185_HISTÓRICO DE DESENVOLVIMENTO E INDICAÇÃO TERAPÊUTICA DO VENVANSE (1)

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<p>1</p><p>HISTÓRICO DE DESENVOLVIMENTO E INDICAÇÃO TERAPÊUTICA DO</p><p>VENVANSE ®</p><p>DEVELOPMENT HISTORY AND THERAPEUTIC INDICATION OF VENVANSE ®</p><p>BLANDINA ROSA BASTOS NETA1</p><p>LETÍCIA LETHYERRE ALVES NEVES2</p><p>MYCAELLA LAURENTINO RIBEIRO DA SILVA3</p><p>ANDREZA S. FIGUEREDO4</p><p>RESUMO:</p><p>O Transtorno de Déficit de Atenção e Hiperatividade (TDAH) se caracteriza por dificuldade de</p><p>concentração, impulsividade e hiperatividade. Estes atributos afetam o progresso social desde a fase</p><p>escolar até a vida adulta. Em 2007, a Shire Pharmaceuticals, uma empresa biofarmacêutica,</p><p>desenvolveu o medicamento Venvanse®, cujo princípio ativo é o dimesilato de lisdexanfetamina,</p><p>sendo este o primeiro pró-fármaco usado no tratamento do TDAH. Esta revisão apresentou o histórico</p><p>de desenvolvimento do Venvanse®, seu mecanismo de ação, análise do perfil de segurança e</p><p>tolerabilidade do fármaco e os motivos que levam a escolha do Venvanse® ao invés da Ritalina® no</p><p>tratamento de TDAH. Trata-se de uma revisão bibliográfica narrativa, escrita a partir de trabalhos</p><p>científicos divulgados online nas bases de dados: Scientific Eletronic Library Online (SciELO),</p><p>Biblioteca Virtual em Saúde (BVS) e PUBMED. A região do córtex pré-frontal em indivíduos com</p><p>TDAH se desenvolve com lentidão em relação aos indivíduos sadios, provocando uma disfunção dos</p><p>neurotransmissores dopamina e noradrenalina, o que compromete a maturação do cérebro e provoca</p><p>prejuízos nas funções cognitivas, comportamentais e emocionais. O diagnóstico do TDAH se baseia</p><p>em uma análise clínica minuciosa, aplicação de questionários, entrevistas, observações familiares e</p><p>escolares. O tratamento é baseado no uso de anfetaminas sintéticas capazes de estimular o sistema</p><p>nervoso central. O Venvanse® tem sido primeira linha de escolha para o tratamento de TDAH. A</p><p>preferência por esse medicamento pode ser explicada por se tratar de um pró-fármaco que não é</p><p>afetado por processos gastrointestinais, além de possuir similaridade com os neurotransmissores</p><p>naturais.</p><p>Palavras-chave: Lisdexanfetamina; Psicoestimulantes; TDAH; Venvanse.</p><p>ABSTRACT:</p><p>Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) is characterized by difficulty concentrating, impulsivity</p><p>and hyperactivity. These attributes affect social progress from school to adulthood. In 2007, Shire</p><p>Pharmaceuticals, a biopharmaceutical company, developed the drug Venvanse, whose active</p><p>ingredient is lysdexamphetamine dimesylate, this being the first prodrug used in the treatment of</p><p>ADHD. This review presented the history of development of Venvanse®, its mechanism of action,</p><p>analysis of the safety and tolerability profile of the drug and the reasons that lead to the choice of</p><p>Venvanse® instead of Ritalin® in the treatment of ADHD. It is a narrative bibliographic review, written</p><p>1 Graduanda do Curso de Farmácia - Faculdade Unida de Campinas – FacUnicamps. E-mail:</p><p>blandina.dvg@hotmail.com</p><p>2 Graduanda do Curso de Farmácia - Faculdade Unida de Campinas – FacUnicamps. E-mail:</p><p>leticialethyerre.2@gmail.com</p><p>3 Graduanda do Curso de Farmácia - Faculdade Unida de Campinas – FacUnicamps. E-mail:</p><p>mycaella-laurentino@hotmail.com</p><p>4 Docente da FacUnicamps no Curso de Farmácia. Email: andrezafigueredoo@gmail.com</p><p>2</p><p>based on scientific works published online in the databases: Scientific Eletronic Library Online</p><p>(SciELO), Virtual Health Library (VHL) and PUBMED. The prefrontal cortex region in individuals with</p><p>ADHD develops slowly in relation to healthy individuals, causing a dysfunction of the neurotransmitters</p><p>dopamine and norepinephrine, which compromises brain maturation and damages cognitive,</p><p>behavioral and emotional functions. The diagnosis of ADHD is based on a thorough clinical analysis,</p><p>application of questionnaires, interviews, family and school observations. Treatment is based on the</p><p>use of synthetic amphetamines capable of stimulating the central nervous system. Venvanse® has</p><p>been the first line of choice for the treatment of ADHD. The preference for this medication can be</p><p>explained by the fact that it is a pro drug that is not affected by gastrointestinal processes, in addition</p><p>to being similar to natural neurotransmitters.</p><p>Keywords: Lysdexamphetamine; Psychostimulants; ADHD; Venvanse.</p><p>1. INTRODUÇÃO</p><p>O transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) é um distúrbio de</p><p>caráter neurocomportamental, que apresenta como sinais clássicos dificuldade de</p><p>concentração, hiperatividade, impulsividade e desenvolvimento mental inadequado</p><p>para a idade do individuo (CASTRO & de LIMA, 2018).</p><p>Pessoas com esse distúrbio não conseguem ficar quietas, prestar atenção em</p><p>atividades específicas, se distraem com o menor dos estímulos e, por isso</p><p>frequentemente recebem rotúlos de rebeldes, desorganizados e impacientes. Esse</p><p>indivíduo é incapaz de integrar-se socialmente e não mede as consequências de</p><p>suas ações, o que dificulta a convivência social (SILVA, 2014).</p><p>O diagnóstico desse transtorno ocorre com mais frequência em crianças e</p><p>adolescentes. Um estudo de meta-análise englobando 102 trabalhos com um total</p><p>de 171.756 sujeitos de até 18 anos de idade em várias regiões do mundo mostrou</p><p>uma prevalência de TDAH em 5,29% dos indivíduos. O estudo aponta ainda que</p><p>esse transtorno persista na vida adulta em até 60% dos casos (LIZCANO et al.,</p><p>2019; REINHARDT et al., 2013).</p><p>O tratamento de TDAH envolve uma abordagem psicoterapêutica associada</p><p>ou não à intervenção farmacológica. Entre os fármacos utilizados destacam-se os</p><p>psicoestimulantes, considerados escolha de primeira linha no tratamento desse</p><p>transtorno (LOUZA & MATTOS, 2007).</p><p>Nesse contexto, o medicamento Venvanse®, desenvolvido em 2007 pela</p><p>biofarmacêutica Shire Plc (adquirida pela TAKEDA Pharmaceuticals em 2019), cujo</p><p>princípio ativo é o dimesilato de lisdexanfetamina (LDX) tem se mostrado uma boa</p><p>alternativa de tratamento. Essa substância tem sido frequentemente prescrita por</p><p>3</p><p>psiquiatras nos últimos anos e apresenta hoje uma expressiva comercialização no</p><p>Brasil. Parte desse sucesso é associado aos efeitos adversos mais atenuados e maior</p><p>biodisponibilidade em comparação a outros psicoestimulantes (ANVISA, 2016).</p><p>Por se tratar de um pró-fármaco, o dimesilato de lisdexanfetamina é</p><p>convertido na droga ativa (dextroanfetamina) por um mecanismo de hidrólise</p><p>enzimática, não sendo afetado por processos gastrointestinais, alimentos e fármacos</p><p>regulados por pH. Isso permite sua administração em dose única diária (GOODMAN,</p><p>2010).</p><p>Assim como as demais drogas derivadas das anfetaminas, a lisdexanfetamina</p><p>(LDX) tem como mecanismo de ação a liberação de catecolaminas e a inibição da</p><p>recaptura das mesmas. Acredita-se que após sua administração e hidrólise, a d-</p><p>anfetamina, metabólito da LDX, atue na liberação de norepinefrina e dopamina, na</p><p>inibição da enzima monoamina oxidase (MAO) e dos transportadores de</p><p>norepinefrina (NET), resultando em uma ação estimulante do Sistema Nervoso</p><p>Central (SNC) (OKAMURA, 2019).</p><p>2. OBJETIVOS</p><p>2.1 OBJETIVO GERAL</p><p>Apresentar o histórico de desenvolvimento do medicamento Venvanse® e sua</p><p>indicação terapêutica para o tratamento de TDAH.</p><p>2.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS</p><p>• Definir o transtorno de déficit de atenção e hiperatividade.</p><p>• Descrever o histórico de desenvolvimento do Venvanse®.</p><p>• Discorrer sobre o mecanismo de ação da lisdexanfetamina.</p><p>• Analisar o perfil de segurança e tolerabilidade desse fármaco.</p><p>• Compreender a escolha da lisdexanfetamina em detrimento da Ritalina® no</p><p>tratamento de TDAH.</p><p>4</p><p>3. METODOLOGIA</p><p>O Trabalho de Conclusão de Curso em questão é uma revisão bibliográfica</p><p>narrativa escrita entre os meses de março e julho de 2020, a partir de trabalhos</p><p>científicos divulgados online e disponíveis nas bases de dados: Scientific Electronic</p><p>Library Online (SciELO), Biblioteca Virtual em Saúde (BVS) e PUBMED.</p><p>Foram considerados também os dados publicados em livros de reconhecida</p><p>importância e impacto na área da pesquisa. Os descritores utilizados na busca por</p><p>artigos foram: Transtorno de Déficit de Atenção e Hiperatividade (TDAH),</p><p>psicoestimulantes, Venvanse®, Lisdexanfetamina. Em inglês, os termos de busca</p><p>foram: Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD), psychostimulants, Vyvanse®,</p><p>lisdexamfetamine.</p><p>Os 23 artigos selecionados foram publicados entre os anos de 2004 e 2019</p><p>em português, inglês ou espanhol. Como critério de exclusão foram</p><p>desconsiderados artigos duplicados, incompletos, ou que não estivessem</p><p>disponíveis de forma gratuita. Após leituras minuciosas desses artigos e reunidas</p><p>todas as informações importantes se deu a fase de redação desse trabalho.</p><p>4. REFERENCIAL TEÓRICO</p><p>4.1 TRANSTORNO DE DÉFICIT DE ATENÇÃO E HIPERATIVIDADE</p><p>O Transtorno de Déficit de Atenção e Hiperatividade se caracteriza por três</p><p>sintomas clássicos: desatenção, impulsividade e hiperatividade física e mental.</p><p>Manifesta-se, geralmente, ainda na infância com permanência do quadro na vida</p><p>adulta (SILVA, 2014).</p><p>O TDAH foi descrito pela primeira vez no século XX, sendo o primeiro</p><p>transtorno diagnosticado em crianças e presente em cerca de 3% a 6% daquelas em</p><p>idade escolar. Observa-se maior prevalência do quadro em meninos uma vez que</p><p>sinais de impulsividade e hiperatividade são mais facilmente percebidos no sexo</p><p>masculino. Cerca de 8 a 12% das crianças em todo o mundo são afetadas por essa</p><p>condição (RIBEIRO, 2016).</p><p>Estudos apontam que até 50% das crianças com TDAH mantêm um</p><p>relacionamento ruim com seus pais e até 70% delas não têm amigos na terceira série,</p><p>5</p><p>devido a grande dificuldade para participar harmoniosamente de relações sociais. Esse</p><p>perfil gera um impacto negativo na produtivade escolar, na vida diária e nas relações</p><p>familiares, além de prejudicar a auto-estima do individuo (LIZCANO et al., 2019).</p><p>É possível que isso aconteça porque o córtex pré-frontal, responsável pelo</p><p>autocontrole em seres humanos, não se desenvolveu adequadamente, causando</p><p>uma disfunção no funcionamento dos neurotransmissores dopamina e noradrenalina</p><p>que transmitem informações entre os neurônios. Assim, o cérebro dos indivíduos</p><p>afetados não alcança maturação suficiente para exercer as funções executivas (FE)</p><p>(AXELSON & PENA, 2015).</p><p>Apesar disso, não há marcador biológico para o diagnóstico de TDAH, sendo</p><p>necessária uma análise clínica, por um especialista no transtorno e comorbidades,</p><p>das características cognitivas, comportamentais e emocionais (de origem familiar, de</p><p>desenvolvimento infantil, da vida escolar e profissional). Todos os aspectos ligados</p><p>às queixas do paciente, que possam estar relacionadas à distração,</p><p>hiperatividade/agitação e impulsividade, também precisam ser consideradas. O</p><p>problema deve ser caracterizado por meio de entrevistas, escalas e observações</p><p>familiares e escolares (MAIA & CONFORTIN, 2015).</p><p>Essa condição é subdividida em três tipos: TDAH com predomínio de</p><p>sintomas de desatenção, que é mais frequente no sexo feminino; TDAH com</p><p>predomínio de sintomas de hiperatividade/impulsividade, em que as crianças são</p><p>mais agressivas e impulsivas e tendem a ter altas taxas de impopularidade e de</p><p>rejeição pelos colegas; e TDAH combinado, o que apresenta a maior complicação,</p><p>quando comparado aos dois outros grupos, pois é a soma de desatenção e</p><p>hiperatividade/impulsividade (ROHDE & HALPERN, 2004).</p><p>Segundo o DSM-5 (Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais),</p><p>18 sintomas devem ser observados para o diagnóstico do TDAH, sendo metade</p><p>referente à desatenção, e a outra parte relacionada à hiperatividade/impulsividade</p><p>(quadro 1). É necessário que o indivíduo apresente, no mínimo, seis sintomas (para</p><p>adultos o número necessário é cinco).</p><p>6</p><p>Quadro 1. Critérios para o diagnóstico de TDAH</p><p>Critérios diagnósticos para Transtorno de Déficit de Atenção/Hiperatividade- DSM-V</p><p>A</p><p>1. Seis (ou mais) dos seguintes sintomas de desatenção (duração mínima 6 meses)</p><p>a) Frequentemente deixa de prestar atenção aos detalhes ou comete erros por</p><p>descuidado em atividades escolares, de trabalho ou outras;</p><p>b) Com frequência tem dificuldades para manter a atenção em tarefas ou atividades</p><p>lúdicas;</p><p>c) Com frequência parece não escutar quando lhe dirigem a palavra;</p><p>d) Com frequência não segue instruções e não termina seus deveres escolares, tarefas</p><p>domésticas ou deveres profissionais;</p><p>e) Com frequência tem dificuldade para organizar tarefas e atividades;</p><p>f) Com frequência evita, antipatiza ou reluta em envolver-se em tarefas que exigem</p><p>esforço mental constante;</p><p>g) Com frequência perde coisas necessárias para tarefas ou atividades;</p><p>h) É facilmente distraído por estímulos alheios à tarefa;</p><p>i) Com frequência apresenta esquecimento em atividades diárias.</p><p>2. Seis (ou mais) dos seguintes sintomas de hiperatividade (duração mínima 6 meses)</p><p>a) Frequentemente agita as mãos ou os pés ou se remexe na cadeira;</p><p>b) Frequentemente abandona sua cadeira em sala de aula ou em outras situações nas</p><p>quais se espera que permaneça sentado;</p><p>c) Frequentemente corre ou escala em demais situações nas quais isto é inapropriado;</p><p>d) Com frequência tem dificuldade para brincar ou se envolver silenciosamente em</p><p>atividades de lazer;</p><p>e) Está frequentemente “a mil” ou muitas vezes age com se estivesse “a todo vapor”;</p><p>f) Frequentemente fala em demasia.</p><p>Impulsividade</p><p>g) Frequentemente dá respostas precipitadas antes de as perguntas terem sido</p><p>completadas;</p><p>h) Com frequência tem dificuldade para aguardar sua vez;</p><p>i) Frequentemente interrompe ou se mete em assunto de outros.</p><p>B</p><p>Alguns sintomas de hiperatividade- impulsividade ou desatenção que causam prejuízo devem</p><p>estar presentes antes dos 12 anos de idade.</p><p>C</p><p>Algum prejuízo causado pelos sintomas está presente em dois ou mais contextos (escola,</p><p>trabalho e em casa, por exemplo.</p><p>D Deve haver claras evidências de prejuízo clinicamente significativo no funcionamento social,</p><p>acadêmico ou ocupacional.</p><p>E</p><p>Os sintomas não ocorrem exclusivamente durante o curso de um transtorno invasivo do</p><p>desenvolvimento, esquizofrenia ou outro transtorno psicótico e não são melhores explicados por</p><p>outro transtorno mental.</p><p>Fonte: Manual Diagnóstico E Estatístico De Transtornos Mentais - DSM-V, 2014.</p><p>7</p><p>O tratamento de TDAH envolve abordagens farmacológicas (farmacoterapia)</p><p>e não-farmacológicas (educação e terapia comportamental). Para tanto, devem ser</p><p>avaliados critérios como: idade, sintomas, gravidade do transtorno, risco individual</p><p>para efeitos adversos, questões de adesão ao tratamento, comorbidades,</p><p>preferência dos pais e da criança, custo, acesso à medicação e à disponibilidade de</p><p>terapeutas capacitados (MORIYAMA T.S. et al., 2012).</p><p>Entre os medicamentos usados no tratamento do Transtorno de Déficit de</p><p>Atenção e Hiperatividade destacam-se psicoestimulantes como: dexmetilfenidato,</p><p>dextroanfetamina e sais mistos de anfetamina. Outros agentes como a</p><p>metanfetamina estão disponíveis em alguns países (PADILHA, 2017).</p><p>Esses medicamentos são disponibilizados em diferentes apresentações,</p><p>incluindo os de ação curta ou longa e os de liberação prolongada. A principal</p><p>vantagem dos fármacos de longa ação e dos de liberação prolongada é a</p><p>possibilidade de uma dose única pela manhã sustentar o efeito ao longo de todo o</p><p>dia, o que aumenta a adesão ao tratamento. Entretanto, eles são mais caros, o que</p><p>limita seu uso (MORIYAMA T.S. et al., 2012).</p><p>4.2 HISTÓRICO DE DESENVOLVIMENTO DO VENVANSE®</p><p>O dimesilato de lisdexanfetamina (fig. 1), comercializado no Brasil com o nome</p><p>Venvanse®, é o principal representante de uma nova classe de agentes de ação</p><p>prolongada para o tratamento de TDAH, sendo o primeiro estimulante do SNC</p><p>derivado de anfetamina formulado</p><p>como um pró-fármaco (GOODMAN, 2010).</p><p>Figura 1. Lisdexanfetamina</p><p>Em 1958, Adrien Albert, químico e autor australiano, conceituou pró-fármaco</p><p>como qualquer composto que sofre biotransformação antes de exibir seus efeitos</p><p>farmacológicos. Uma definição expandida considera pró-fármaco como o fármaco</p><p>8</p><p>ativo, quimicamente transformado em um derivado inativo, que é convertido por um</p><p>ataque químico, enzimático, ou ambos no fármaco matriz no organismo, antes ou</p><p>após alcançar seu local de ação (CHUNG, Man-Chin et al., 2005).</p><p>No caso do Venvanse®, o conjugado éster de amida dimesilato de</p><p>lisdexanfetamina consiste no aminoácido L-lisina covalentemente ligado ao grupo</p><p>amino da D-anfetamina. A síntese de cloridrato de lisdexanfetamina foi descrita pela</p><p>primeira vez em 2006, nos EUA, e envolveu a reação da D-anfetamina com (S)-2,5-</p><p>2,6-bis(terc-butoxicarbonilamino) hexanoato de dioxopirrolidin-l-ila para formar um</p><p>intermediário lisina-anfetamina com o grupo protetor terc-butilcarbamato (WHO, 2014).</p><p>Como pró-fármaco, a lisdexanfetamina foi projetada especificamente como</p><p>um produto menos propenso a abusos. É um enantiômero único - (dextro)</p><p>anfetamina - com fórmula molecular: C15H25N3O, massa molar de 263,37 g/mol e</p><p>ponto de fusão de 120-122 °C. Esse pró-fármaco possui baixa lipofilicidade (logP -</p><p>1.76) e alta solubilidade aquosa dentro de uma faixa de pH biologicamente relevante</p><p>(1-8). Essa substância deve ser armazenada a 25 °C, com variações entre 15-30 °C,</p><p>devendo ser dispensada em um recipiente resistente à luz (WHO, 2014).</p><p>Em 26 de fevereiro de 2007, a Shire Pharmaceuticals recebeu do Food and</p><p>Drug Administration (FDA) a aprovação da LDX para o tratamento de TDAH, sendo</p><p>este comercializado nos Estados Unidos com o nome fantasia Vyvanse®. Em fevereiro</p><p>de 2009, A Health Canada aprovou cápsulas de 30 mg e 50 mg de Vyvanse® para o</p><p>tratamento do TDAH em pacientes pediátricos de 6 a 12 anos e em novembro de</p><p>2010 para adolescentes e adultos. Em julho de 2010, a Agência Nacional de Vigilância</p><p>Sanitária (ANVISA) concedeu autorização para comercialização do medicamento no</p><p>Brasil com o nome fantasia Venvanse® (WHO, 2014).</p><p>Uma das pesquisas que validou o fármaco para uso no tratamento do TDAH,</p><p>foi um estudo duplo cego randomizado que comparou por oito semanas a</p><p>administração contínua de Venvanse® e de um placebo em 336 indivíduos com faixa</p><p>etária de seis a dezessete anos, diagnosticados com o transtorno. No trabalho, os</p><p>pacientes recebiam, por via oral, uma dose única e matinal de LDX (30, 60, ou 90</p><p>mg) ou de placebo. Os resultados obtidos foram analisados pela escala CGI-I</p><p>(Impressão Clínica Global de Melhora) e revelaram que os pacientes tratados com</p><p>Venvanse® apresentaram melhora significativa ou muito significativa no quadro</p><p>clínico (COGHILL et al., 2013).</p><p>9</p><p>4.3 MECANISMO DE AÇÃO</p><p>O pró-fármaco dimesilato de lisdexanfetamina é absorvido pelo trato</p><p>gastrointestinal e após metabolização hepática ou intestinal é convertido em</p><p>dextroanfetamina, sendo a substância ativa resultante de hidrólise feita pelas células</p><p>sanguíneas (fig.2).</p><p>Figura 2. Hidrólise do dimesilato de lisdexanfetamina</p><p>dimesilato de lisdexanfetamina dextroanfetamina lisina</p><p>A lisdexanfetamina não é metabolizada pelas isoenzimas do citocromo P450.</p><p>As anfetaminas são aminas simpatomiméticas não-catecolaminas com atividade</p><p>estimulante do sistema nervoso central, sua ação terapêutica não é totalmente</p><p>conhecida no TDAH (fig. 3). Acredita-se que as anfetaminas atuam bloqueando a</p><p>recaptação de norepinefrina e dopamina no neurônio pré-sináptico e</p><p>consequentemente aumentam a liberação destas monoaminas para o espaço extra</p><p>neuronal. Todavia, nos estudos in vitro, a lisdexanfetamina, não se ligou aos sítios</p><p>responsáveis pela recaptação da norepinefrina e dopamina (SHIRE, 2016).</p><p>Figura 3. Estruturas químicas das catecolaminas (norepinefrina e dopamina) comparadas à</p><p>dextroanfetamina</p><p>Durante os estudos pré-clínicos de processos farmacocinéticos não foi</p><p>constatado o acúmulo de lisdexanfetamina durante sete dias após a ingestão oral de</p><p>70 mg do fármaco em doses únicas diárias. Nesse teste, o dimesilato de</p><p>10</p><p>lisdexanfetamina, com marcação radioativa, foi administrado a 6 indivíduos sadios,</p><p>com aproximadamente 96% da radioatividade da dose oral sendo recuperada na</p><p>urina e apenas 0,3% recuperada nas fezes durante um período de 120 horas. Da</p><p>radioatividade recuperada na urina, 42% estava relacionada à anfetamina, 25% ao</p><p>ácido hipúrico e 2% à lisdexanfetamina intacta (SHIRE, 2016).</p><p>As concentrações plasmáticas de lisdexanfetamina não convertida são baixas</p><p>e transitórias, tornando-se, em geral, não quantificáveis em 8 horas após a</p><p>administração. A meia-vida de eliminação plasmática da lisdexanfetamina foi, em</p><p>média, menos de uma hora em estudos de dimesilato de lisdexanfetamina em</p><p>voluntários (SHIRE, 2016).</p><p>Em adultos e crianças a farmacocinética da LDX é similar, tendo algumas</p><p>variações relacionadas à idade e peso. Também não foram observadas mudanças</p><p>cinéticas quanto ao gênero e em raças distintas. É de grande importância destacar</p><p>que em pacientes com insuficiência renal grave a dose do medicamento não deve</p><p>exceder a 50 mg/dia, já em pacientes submetidos a diálises devem ser considerados</p><p>redução nas doses do medicamento durante o tratamento farmacológico (SHIRE,</p><p>2016).</p><p>4.4 SEGURANÇA E TOLERABILIDADE DO VENVANSE®</p><p>Estudos pré-clínicos para avaliar a toxicidade do Venvanse® em modelo animal</p><p>(ratos) mostraram que a lisdexanfetamina é cinco vezes menos letal por via oral do</p><p>que a D-anfetamina, sugerindo que a LDX pode saturar os processos envolvidos na</p><p>absorção ou metabolismo do pró-fármaco à D-anfetamina ativa (WHO, 2014).</p><p>Em ratos e coelhos, a administração de 40 e 120 mg/kg/dia de</p><p>lisdexanfetamina, respectivamente, durante os períodos de organogênese,</p><p>evidenciaram teratogenicidade. A administração de altas doses de anfetamina (D- ou</p><p>L-) demonstrou produzir efeitos neurotóxicos duradouros, incluindo danos</p><p>irreversíveis às fibras nervosas em roedores. O significado desses achados para os</p><p>seres humanos é desconhecido (WHO, 2014).</p><p>Estudos em ratos juvenis revelaram ainda reduções no peso corporal,</p><p>ingestão de alimentos e crescimento de machos e fêmeas durante um período de</p><p>tratamento de 8 semanas. Em cães beagle juvenis também observou-se redução de</p><p>11</p><p>até 25% do peso corporal após administração da lisdexanfetamina oral (5-12</p><p>mg/kg/dia) entre 10 e 26 semanas de tratamento (WHO, 2014).</p><p>Um estudo clínico aberto, com duração de 12 meses e com um público de</p><p>272 crianças de 6 a 12 anos de idade com diagnóstico de TDAH provou a</p><p>tolerabilidade e eficácia em longo prazo da LDX no tratamento deste transtorno em</p><p>humanos. As doses utilizadas variaram de 30 mg/dia inicialmente até 50 ou 70</p><p>mg/dia durante quatro semanas, de acordo com a resposta de cada indivíduo</p><p>(GOODMAN, 2010).</p><p>Em adultos de 18 a 55 anos, a segurança da LDX foi avaliada por meio de um</p><p>estudo randomizado, duplo-cego, com 420 integrantes. Os pacientes receberam 30,</p><p>50 ou 70 mg de LXD ou placebo durante quatro semanas. No final do estudo foram</p><p>observadas melhoras significativamente maiores entre os pacientes tratados com</p><p>LDX. Os indivíduos em cada grupo LDX tiveram redução de 30% ou mais nas</p><p>pontuações totais de TDAH iniciadas na primeira semana e em cada semana</p><p>seguinte. O perfil de segurança e tolerabilidade do LDX foi semelhante em adultos e</p><p>crianças (GOODMAN, 2010).</p><p>Com relação às interações medicamentosas, a anfetamina que faz parte da</p><p>formulação do Venvanse® pode inibir os efeitos de bloqueadores adrenérgicos</p><p>usados no tratamento de arritmias cardíacas e hipertensão e neutralizar o efeito</p><p>sedativo dos anti-histaminicos. O metabolismo da anfetamina também é diminuido</p><p>com uso de antidepressivos</p><p>inibidores da monoamina oxidase (iMAO) (FDA 2007).</p><p>Os antidepressivos tricíclicos podem ter suas atividades aumentadas, o que</p><p>causa a adição na concentração de D-anfetamina no cérebro, provocando efeitos</p><p>cardiovasculares potentes. Fenobarbital e fenitoína podem causar retardo da absorção</p><p>intestinal e produzir uma ação anticonvulsivante sinérgica. O antipisicótico típico</p><p>clorpromazina pode ser utilizada para combater o envenenamento por anfetamina,</p><p>devido ao bloqueio dos receptores de dopamina e noradrenalina (FDA, 2007).</p><p>As reações adversas identificadas nos ensaios de curto prazo para pacientes</p><p>em todas as faixas etárias tratados com LDX incluem diminuição do apetite (14-</p><p>33%), cefaleia (17–21%) e insônia (12–20%). A perda de peso foi mais comum em</p><p>crianças e adolescentes (16-18%) do que em adultos (6%). Anorexia foi relatada em</p><p>15% dos pacientes crianças e adolescentes (COGHILL. et al., 2014).</p><p>Lisdexanfetamina tem um perfil de segurança e tolerabilidade semelhante a</p><p>de outros estimulantes. De acordo com a bula não deve ser usada por pacientes que</p><p>12</p><p>apresentam níveis altos de ansiedade, mulheres em período fértil. Seu uso por</p><p>gestantes deve ser realizado com cautela (CCATES, 2016).</p><p>4.5 DIMESILATO DE LISDEXANFETAMINA (VENVANSE®) X CLORIDRATO DE</p><p>METILFENIDATO (RITALINA®)</p><p>Segundo recomendações de diferentes especialistas, as opções de</p><p>tratamento farmacológico para TDAH incluem principalmente os psicoestimulantes.</p><p>Entre os aprovados pela ANVISA destacam-se Venvanse® e Ritalina®. Esses</p><p>medicamentos são de primeira escolha, apresentam início de ação rápido e bom</p><p>perfil de eficácia e segurança (ABENEPI, 2018).</p><p>A Lisdexanfetamina, primeiro psicoestimulante quimicamente formulado como</p><p>pró-fármaco, apresenta baixa variação farmacocinética relacionada às mudanças no</p><p>pH gástrico. Assim, a absorção de LDX não é significativamente afetada por</p><p>interações fármaco-alimento ou fármaco-fármaco, o que constitui uma vantagem no</p><p>tratamento de pacientes adultos que tomam medicamentos antiácidos e/ou</p><p>inibidores da bomba de prótons (IBP) (GOODMAN, 2010).</p><p>O fármaco lisdexanfetamina apresenta ainda eficácia significativa nas escalas</p><p>de avaliação realizada por médicos, onde se observa redução dos sintomas centrais</p><p>do TDAH em aproximadamente 12 semanas, para todas as faixas etárias. Em</p><p>comparação o metilfenidato apresenta duração de efeito mais prolongado (cerca de</p><p>12 horas) (ABENEPI, 2018).</p><p>A lisdexanfetamina é muito útil também no tratamento de pacientes em que</p><p>houve falha terapêutica inicial com metilfenidato. Todavia, efeitos adversos como</p><p>distúrbios do sono, perda de apetite e irritabilidade podem ser mais frequentes e</p><p>menos tolerados por alguns indivíduos (ABENEPI, 2018).</p><p>Em um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo e</p><p>comparativo, entre o mesilato de lisdexanfetamina em cápsulas de liberação</p><p>prolongada e o metilfenidato em comprimidos orais de liberação osmótica (OROS-</p><p>MPH), observou-se que a aficácia da LDX em concentração máxima de 70 mg/dia</p><p>foi superior ao metilfenidato em concentração máxima de 72 mg/dia (NEWCORN et</p><p>al., 2017).</p><p>Apesar das vantagens terapêuticas apresentadas pelo Venvanse®, a</p><p>prescrição inicial de Ritalina® se justifica pelo menor custo financeiro, uma vez que o</p><p>13</p><p>Venvanse®, cujo valor médio é de R$ 320,00, não é fornecido pelo Sistema Único de</p><p>Saúde (SUS). Nesse contexto, vale ressaltar a tese aprovada em 2018 pelo</p><p>Superior Tribunal de Justiça (STJ) quanto à obtenção de medicamentos de alto</p><p>custo não incorporados em atos normativos do SUS. Em casos específicos, os</p><p>interessados devem apresentar provas da necessidade de uso do medicamento</p><p>para instruir a petição inicial (JUSBRASIL, 2020).</p><p>5. CONCLUSÃO</p><p>O indivíduo afetado pelo Transtorno de Déficit de Atenção e Hiperatividade</p><p>sofre consequências significativas na sua vida desde a infância até a vida adulta. O</p><p>tratamento, seja ele unicamente farmacológico ou associado à psicoterapia, busca</p><p>minimizar os sintomas e melhorar a qualidade de vida e bem-estar do paciente.</p><p>O Venvanse® (dimesilato de lisdexanfetamina) é o primeiro pró-fármaco</p><p>derivado de anfetamina com ação psicoestimulante do Sistema Nervoso Central.</p><p>Esse derivado tem sido a principal escolha terapêutica para o tratamento</p><p>farmacológico do TDAH em crianças e adultos.</p><p>Sua apresentação é em cápsulas de liberação prolongada em concentrações</p><p>de 30 mg, 50 mg e 70 mg, que podem ser administradas por via oral ou adicionadas</p><p>ao alimento, uma vez que este fármaco não é significativamente afetado por</p><p>interações fármaco-alimento ou fármaco-fármaco.</p><p>A dextroanfetamina é a substância ativa e enantiômero único, resultante de</p><p>uma conversão a partir de uma biotransformação executada pelas células</p><p>sanguíneas onde, apresenta estrutura molecular com alta similaridade aos</p><p>neurotransmissores naturais como dopamina e norepinefrina, o que pode explicar</p><p>seus efeitos colaterais e reações adversas menos intensas, gerando pontos</p><p>positivos em relação a outros psicoestimulantes.</p><p>A indústria farmacêutica Shire, atualmente parte do grupo Takeda, teve lucro</p><p>considerável nos últimos anos com o desenvolvimento desse medicamento, devido à</p><p>grande aceitação do produto pela comunidade médica e pelos usuários. Em estudos</p><p>comparativos foi comprovado que o Venvanse® (dimesilato de lisdexanfetamina)</p><p>possui perfil de segurança e tolerabilidade superior a Ritalina® (metilfenidato).</p><p>14</p><p>O Venvanse® tem o seu custo elevado em relação à Ritalina®, o que pode</p><p>restringir o seu uso entre pacientes mais pobres. Nessa situação, vale lembrar o que</p><p>diz o Art° 196 da Constituição Federal de 1988, “A saúde é direito de todos e dever</p><p>do Estado, garantido mediante políticas sociais e econômicas que visem à redução</p><p>dos riscos de doença e de outros agravos e o acesso universal e igualitário às ações</p><p>e serviços para sua promoção, proteção e recuperação”.</p><p>Sendo assim, os pacientes com TDAH que não possuem condições</p><p>financeiras suficientes para a adesão ou mantimento do tratamento com Venvanse®</p><p>podem recorrer ao Sistema Único de Saúde (SUS), munidos de laudo médico</p><p>fundamentado, comprovação de incapacidade financeira de custeio,</p><p>imprescindibilidade ou necessidade do medicamento.</p><p>Caso a concessão pelo SUS não seja autorizada, o paciente e/ou</p><p>responsável deve recorrer por vias judiciais às autoridades responsáveis como a</p><p>Defensoria Pública local e posteriormente ao Ministério Público do Estado onde será</p><p>feita a análise do processo e sendo deferida, a Secretaria de Saúde deve</p><p>disponibilizar o medicamento ao solicitante.</p><p>6. REFERÊNCIAS</p><p>AMERICAN PSYCHIATRIC ASSOCIATION. Manual diagnóstico e estatístico de</p><p>transtornos mentais: DSM-5. 5. ed. Porto Alegre: Artmed, 2014.</p><p>ASSOCIAÇÃO BRASILEIRA DE NEUROLOGIA E PSIQUIATRIA INFANTIL E</p><p>PROFISSÕES AFINS. Cuidar do que nos faz humano desde os primeiros anos</p><p>porque mentes saudáveis criam um mundo melhor. Disponível em:</p><p><https://www.abenepi.org.br/wp-content/uploads/2019/11/TDAH-evidencias-e-</p><p>sugestoes.pdf>. Acesso em: 05 jun. 2020 às 00h26min.</p><p>AXELSON, T. V; PENA, P., As funções executivas e o transtorno de déficit de</p><p>atenção e hiperatividade (TDAH) na primeira infância. Disponível em:</p><p><https://www.psicologia.pt/artigos/textos/TL0381.pdf>. Acesso em: 30 mar. 2020 às</p><p>00h23min.</p><p>CASTRO, C. X. L.; LIMA, R. F. Consequências do transtorno do déficit de atenção e</p><p>hiperatividade (TDAH) na idade adulta. 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Disponível em:</p><p><https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2007/021977lbl.pdf>.</p><p>https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2007/021977lbl.pdf</p><p>TERMO DE AUTORIZAÇÃO PARA PUBLICAÇÃO</p><p>Eu _____________________________________________________RA____________</p><p>Declaro, com o aval de todos os componentes do grupo a:</p><p>AUTORIZAÇÃO ( )</p><p>NÃO AUTORIZAÇÃO ( )</p><p>Da submissão e eventual publicação na íntegra e/ou em partes no Repositório Institucional da</p><p>Faculdade Unida de Campinas – FACUNICAMPS e da Revista Científica da FacUnicamps, do</p><p>artigo intitulado:_______________________________________________________________</p><p>____________________________________________________________________________</p><p>De autoria única e exclusivamente dos participantes do grupo constado em Ata com supervisão</p><p>e orientação do (a) Prof. (a): ___________________________________________</p><p>O presente artigo apresenta dados validos e exclui-se de plágio.</p><p>Curso:___________________________________. Modalidade afim___________________</p><p>___________________________________________________</p><p>Assinatura do representante do grupo</p><p>____________________________________________________</p><p>Assinatura do Orientador (a):</p><p>Obs: O aval do orientador poderá ser representado pelo envio desta declaração pelo email pessoal do mesmo.</p><p>Goiânia, de de 202__</p><p>Blandina Rosa Bastos Neta 28259</p><p>X</p><p>Histórico de desenvolvimento e indicação terapêutica do Venvanse®</p><p>(dimesilato de lisdexanfetamina)</p><p>Andreza S. Figueredo</p><p>Farmácia Ensino presencial</p><p>27 agosto 0</p><p>TERMO DE AUTORIZAÇÃO PARA PUBLICAÇÃO</p>