividade da subunidade α é finalizada pela hidrólise 
do GTP, inativando a subunidade (agora ligada ao GDP), que se associa novamente ao 
complexo αγ, tornando a proteína G pronta para reiniciar o ciclo.
Sinalização celular   17
Membrana plasmática
Proteína G inativa
GPCR ativado
Domínio Ras
Domínio AH
Subunidade 
α ativada
α
Ativação do efetor
Subunidade 
βϒ ativada
β
ϒ
Molécula de 
sinalização
Citosol
GPCR 
inativo
GTP
GTP
GDP
GDP
Figuras 11 e 12. Ativação de uma proteína G por um GPCR ativado.
Fonte: ALBERTS, Bruce et al. Fundamentos da Biologia Celular. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2017.
Quando a ativação da proteína G medeia a regulação de um canal iônico, há ativação 
de uma proteína Gi e o componente ativo na sinalização é o complexo, que se liga à face 
intracelular do canal, abrindo-o para a entrada ou saída de moléculas. Quando ocorre 
a interação das proteínas G com enzimas, as consequências são mais complexas e 
podem levar à produção de pequenas moléculas sinalizadoras intracelulares adicionais, 
Sinalização celular   18
conhecidas como segundos mensageiros. São produzidas em grande quantidade quando 
as enzimas são ativadas e se difundem rapidamente, disseminando o sinal por toda a 
célula. As duas enzimas-alvo mais frequentes da proteína G são a adenilato-ciclase, 
enzima responsável pela síntese do AMP cíclico, uma molécula sinalizadora intrace-
lular pequena, e a fosfolipase C, responsável pela síntese das pequenas moléculas 
sinalizadoras intracelulares trifosfato de inositol e diacilglicerol.
10. VIA DO AMP CÍCLICO (CAMP)
Quando a subunidade alfa da proteína 
G (Gs) é estimulada, ela ativa a adenilil 
(ou adeni-lato) ciclase, o que leva a um 
aumento súbito e dramático na síntese 
de cAMP a partir de ATP, por meio de 
uma reação de ciclização que remove 
dois grupos fosfato do substrato e une 
as extremidades "livres" do grupo fosfato 
remanescente ao açúcar da molécula 
de ATP. Posteriormente, uma segunda 
enzima, denominada cAMP fosfodies-
terase, converte rapidamente o cAMP 
em AMP para ajudar a eliminar o sinal. 
O AMP cíclico é uma molécula hidros-
solúvel capaz de propagar o sinal por 
toda a célula, interagindo com proteínas 
localizadas no citosol, no núcleo ou em 
outras organelas.
O AMP cíclico exerce vários efeitos 
ao interagir com proteínas da célula, 
principalmente pela ativação da enzima 
proteína-cinase dependente de AMP 
cíclico (PKA). Normalmente, ela é man-
tida inativa na forma de um complexo 
com outra proteína. A ligação do cAMP 
estimula uma mudança conformacional 
que libera a cinase ativa. A PKA ativada 
catalisa a fosforilação de aminoácidos 
de alguns grupos proteicos, sobretudo 
serina e treoninas específicas em determi-
nadas proteínas intracelulares, alterando, 
O
OP O
O
P O
O
CH2
NH2
N
N N
N
ATP
P
P
O¯
O
O¯
Adenilil-ciclase
Fosfodiesterase 
do AMP cíclico
O
O
OH OH
CH2
H2O
NH2
N
N N
N
cAMP
O
OH OH
CH2
NH2
N
N N
N
5’-AMP
O
OH OH
O¯
O¯
¯O
O
OP
O¯
¯O
PiP
Figura 13. Síntese e degradação do AMP cíclico.
Fonte: ALBERTS, Bruce et al. Fundamentos da 
Biologia Celular. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2017.
Sinalização celular   19
assim, suas atividades. Muitas respostas celulares diferentes são mediadas pelo AMP 
cíclico. Um exemplo de resposta é a adrenalina, um hormônio liberado pela glândula 
adrenal em situações de estresse, que se conecta a receptores associados à proteína 
G encontrados em vários tipos de células, sendo um exemplo de resposta fisiológica.
As consequências variam de uma célula para outra. No músculo esquelético, por 
exemplo, a adrenalina desencadeia um aumento na concentração intracelular de cAMP, 
o que causa a degradação do glicogênio (estoque de glicose na forma de polímero).
Assim, o aumento do AMP cíclico aumenta ao máximo a quantidade de glicose 
disponível como combustível para acelerar a atividade muscular.
No caso do músculo esquelético, vemos um efeito rápido da ativação da cascata do 
cAMP. Porém, esse segundo mensageiro também pode envolver mudanças na expressão 
gênica que demoram minutos ou horas para acontecer. Nessas respostas lentas, a PKA 
fosforila reguladores de transcrição que ativam a transcrição de genes selecionados.
Adrenalina
PKA inativa
Citosol
Núcleo
PKA 
ativa
PKA ativa
DNA
RNA
Poro nuclear
Transcrição
Gene-alvo ativado
AMP cíclico
Adenitato-cilase 
ativada
Subunidade α da 
proteína G 
ativada (GS)
GPCR ativado (receptor 
adrenérgico)
Regulador de transcrição 
fosforilado, ativado
GTP
ATP
P
Figura 15. Aumento na concentração intracelular de AMP cíclico com ativação da transcrição gênica.
Fonte: ALBERTS, Bruce et al. Fundamentos da Biologia Celular.6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2017.
Sinalização celular   20
11. VIA DE FOSFOLIPÍDEO DE INOSITOL
O fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (PIP2) é um componente menor da membrana 
plasmática, localizado em direção à camada interna da bicamada fosfolipídica. Uma 
variedade de moléculas-sinal estimula a hidrólise de PIP2 pela fosfolipase C, uma reação 
que produz dois segundos mensageiros distintos, diacilglicerol e inositol 1,4,5-trifosfato 
(IP3). Diacilglicerol e IP3 estimulam vias distintas da cascata de sinalização, de modo 
que a hidrólise de PIP2 dispara uma cascata dupla de sinalização intracelular. O IP3, 
um açúcar fosforilado hidrofílico, difunde-se para o citosol e o lipídeo diacilglicerol 
permanece na membrana plasmática.
O IP3 liberado no citosol chega rapidamente ao retículo endoplasmático, onde se liga 
aos canais de Ca2+ na membrana da organela, abrindo-os. Assim, o Ca2+ armazenado 
dentro do retículo é liberado para o citosol por meio desses canais abertos, causando 
um aumento acentuado na concentração citoplasmática do íon livre, a qual normalmente 
é muito baixa. Por sua vez, o Ca2+ sinaliza para outras proteínas.
 Saiba mais!  As mudanças nos níveis de íons de Ca2+ livres na 
célula podem ser desencadeadas por vários tipos de estímulos, não se limitando 
apenas aos receptores associados à proteína G. Um exemplo é a fertilização, na 
qual a entrada de Ca2+ através dos canais abre caminho para um aumento na 
concentração desse íon, dando início ao processo de desenvolvimento embrio-
nário. Já nas células musculares, o aumento do Ca2+ citosólico provocado por 
um estímulo nervoso inicia a contração. Em muitas células secretoras, o Ca2+ 
desencadeia a secreção. O Ca2+ desempenha todas essas funções a partir de 
ligações com proteínas sensíveis a ele, influenciando suas atividades.
Por outro lado, o diacilglicerol atua no recrutamento e na ativação da proteína quinase 
C, uma enzima que se move do citosol para a membrana plasmática. A PKC deve seu 
nome à necessidade de se ligar ao Ca2+ para se tornar ativa. A PKC, uma vez ativada, 
fosforila um conjunto de proteínas intracelulares que variam dependendo do tipo celu-
lar. A PKC tem o mecanismo de ação da PKA, embora a maioria das proteínas que ela 
fosforila sejam diferentes.
Sinalização celular   21
Molécula de sinalização
GPCR 
ativado Diacilglicerol
Proteína-cinase 
C ativada
Proteína Gq
ativada
Ativação do canal 
de liberação de Ca2+
regulado por IP3
Ca2+
Lúmen do retículo 
endoplasmático
Inositol 
1,4,5-trifosfato 
(IP3)
Fosfolipase 
C-β ativada
β
ϒ
P P
P
P P
P
α
PI 4,5-bifosfato 
(PI[4,5]P2)
Membrana 
plasmática
GTP
Figura 16. Ativação da proteína cinase C pelos GPCRs.
Fonte: ALBERTS, Bruce et al. Fundamentos da Biologia Celular. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2017.
Muitos dos efeitos de Ca2+ são mediados pela proteína de ligação ao íon cálcio 
calmodulina, que é ativada pela ligação ao Ca2+ quando sua concentração citosólica 
aumenta para cerca de 0,5μM. O complexo Ca2+/ calmodulina liga-se então a uma 
variedade de proteínas-alvo, incluindo proteocinases. A ligação da calmodulina ao íon 
induz uma mudança conformacional na proteína que a torna capaz de se enrolar em 
uma ampla gama de proteínas-alvo na célula, alterando suas atividades. Uma classe 
particularmente importante de alvos da calmodulina é a das proteínas-cinase depen-
dentes de Ca2+/ calmodulina (CaM-cinases). Quando são ativadas, essas proteínas 
influenciam outros processos na célula pela fosforilação de proteínas específicas.
RECEPTORES
ASSOCIADOS A
PROTEÍNAS G
Ativação
Três subunidades: α 
(ligada ao GDP), β e y 
Proteínas G
Inativação
Formado por sete 
α-hélices paralelas
Proteínas G
Via do Fosfolipídeo de 
Inositol (PIP2)
Interagem com canais 
iônicos ou com 
enzimas
Via do AMP cíclico
Subunidade α
troca GDP por GTP
e se separa
Subunidades
β e γ formam um
complexo
Hidrólise do GTP
da subunidade α
Associação da
subunidade α ao
complexo βγ
Estímulo a
adenilato–ciclase
Hidrólise da PIP2
pela fosfolipase C
Síntese de cAMP a
partir de ATP
Produção de
diacilglicerol e
IP3 (segundos
mensageiros)
Ativação da
enzima proteína–
cinase dependente
de cAMP (PKA)
IP3
Diacilglicerol
Liberado no citosol
Abre os canais de
Ca2+ no retículo
endoplasmático
Permanece na
membrana
plasmática
Ativa a proteína–
cinase c (PKc)
(depende de Ca2+)Fonte: Elaborado pelo autor.
Sinalização celular   23
12. RECEPTORES ASSOCIADOS A ENZIMAS
São proteínas transmembranas em que o domínio citoplasmático do receptor atua 
como uma enzima — ou forma um complexo com outra proteína com atividade en-
zimática. Foram descobertos em função do seu papel em resposta aos “fatores de 
crescimento”, proteínas-sinal que regulam crescimento, proliferação, diferenciação 
e sobrevivência das células nos tecidos animais. A maioria desses fatores funciona 
como mediador local e pode agir em concentrações muito baixas. As respostas a elas 
são geralmente lentas (em um período de horas) e requerem muitas etapas de trans-
dução intracelular, que no final produzem mudanças na expressão gênica. Contudo, 
esses receptores podem mediar reconfigurações rápidas e diretas do citoesqueleto, 
controlando a maneira pela qual a célula altera sua forma e se move.
A família mais numerosa de receptores ligados a enzimas são os receptores tirosina-
-cinase, que funcionam fosforilando resíduos de tirosina de seus substratos proteicos. 
As proteínas que formam esses receptores têm somente um segmento transmembrana, 
o qual se acredita que atravesse a bicamada lipídica com uma única α–hélice.
A primeira etapa na sinalização desses receptores é a dimerização induzida pelo 
ligante, isto é, dois receptores se reúnem na membrana, formando um dímero. A di-
merização leva à autofosforilação do receptor à medida que as cadeias polipeptídicas 
dimerizadas fosforilam umas às outras, nos resíduos de tirosinas de suas caudas 
citosólicas. Esse processo é importante para aumentar a atividade do receptor e para 
criar sítios de ligação específicos no domínio citosólico dele.
Com a ligação das proteínas sinalizadoras nas tirosinas fosforiladas, elas se tor-
nam ativadas, atuando na propagação do sinal ou como adaptadoras entre o receptor 
e outras proteínas sinalizadoras formando um complexo de sinalização ativo. Essas 
proteínas possuem um domínio de interação especializado (-SH2) que reconhece e se 
liga às tirosinas fosforiladas específicas.
Figura 17. Ativação dos receptores tirosina-cinase por dimerização. 
Fonte: https://docplayer.com.br/10216990-Sinalizacao-celular-por-que-sinalizar.html
Sinalização celular   24
Enquanto persistem, esses complexos proteicos transmitem o sinal ao longo de vá-
rias rotas simultaneamente. Dessa forma, ativam e coordenam numerosas mudanças 
bioquímicas necessárias para desencadear uma resposta complexa como a proliferação 
celular. Porém, essa resposta pode ser interrompida a partir da ação de proteínas-tiro-
sina-fosfatases tanto no receptor quanto em outras proteínas sinalizadoras. Em certas 
circunstâncias, tanto os receptores de tirosina-cinase como os receptores associados 
à proteína G podem ser internalizados e degradados por meio da digestão lisossomal.
13. A VIA DE RAS
Um componente-chave da sinalização intracelular dos receptores tirosina–cinase é 
a Ras, uma pequena proteína ligada à face citoplasmática da membrana por uma cauda 
lipídica. Praticamente todos os receptores desse tipo ativam Ras. Ela pertence a uma 
grande família de proteínas ligadas ao GTP, formadas por um única cadeia polipeptídica, 
frequentemente denominadas GTPases monoméricas. A Ras se assemelha à subunidade 
α da proteína G e também funciona como interruptor molecular. A interação com uma 
proteína sinalizadora ativada faz com que a Ras troque seu GDP por um GTP, tornando -se 
ativa. Após algum tempo, a própria Ras hidrolisa o GTP a GDP, tornando-se inativa.
Em seu estado ativado, a Ras promove a ativação de uma cascata de fosforilação, na 
qual umasérie de serina/treonina–cinases fosforilam e ativam uma à outra em sequência.
Esse sistema de transmissão inclui um módulo de três proteínas–cinases chamado de 
módulo de sinalização da MAP–cinase, em homenagem à última cinase da cadeia que 
fosforila várias proteínas efetoras, incluindo determinados reguladores de transcrição.
Membrana plasmática
MAP-cinase-cinase-cinase (Raf)
MAP-cinase-cinase (Mek)
MAP-cinase (Erk)
Proteína 
Ras ativa
Proteína 
X
Mudanças na atividade 
proteica
Mudanças na expressão 
gênica
Proteína 
Y
Proteína A 
reguladora de 
transcrição
Proteína A 
reguladora de 
transcrição
Citosol
P P
P
P P P P
P
GTP
ATP
ADP
ATP
ADP
ATP
ADP
Figura 18. Módulo 
de MAP-cinase ati-
vado por Ras.
Fonte: ALBERTS, Bruce 
et al. Fundamentos 
da Biologia Celular. 
6. ed. Porto Alegre: 
Artmed, 2017.
Sinalização celular   25
 Saiba mais!  Inicialmente descoberta em células cancerígenas hu-
manas, a proteína Ras posteriormente foi encontrada também em células normais. 
Quando ocorre uma mutação na proteína, sua atividade GTPásica é inativada, o 
que impede a autoinativação e causa uma proliferação celular descontrolada, 
resultando no desenvolvimento de câncer. Cerca de 30% dos cânceres humanos 
têm seus genes Ras com essas mutações ativadoras, e muitos cânceres que não 
produzem proteínas Ras mutantes têm mutações em genes cujos produtos estão 
na mesma via de sinalização da Ras.
14. VIA JAK/STAT
Nem todos os receptores associados a enzimas desencadeiam cascatas de sinali-
zação complexas para levar uma mensagem para o núcleo. Alguns receptores utilizam 
uma rota mais direta para controlar a expressão gênica, a via JAK/STAT. Os elementos 
– chave nessa via são as proteínas STAT (transdutoras de sinal e ativadoras de trans-
crição), uma família de fatores de transcrição com domínios–SH2. A estimulação de 
receptores de citocinas leva ao recrutamento de proteínas STAT, que se ligam através 
de seus domínios -SH2 às fosfotirosinas nos domínios citoplasmáticos do receptor. 
Com isso, as STAT são fosforiladas por membros da família JAK de proteína–tirosina 
cinases não receptores, que estão associadas com receptores de citocina. A fosforilação 
da tirosina promove a dimerização de proteínas STAT, que translocam para o núcleo, 
onde elas estimulam a transcrição de seus genes–alvo.
Figura 19. Via de sinalização JAK–STAT ativada por citocinas.
Fonte: Dabilg/shutterstock.com
Doença da paratireoide   26
RECEPTORES
ASSOCIADOS
A ENZIMAS
Atuam como uma
enzima ou forma um
complexo com 
enzimas
Atuam em baixas
concentrações
Fonte: Elaborado pelo autor.
Ativados por “fatores
de crescimento”
Geralmente, as
respostas são lentas
Receptores
tirosina–cinase
Atuam como
mediador local
Família mais
numerosa
Atuam fosforilando
resíduos de tirosina
Somente um
segmento 
transmembrana
como α–hélice
Processo de
sinalização Dimerização Autofosforilação
Moléculas
intracelulares se ligam
às fosfotirosinas
Formam–se várias
rotas de sinalização
simultaneamente
Via de Ras
Ras → pequena proteína
ligada à membrana
Promove a ativação de uma 
cascata de fosforilação (módulo
de sinalização MAP–cinase)
GTPases
monoméricas
Funciona como
interruptor molecular
Via JAK/STAT
Rota direta
para o núcleo
Citocinas estimulam
os receptores
Recrutamento das
proteínas STAT
Dimerização das
proteínas STAT
Translocação
para o núcleo
Transcrição dos
genes–alvo.
Proteínas tirosina–
cinases não receptores
fosforilam as STAT
Sinalização celular   27
15. COMO REGULAR A AÇÃO DOS 
 RECEPTORES
As células e os organismos são capazes de detectar a mesma porcentagem de 
variações de um sinal em uma escala muito ampla de intensidade do estímulo em 
resposta a muitos tipos de estímulos. As células–alvo conseguem isso por meio de 
um processo reversível de adaptação, ou dessensibilização, pelo qual uma exposição 
prolongada a um estímulo reduz a resposta celular. O mecanismo básico é de uma 
retroalimentação negativa que opera com retardo curto: uma resposta intensa altera a 
maquinaria de sinalização envolvida, de forma que esta se torna menos responsiva à 
mesma concentração do sinal.
A adaptação a uma molécula de sinalização pode ocorrer de várias maneiras.
• O sequestro do receptor ocorre quando uma molécula de sinalização se liga aos 
receptores da superfície celular, induzindo a endocitose desses receptores e o 
seu subsequente confinamento temporário em endossomos;
• Retrorregulação do receptor: o sequestro do receptor pode levar à destruição dos 
receptores nos lisossomos;
• Inativação do receptor: os receptores podem ser inativados na superfície da célula, 
por exemplo, ao serem fosforilados em curto intervalo de tempo após sua ativação;
• Inativação de proteínas sinalizadoras;
• Produção de proteínas inibidoras;
Doença da paratireoide   28Fonte: Elaborado pelo autor.
SINALIZAÇÃO CELULAR
Tipos de
sinalização Receptores
Respostas
lentas
Velocidade
Respostas
rápidas
Alterações
proteicas
Mudanças
na expressão
gênica
Síntese proteica
Moléculas
pequenas e/ou
hidrofóbicas
Moléculas
grandes e/ou
hidrofílicas
Natureza dos
sinais celulares
Presença de
receptores na
superfície da
célula
São capazes
de atravessar
a membrana
plasmática s/
receptores
Ligam–se
a receptores
intracelulares
Funções
Vias de
sinalização intracelular
Transmitir
o sinal
Amplificar
o sinal
Integrar sinais
Distribuir o sinal
Ciclos de
retroalimentação
O produto
estimula sua
própria produção
O produto inibe
sua própria
produção
Retroalimentação
negativa
Retroalimentação
positiva
Torna o
sistema menos
sensível
ao estímulo
Pode induzir
mudanças
permanentes
Associados a
canais iônicos
Transmissão de 
sinais através 
das sinapses
Ação de
neurotransmis-
sores
O produto inibe
sua própria
produção
Sequestro do
receptor
Formas de
regulação da
atividade dos
receptores
Receptores
Inativação do
receptordo receptor
Inativação
de proteínas
sinalizadoras
Produção
de proteínas
inibidoras
Endócrina
Parácrina
Sináptica
Dependente
de contato
Associados a
proteínas G
Proteína G –
heterotrimérica
(subunidades
α,β e γ)
Pode regular
canais iônicos
ou enzimas
Via de
Fosfolipídeo
Via do AMP
Cíclico
Síntese de
cAMP a partir
de ATP
Produção de
dia-cilglicerol e
IP3
Associados a
proteínas G
Atuam em
resposta a 
fatores
de crescimento
Via JAK/STATVia de Ras
Ras→ GTPase
monomérica
Módulo de
sinalização
MAP–cinase
Via direta
para o núcleo
Sinalização celular   29
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
COOPER, Geoffrey M.; HAUSMAN, Robert E.. A Célula: uma abordagem molecular. Uma
Abordagem Molecular. 3. ed. Porto Alegre: Artmed, 2007.
ALBERTS, Bruce et al. Fundamentos da Biologia Celular. 3. ed. Porto Alegre: Artmed, 
2011.
ALBERTS, Bruce et al. Biologia Molecular da Célula. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2017.
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