OFICINA II - FARMACODINÂMICA

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2ª OFICINA - FARMACODINÂMICA
Flávia Maria Camilo Madruga
1- Quais os alvos celulares para ação dos fármacos no organismo. EXEMPLIFIQUE. 
Os alvos celulares podem ser enzimas, canais iônicos, proteínas transportadoras, proteínas estruturais, proteínas regulatórias (receptores farmacológicos), ácidos nucleicos ou outras macromoléculas, como a parede celular.
Enzimas: nesse caso, os fármacos podem ser inibidores enzimáticos ou falsos substratos.
· Enzimas COX
· COX 1: enzima constitutiva da mucosa gástrica (muco e bicarbonato), nos rins (prostaciclina) e nas plaquetas (tromboxano).
· COX 2: enzima induzida presente nas células inflamatórias.
· COX 3: presente no SNC, regulando a temperatura corporal no hipotálamo.
· Inibidor não seletivo (AAS) → efeito anti-inflamatório, gastrite, insuficiência renal aguda, efeito anticoagulante.
· Inibidor seletivo da COX 2 (celecoxib) → efeito anti-inflamatório sem os outros efeitos colaterais.
· Enzima ECA
· Alvo para o captopril, impedindo a transformação de ang I em ang II (inibição da vasoconstrição e da liberação de aldosterona).
· Metildopa
· A metildopa é convertida em metilnoradrenalina, que é um falso substrato de enzimas que participam da produção de noradrenalina → efeito anti-hipertensivo.
Proteínas transportadoras: 
· Sinapse noradrenérgica
· A noradrenalina é liberada por exocitose, age no neurônio pós e depois é recaptada para cessar seu efeito (recaptação I ou II). Uma teoria da causa da depressão é a falta de noradrenalina e serotonina (monoaminas). Assim, um dos mecanismos de antidepressivos é aumentar a concentração de monoaminas na fenda através da inibição da recaptação I.
· Antidepressivos tricíclicos → IT estreito e muitos efeitos colaterais.
· Fluoxetina e paroxetina → possuem menos efeitos colaterais, pois são mais seletivos.
· Néfron
· Diuréticos → agem nas proteínas transportadoras, impedindo a reabsorção de sódio, potássio ou cloreto.
Canais iônicos:
· Anestésicos locais:
· Bloqueio dos canais de sódio DV, impedindo a despolarização. 
· Os anestésicos locais precisam entrar na terminação nervosa para exercer seu efeito, pois bloqueiam a parte interna do canal. Porém, eles são bases fracas e apresentam inefetividade clínica em dentes infeccionados, pois nesse caso ocorre uma queda do pH e o fármaco predomina em sua forma ionizada, não conseguindo permear bem pelo tecido.
2- Por que para as proteínas regulatórias foi reservado o termo receptor farmacológico? 
Porque são proteínas que reconhecem de forma específica um mediador endógeno, sendo alvo de fármacos que são agonistas ou antagonistas.
3- Julgue a seguinte afirmativa como verdadeira ou falsa e justifique a sua resposta. “Os fármacos só produzem efeitos no organismo se interagirem quimicamente como uma macromolécula”.
É falsa, pois existem exceções.
1. Diuréticos osmóticos (manitol): agem aumentando a osmolaridade do líquido tubular, impedindo a reabsorção de água.
2. Laxantes osmóticos: agem aumentando a osmolaridade do trato intestinal, impedindo a absorção de água.
3. Quelantes para metais pesados: absorvem os metais pesados na sua superfície, formando um complexo inativo.
4. Antiácidos
4- Represente graficamente um agonista total e um agonista parcial, sendo o agonista parcial mais potente do que o agonista total. 
Quanto menor a CE50, mais potente é o fármaco. A CE50 é a concentração para produzir 50% da resposta máxima do fármaco.
5- Na ausência de outros fármacos, um fármaco X causa um aumento na frequência cardíaca, por ativar receptores noradrenérgicos no coração, β1, metabotrópico acoplado a GS. Na presença de um fármaco Y que também aumenta a frequência cardíaca, o fármaco X causa uma diminuição na frequência cardíaca. De acordo com os dados acima qual a classificação do fármaco X? Justifique a sua resposta.
Um agonista parcial. Pois ao ocupar parte dos receptores, o fármaco X impede a ocupação desses receptores pelo fármaco Y (agonista total), que desencadearia um aumento maior na FC. Como o fármaco X é um agonista parcial, não produz o efeito máximo que o fármaco Y produziria e por isso, na associação desses fármacos, há uma baixa na FC em comparação com a administração isolada apenas do fármaco Y.
6- Classifique os fármacos no gráfico abaixo quanto a potência e a eficácia farmacológica. 
Quanto à eficácia: Agonistas A e B são plenos, enquanto agonista C é parcial.
Quanto à potência: A > B > C.
7- Abaixo estão listadas as doses efetivas (DE50) e tóxicas (DT50) para quatro fármacos A, B, C e D. Cada um desses fármacos produz os mesmos efeitos farmacológicos, desencadeando o mesmo mecanismo de ação. Assim sendo, todos apresentam as mesmas indicações clínicas. 
a) Fármaco C, pois seu IT é 100, enquanto o IT de A é 2, de B é 10 e de D é 25.
b) É o fármaco D, pois 50% da população responde a apenas 2 mg desse fármaco, enquanto precisam de uma maior dose para os demais.
8- Represente graficamente o ANTAGONISMO FARMACOLÓGICO COMPETITIVO REVERSÍVEL e descreva as suas principais características. 
Nesse caso, o antagonista é administrado e ocupa parte dos receptores, impedindo a ligação dos mediadores endógenos ou de outro agonista. Após um tempo, ele se dissocia dos receptores, pois a ligação é reversível. Porém, será necessária uma maior concentração de agonista para atingir os mesmos efeitos desencadeados na ausência do receptor, pois agonista e antagonista irão competir pela ligação aos receptores. Para que o agonista vença essa competição, ele precisa estar em maior quantidade. Portanto, o efeito de um antagonista competitivo reversível é superável, mas o agonista perde potência pois precisará de uma maior concentração para exercer sua resposta máxima.
9- Represente graficamente o ANTAGONISMO FARMACOLÓGICO COMPETITIVO IRREVERSÍVEL e descreva as suas principais características.
Nesse caso, o antagonista se liga aos receptores em uma ligação irreversível. Portanto, mesmo aumentando as doses do agonista, seu efeito diminuirá. O agonista perde eficácia farmacológica.
10- Pacientes com tumor na supra-adrenal, feocromocitoma, produzem grandes quantidades de catecolaminas, adrenalina e noradrenalina, apresentando sinais de hipertensão e taquicardia, esses pacientes são submetidos à cirurgia para a remoção do tumor, quando não há metástase. Considerando essa situação clínica, qual o fármaco preferível para o tratamento pré-cirúrgico desses pacientes, um antagonista farmacológico competitivo reversível ou irreversível? Justifique sua resposta.
Um antagonista competitivo irreversível (fenoxibenzamina), para evitar a ocorrência de picos hipertensivos durante a cirurgia. Com essa conduta, mesmo se o paciente apresentar liberação de catecolaminas nesse período, elas não vão conseguir ativar os receptores para aumentar a PA, pois eles estarão ocupados irreversivelmente pelos antagonistas. Caso contrário, um antagonista competitivo reversível poderia ser superado se houvesse concentração suficiente de catecolaminas para vencer a competição pelos receptores.
11- Com base nas vias de transdução de sinais estudadas descreva:
a- O mecanismo molecular envolvido nos efeitos cardíacos da acetilcolina; 
A acetilcolina age nos receptores M2 no coração, que está acoplado à Gi. Quando a acetilcolina se liga ao receptor, ocorre mudança conformacional com ativação da proteína G através da troca de GTP por GDP. Nesse caso, a subunidade alfa da proteína Gi inibe a adenilato ciclase, impedindo a formação de AMPc a partir do ATP. Desse modo, haverá menor ativação de PKA e, portanto, uma menor fosforilação de canais de cálcio DV. Além disso, as subunidades beta-gama ativam canais de potássio na membrana, aumentando sua saída e causando hiperpolarização. Desse modo, obtemos efeitos cronotrópicos, dromotrópicos e inotrópicos negativos.
b- O mecanismo molecular envolvido nos efeitos cardíacos da noradrenalina; 
A noradrenalina age nos receptores beta 1 no coração, que está acoplado à Gs. Quando a noradrenalina se liga ao receptor, ocorre mudança conformacional com ativação da proteína Gatravés da troca de GTP por GDP. Nesse caso, a subunidade alfa da proteína GS ativa a adenilato ciclase, que promove a formação de AMPc a partir do ATP. O AMPc ativa a quinase PKA, que fosforila canais de cálcio e promove o aumento do cálcio intracelular na célula cardíaca. Assim, temos efeitos cronotrópicos, dromotrópicos e inotrópicos positivos.
c- O mecanismo molecular envolvido no efeito vasoconstrictor da noradrenalina; 
A noradrenalina age nos receptores alfa 1 no músculo liso vascular, que está acoplado à Gq. A subunidade alfa da Gq ativa a fosfolipase C beta, que quebra o trifosfato de inositol (PIP2) em IP3 e diacilglicerol. 
O IP3 se liga no receptor de IP3 no RE e ativa canais de cálcio, promovendo saída de cálcio do retículo, o qual pode ativar receptor de rianodina que também está no retículo, fomentando a saída de cálcio. 
Além disso, o diacilglicerol com o cálcio ativam uma PKC que fosforila canais de cálcio na membrana, promovendo a entrada de cálcio na célula.
O cálcio intracelular se liga à calmodulina e ativa a MLCK, que fosforila a cadeia leve de miosina e possibilita a contração vascular.
d- O mecanismo molecular envolvido no efeito vasodilatador da acetilcolina; 
A acetilcolina se liga no receptor M3 no endotélio vascular, que é acoplado à Gq. A cascata segue promovendo o aumento dos níveis intracelulares de cálcio. O complexo cálcio-calmodulina ativa a enzima sintase de óxido nítrico que converte L-arginina em NO e citrulina. O NO é extremamente lipossolúvel e se difunde para o músculo liso vascular, ativando a ciclase de guanilil solúvel na fibra muscular. A ciclase de guanilil transforma GTP em GMPc, que ativa uma PKG. A PKG fosforila canais de potássio, promovendo sua saída e hiperpolarização da célula, o que causa fechamento dos canais de cálcio DV. Além disso, PKG fosforila a SERCA, diminuindo também o cálcio intracelular. Isso leva ao relaxamento do músculo liso vascular.
e- O mecanismo molecular envolvido no efeito antiinflamatório dos glicocorticóides;
A ligação do glicocorticóide no seu receptor geneticamente ativo promove a dissociação da proteína de choque térmico HSP 90 do domínio de ligação do DNA. Assim, o receptor migra para o núcleo e esse domínio se liga ao DNA e o terceiro domínio suprime a transcrição gênica para síntese de COX 2, impedindo a síntese de prostaglandinas para inflamação.
12- Após o uso crônico de salbutamol, um agonista β2 seletivo, o paciente asmático não consegue mais obter os mesmos efeitos que eram desencadeados no início do tratamento, o que sugere o desenvolvimento de tolerância. 
A- Explique o mecanismo envolvido na tolerância do organismo aos efeitos dos agonistas β2 seletivo com o uso crônico? 
No estado normal, o receptor beta 2 é acoplado à proteína Gs que ativa a ciclase de adenilil. Quando ocorre uma ativação excessiva do receptor, há uma mudança conformacional e ele passa a ser substrato para um quinase chamada beta-ARK. A beta-ARK fosforila o receptor no local de acoplamento à Gs e ele perde a afinidade com a proteína G, associando-se à proteína beta-arestina. Assim, o complexo do receptor com a beta-arestina é internalizado e endocitado, podendo ser degradado ou reciclado de volta para a membrana.
B - Quais as alternativas terapêuticas para o tratamento da asma desse paciente? Justifique a sua resposta com base na via de sinalização. 
Uma opção é usar um antagonista colinérgico, pois o receptor M3 na musculatura brônquica é acoplado à Gq, levando a um aumento da concentração de cálcio dentro da célula, o que causa a broncoconstrição.
Além disso, pode-se usar um inibidor de fosfodiesterases que impede a degradação de AMPc, pois nos brônquios existe o receptor beta 2 acoplado à proteína Gs e que causa relaxamento. Assim, os níveis intracelulares de AMPc ficarão aumentados e haverá uma maior ativação da PKA, que fosforila e inativa a MLCK, causando o relaxamento.
13- Um paciente encaminhado à Unidade de Pronto Atendimento com taquicardia decorrente de uma quantidade elevada de catecolaminas na circulação sistêmica. Qual a melhor opção para esse paciente, administrar um antagonista do receptor de noradrenalina, β1, ou um antagonista fisiológico da noradrenalina, como a acetilcolina (Ach), M2. Justifique sua resposta. 
É melhor administrar um antagonista, pois ele irá se ligar aos receptores beta 1, impedindo sua ativação pela noradrenalina, que está em excesso. Administrando acetilcolina, ela iria se ligar a seus receptores M2, mas a noradrenalina estaria livre para se ligar ao beta 1, desencadeando também os seus efeitos.
14- Um paciente chega à emergência de uma Unidade de Pronto Atendimento, com uma hipotensão severa, dois agonistas noradrenérgicos (A e B), α1 seletivos, estão disponíveis para serem utilizados com intuito de aumentar sua pressão. O agonista A desencadeia do tecido uma resposta máxima e tem uma CE50A=100mg, o agonista B desencadeia do tecido uma resposta submáxima e apresenta uma CE50B=1 mg. Dentre esses fármacos foi escolhido o fármaco B por ser mais potente. Esta escolha foi adequada? Justifique. 
Foi inadequada, pois a prioridade é escolher um fármaco de maior eficácia para obter um efeito máximo. 
15- Qual das vias de sinalização desencadeada pela ativação de um receptor farmacológico produz efeitos na escala de milissegundos? Descreva o mecanismo de sinalização da mesma e cite os mediadores químicos endógenos que a utilizam. 
São as vias que envolvem os canais iônicos regulados por ligantes, que estão envolvidos na transmissão sináptica.
Exemplos:
· Receptor nicotínico de acetilcolina: quando a acetilcolina se liga ao canal, ocorre sua abertura, com entrada de sódio e saída de potássio → despolarização → abertura de canais de cálcio com aumento intracelular → contração.
· Estão presentes nos músculos e nos gânglios.
· Receptor GABAa: a ligação do GABA ao receptor ocasiona a abertura de canal de cloreto, que entra na célula causando hiperpolarização, o que explica o efeito inibitório do GABA sobre o SNC.
· Os benzodiazepínicos aumentam a duração da abertura do canal e os barbitúricos aumentam a frequência de abertura → sendo ambos moduladores alostéricos positivos.
16- Explique baseando-se no mecanismo de transdução de sinal porque os efeitos mediados pelos receptores geneticamente ativos persistem no organismo, mesmo após o fármaco ter sido totalmente depurado do organismo. 
A transdução de sinal dos receptores geneticamente ativos ocorre a partir da ligação do ligante ao “domínio de ligação com o ligante”, o que promove a dissociação da proteína de choque térmico HSP 90 do “domínio de ligação com o DNA”. Esse domínio se liga então a uma região específica do DNA (elemento de resposta) e assim um terceiro domínio, que pode ser de supressão ou ativação gênica, irá suprimir ou promover a transcrição de genes. Quando ocorre ativação gênica, ocorrerá a síntese de proteínas que desencadeiam determinado efeito. Para que esse efeito seja finalizado essas proteínas precisam ser degradadas por enzimas, por isso ele permanece mesmo após a depuração do fármaco no organismo.
17- Uma gestante com falta de ar e uma intensa palpitação foi encaminhada para uma maternidade de referência para gestantes de alto risco, onde realizou alguns exames. Concluiu-se que ela tinha taquicardia e asma, sendo-lhe prescrito um fármaco antagonista do receptor metabotrópico acoplado a Gs. A conduta foi adequada? Justifique. 
Não foi adequada. Um antagonista dos receptores acoplados a Gs poderia melhorar a taquicardia ao se ligar nos receptores beta 1 do coração, impedindo o aumento da FC. Porém iria agravar o quadro de asma, pois os receptores beta 2 na musculatura brônquica provocam relaxamento e sua inibição iria ocasionar uma maior contração dos brônquios. Nesse caso, seria mais adequado utilizar um antagonista seletivo para receptores beta 1 e um agonista para receptores beta 2.
Obs: O útero também expressa receptores beta 2, pois é um músculo liso. Nesse caso, o antagonista adrenérgico não iria causar efeitos de relaxamento,pois um antagonista só exerce seu efeito na presença de mediadores endógenos ou de agonista, o que não é o caso pois a paciente apresenta asma. 
18- Paciente, feminino, de 35 anos de idade, foi encaminhada à urgência do hospital com cólicas abdominais intensas, após a avaliação foi prescrito um fármaco agonista do receptor metabotrópico acoplado a Gq. A conduta foi adequada? Justifique. 
Não foi adequada, pois um agonista do receptor M3, acoplado à Gq, iria ocasionar um aumento do peristaltismo devido a ativação da fosfolipase C que desencadearia a cascata de aumento do cálcio intracelular, promovendo a contração, o que poderia agravar o quadro de dor. Além disso, o fármaco poderia ativar receptores alfa 1 e AT1, causando vasoconstrição e aumento da pressão arterial.
19- O médico prescreveu para um paciente de 50 anos e com hipertensão arterial um antagonista do receptor metabotrópico acoplado a Gq no músculo liso vascular para reduzir a pressão arterial. A conduta foi adequada? 
Foi adequada, pois o fármaco irá antagonizar os receptores alfa 1 e AT1 do vaso sanguíneo, que são acoplados à Gq e causam vasoconstrição pela via da fosfolipase C.
20- Um paciente de 55 anos relatou ter impotência sexual e o médico prescreveu sildenafila, Viagra®, um fármaco inibidor da fosfodiesterase. Como este fármaco age no tratamento da impotência sexual? Justifique sua resposta 
Age inibindo a ação da fosfodiesterase, assim o GMPc produzido na via de ativação do receptor M3 no endotélio permanece ativo por mais tempo, prolongando o efeito de vasodilatação e consequentemente a ereção.
21- Paciente de 55 anos deu entrada na urgência de um hospital com fortes dores no peito. Os plantonistas logo perceberam que se tratava de uma angina e administraram um nitrato orgânico, fármaco doador de óxido nítrico. Essa conduta foi adequada? Justifique. 
Foi adequada, pois o NO ativa a ciclase de guanilil que converte GTP em GMPc, o qual ativa uma PKG que fosforila canais de potássio promovendo sua saída com hiperpolarização da célula, levando à vasodilatação. Além disso, promove ativação da SERCA, diminuindo o cálcio intracelular. Assim, o fluxo sanguíneo para o coração ficará aumentado, minimizando os sintomas de angina.
22- Sabendo-se que os receptores podem estar constitutivamente ativados, como os receptores para os fatores de crescimento, explique como você trataria uma neoplasia decorrente da ativação constitutiva deste receptor. 
Administrando um agonista inverso, que agem modificando o equilíbrio de receptores constitutivamente ativados, levando-os para o repouso.
23- Paciente com resultado do exame de glicemia chega ao consultório. O médico ao analisar o resultado do exame, dá o diagnóstico de diabetes e prescreve um fármaco antagonista do receptor da tirosina quinase. A conduta foi adequada? Justifique. 
Não foi adequada, pois a ação da insulina para diminuição da glicemia depende de um receptor tirosina-quinase. A insulina se liga a esse receptor e ocorre a ativação do domínio catalítico de tirosina quinase, com fosforilação do IRS (substrato do receptor de insulina) no resíduo tirosina, o que desencadeia duas vias.
· A fosforilação do IRS-1 no resíduo tirosina torna a tirosina sítio de ligação para proteínas da família SH2, como a Grb2. A Grb2 se associa à proteína Sos e o complexo IRS+Grb2+Sos ativa a RAS pela troca do GDP por GTP. Assim, ocorre ativação da Mek, com ativação da MAPK que promove transcrição gênica, com crescimento celular, diferenciação celular e ações antiapoptóticas.
· Ocorre também a ativação da PI3 quinase, que fosforila PIP2 em PIP3. O PIP3 ativa uma quinase dependente de PIP 3, chamada de PDK1, a qual fosforila outra quinase chamada de PKB/AKT. A PKB age na translocação de GLUT 4 para a membrana, aumentando a captação de glicose para dentro da célula. Além disso, PKB inativa a enzima GSK (quinase de glicogênio sintetase). Inativada, a GSK não pode inativar a enzima glicogênio sintetase e a síntese de glicogênio pode seguir a partir do suprimento de glicose.
24- Paciente com insuficiência cardíaca, aguardando transplante cardíaco, está sendo tratado com um fármaco inibidor da fosfosdiesterase, PDE2A, milrinona. Esta prescrição é adequada? Justifique. 
Sim, pois o inibidor de fosfodiesterase irá impedir a degradação de AMPc, que permanecerá ativando a PKA. Assim, a PKA age fosforilando canais de cálcio DV para aumentar o cálcio intracelular e promover os efeitos cronotrópicos, ionotrópicos e dromotrópicos positivos, melhorando o quadro de insuficiência cardíaca.
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