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<p>Clara Melo – MED109</p><p>Imunologia básica</p><p>❖ Regulação da resposta imune</p><p>TH1 – combate patógeno intracelular (vírus/bactéria/ protozoário/fungos)</p><p>*Alguns fungos precisam ser confinados no granuloma que é formado pelo IFN-y do TH1*</p><p>TH17 – tem plasticidade para ir para TH1, TH2 e ser uma célula reguladora</p><p>Se estamos saudáveis ela é ótima, mas se estamos mal ela ajuda em qualquer lugar.</p><p>TH17 recruta neutrófilo – libera NET</p><p>Patógeno Liberação pela DC TCD4 TCD8 Citocina Célula Classe</p><p>Vírus</p><p>Bactéria intracelular</p><p>IL-12 TH1 TC1 IFN-Y</p><p>IL-2</p><p>TNF-X</p><p>Monócito IgG</p><p>Helminto/ Alérgenos</p><p>IL-4</p><p>IL-5</p><p>IL-6</p><p>TH2 TC2 IL-3</p><p>IL-4</p><p>IL-4</p><p>IL-13</p><p>Mastócito</p><p>Basófilo</p><p>Eosinófilo</p><p>IgE</p><p>IgA</p><p>Helminto/alérgeno TGF-B</p><p>IL-4</p><p>TH9 1C9 IL-9 Eosinófilo IgE</p><p>Fungos</p><p>Bactéria extracelular</p><p>IL1-B</p><p>TGF-B</p><p>IL-6</p><p>IL-23</p><p>TH17 TC17 IL-17</p><p>IL-21</p><p>IL-22</p><p>IL-8</p><p>Neutrófilo IgA</p><p> Regulação da resposta imune</p><p>Quando o patógeno está acabando precisamos regular a célula imune e então entra a célula T reguladora – Treg</p><p>Quando a célula entra em contato com o antígeno próprio ela tem 3 destinos:</p><p>- Morre por apoptose</p><p>- Ativar um fator de transcrição FoxP3 e diferenciação em célula T reguladora</p><p>✓ nTreg - natural</p><p>✓ iTreg - induzida</p><p>Qual a característica das células reguladoras?</p><p>Possuem citocinas anti-inflamatórias: IL-10 e TGF-B</p><p> Início da regulação da resposta imune</p><p>Resposta inata</p><p>- Eliminação do patógeno: começa a ter ausência de estímulo (PAMPs/DAMPs) logo há uma diminuição de produção de</p><p>mediadores inflamatórios e alteração de fenótipo de macrófagos (m1 – m2) culminado no aumento da produção de fatores</p><p>pró-resolução e de restauração tecidual</p><p>Resposta adaptativa</p><p>Com a ausência de estímulos (PAPMs/DAMPs) ocorre a parada do transporte e apresentação de antígenos culminando na</p><p>parada na ativação de linfócito T e B naive, diminuição do auxílio de linfócitos T efetores (TCD4+) e aumento da expressão</p><p>e sinalização via moléculas inibitórias (CTLA-4 e PD1): com isso tenho:</p><p>1. Supressão/indução de apoptose de linfócitos T efetores</p><p>- Aumento de célula Treg (M2 também secreta IL-10 e TGF-B) que ajuda na manutenção da Treg)</p><p>2. Indução de exaustação de linfócitos T (TCD8+)</p><p>————————————————————————————————————————————————————————</p><p>Numa doença autoimune preciso que a CTLA e PD1 funcione muito bem para eu desativar o sistema imune e não ter</p><p>desarcerbação da doença.</p><p>No tumor é o contrário, quando ele começa a crescer ele gera um ambiente totalmente anti-inflamatório então não quero</p><p>que a CTLA-4 e PD1 aconteça</p><p> Plasticidade do macrófago</p><p>Durante um processo inflamatório, existem muitos PAMPs e DAMPs e o macrófago começa a reconhecer ocorrendo a</p><p>produção de espécie reativa de oxigênio, tríade inflamatória…</p><p>No processo de regulação da resposta imune, começa a ausência de PAMPs e DAMPs o próprio ambiente da inflamação</p><p>já começa a produzir algumas citocinas que tem características mais anti-inflamatórias e esse macrófago tem a</p><p>plasticidade de de sair de M1 (macrófago inflamatório) e ser um M2 (anti-inflamatório).</p><p>M2</p><p>- Memória tecidual</p><p>- Secreta IL-10 / TGF-B => Efeitos anti-inflamatório e manutenção da célula T reg</p><p> Célula Treg</p><p>Na ontogenia temos o contato da célula T (timo) com o antígeno próprio, se esse contato for capaz de ativar o fator de</p><p>transcrição FoxP3 então teremos uma célula reguladora, se não teremos apoptose.</p><p>Como que acontece se o timo vai involuindo?</p><p>- Podemos induzir célula Treg pela alimentação.</p><p>A célula dendrítica continua tendo um papel fundamental na regulação:</p><p>Inflamação – a célula dendrítica é imunogênico</p><p>Regulação – a célula dendrítica tolerogênica – ajuda na diferenciação da célula Treg através de:</p><p>- TGF-B</p><p>- Suplemento vit D</p><p>- Suplementação vit A</p><p>Ativando o fator de transcriação Fox P3 para diferenciar na Treg</p><p>Ácido retinóico bloqueia o fator de transcrição da Th17, ajuda na indução do Fox P3</p><p> Mecanismos de regulação</p><p>Durante uma inflamação temos o 1º (MHC + Peptídeo se ligado ao TCR) e o 2º (Moléculas coestimulatórias: CD28 e B7)</p><p>sinal e ocorre a ativação da célula T.</p><p>E para regular, como ocorre o processo para que a célula T deixe de ser efetora?</p><p>1. Ignorância imunológica (não ativação)</p><p>- Alguns tecidos têm na sua superfície moléculas inibitórias</p><p>- Possuem uma barreira anatômica – não ocorre ativação do sistema imune</p><p>Quais são os grãos que isso é muito comum?</p><p>- Encéfalo: barreira hematoencefálica</p><p>- Olhos: barreira hematoaquosa</p><p>- Testículo: barreira hematotesticular</p><p>- Útero – feto: barreira hematoplacentária</p><p>Como forma essa barreira física?</p><p>- Fas/FasL na superfície das células que formam as barreiras físicas induz apoptose de células T efetoras</p><p>- PD-L na superfície das células que formam as barreiras físicas induz anergia nas células que tem PD-1</p><p>2. Apoptose (deleção)</p><p>Toda célula T quando começa a ser ativada, a própria ativação já começa a gerar uma exaustão na célula e então já</p><p>começa a expressar o Fas/CD95 e sendo constantemente ativada estará expressando cada vez mais Fas que induze a</p><p>apoptose.</p><p>Então quando a célula está exausta, principalmente célula dendrítica tem um ligante de faz (Faz-L) /CD95L e então é</p><p>induzida a apoptose.</p><p>Principais células com ligante de Fas: NK, Tc e tecidos imunoprivilegiados</p><p>3. Anergia (não ativação)</p><p>Concentração de patógeno muito baixa, então tem ativação do primeiro sinal, mas não tem o segundo sinal, logo não tem</p><p>ativação de célula T, porque não ativa o fator de transcrição principalmente para IL-2.</p><p>4. Supressão (não ativação)</p><p>- Produção de citocina anti-inflamatória: IL-10 e TGF-B</p><p>- CTLA-4 e PD-1 (Imuno checkpoint – alvo terapêutico para tumor – precisa estar desativado)</p><p>O CTLA-4 quando o patógeno vai sendo eliminado e não tem mais capacidade de ativar a célula T, o CTLA-4 se liga a</p><p>família B7 – Logo a família B7 é capaz de ativar e desativar o sistema imune. A célula CTLA-4 tem maior afinidade pela</p><p>família B7</p><p>———————————————————————PERGUNTA————————————————————————————</p><p>1.Se eu tenho uma doença autoimune e eu tenho a oportunidade de criar um anticorpo monoclonal, qual molécula</p><p>deverá ser bloqueada? CD28 ou CTLA-4? CD28 – para não ter resposta inflamatória</p><p>2.Se eu tenho um tumor e eu tenho a oportunidade de criar um anticorpo monoclonal, qual molécula deverá ser</p><p>bloqueada? CD28 ou CTLA-4? CTLA-4</p><p>3.Se eu estou com uma doença autoimune e tem IL17 e IL10, qual citocina devo bloquear? Il-17</p><p>4.Se eu estou com um tumor e tem IL17 e IL10, qual citocina devo bloquear? IL-10</p><p>————————————————————————————————————————————————————————</p><p>Portanto:</p><p>- Estímulo inflamatório => manutenção de moléculas coestimulatórias => ativação das células T</p><p>- Estímulo inflamatório => sinal inibitório => apoptose das células T</p><p>Quando a célula T começa a ser ativada, expressa PD1 (marcador muito forte de exaustão celular- marcador de morte).</p><p>Células teciduais (estroma) expressam a molécula PDL1, que se liga ao PD1 levando à desativação do linfócito (exaustão)</p><p>ou à apoptose.</p><p>Resumindo:</p><p>Mecanismo de regulação</p><p>Supressão por contato</p><p>CD95/CD95L (apoptose)</p><p>FAZ/FASL (apoptose)</p><p>CTLA-4/B7 9 (desativa)</p><p>PD1/PD1L (apoptose)</p><p>Produção de citocinas anti-inflamatórias</p><p>TGF-B</p><p>IL-10</p><p>Consumo de fatores de crescimento (IL-2)</p><p>Indução de metabólitos supressores (IDO)</p><p>Recordar é viver</p><p>IgG, IgA e IgE => secretado por plasmócito de vida longa => derivado de célula B2</p><p>IgM => secretado por plasmócito de vida curta => derivado de célula B2, B1 e Célula BZM</p><p>IgM e IgG => Principalmente bactérias extracelulares encapsuladas dificultam o processo de fagocitose => opsoniza</p><p>❖ Imunologia das mucosas</p><p>Microbioma</p><p>99% micro-organismos</p><p>1% humanos</p><p>Refere-se aos genes que constituem o genoma do grupo de micro-organismos</p><p>que habitam aquele local</p><p>Microbiota</p><p>90% micro-organismo</p><p>10% humanos</p><p>É o conjunto de micro-organismos que compõem um determinado ambiente</p><p>Eubiose Equilíbrio entre</p><p>micro-organismo e o corpo</p><p>Disbiose Desequilíbrio na microbiota intestinal, onde há uma alteração na quantidade</p><p>de distribuição no seu intestino</p><p>MALT</p><p>- Agregados de tecidos linfoides não encapsulados</p><p>- Mucosas – mole, quente e úmida</p><p>GALT</p><p>- Tecido linfoide associado ao trato gastrointestinal</p><p> Intestino (lâmina própria)</p><p>- Mediado por barreiras físicas, químicas e por células</p><p>- Placa de peyer, folículos linfoides isolados, linfonodos mesentéricos</p><p>Placa de Peyer: zona de indução da resposta imune – muco reduzido porque nessa zona precisa de contato com a</p><p>bactéria que está chegando para se desenvolver uma resposta imune</p><p>Vilosidade: zona efetora (tem mais concentração celular de células mais ativadas)</p><p>Muco: antimicrobiano</p><p>Célula de paneth: produção de substâncias antimicrobianas</p><p>Cripta de lieberkuhn: produção de algumas enzimas microbicidas</p><p>Placa de peyer: começo do desenvolvimento da resposta imune</p><p>Lâmina da mucosa tem mais TH17 porque as bactérias que colonizam a microbiota são majoritariamente extracelulares,</p><p>consequentemente eles ajudam na troca de classe para IgA. A célula linfoide inata que ajuda manter a TH17 é ILC-3</p><p>Célula M:</p><p>- Capturam antígenos do lúmen intestinal. Tem microvilosidades mais curtas que permitem que o antígeno atravesse a</p><p>placa de peyer.</p><p>- Rota de infecção para Salmonella sp.</p><p>- Rota de infecção para HIV</p><p>Th17</p><p>Protetora:</p><p>Quando temos colonização de bactérias benéficas para o corpo a célula dendrítica para ativar a células t produz muito</p><p>TGF-B e produz muito pouco IL-6, consequentemente liberando muita IL-10 (anti-inflamatória) – manutenção da Treg</p><p>Patogênica:</p><p>Quando temos colonização por bactérias que não são benéficas par, não tem muita produção de TGF-B, mas tem muita</p><p>IL-6, IL1-B e IL-23. Essa TH17 acaba por secretar também IL-17, IL-8, GMCSF, que recrutam M1, neutrófilos, que por sua</p><p>vez liberam NET que destroem toda a mucosa.</p><p>-É resistente a corticoides e quimiocinas como CCR9 que faz migração para o SNC com o ligante ccl25 (não cai na prova)</p><p>** Uma suplementação com vitamina D, aumenta o fator de transcrição da FOX-P3 e aumento a Treg</p><p>PERGUNTA</p><p>Se eu tenho uma inflamação crônica, terei TH17 patogênica ou protetora? Patogênica.</p><p>Essa TH17 ajuda a trocar de classe para uma IgA que não será tão eficiente</p><p>Pessoa que tem HIV quando não faz tratamento com terapia antirretroviral antes de evoluir para AIDS ela está</p><p>hiperinflamada, gerando muita exaustão e ficando suscetível a qualquer infecção.</p><p>A indução da resposta imune é na lâmina própria, porém a IgA está no lúmen intestinal. Como ocorre essa travessia?</p><p>A produção de IgA dimérica ocorre na lâmina própria, ela se liga na poli-Ig que forma um complexo endocitado da IgA com</p><p>o receptor poli-Ig e atravessa a célula epitelial da mucosa até o lúmen sem causar dano à IgA, o complexo a protege de</p><p>qualquer proteólise.</p><p>Como conseguimos regular a mucosa? Fazendo uso de probióticos</p><p>o Complementos dietéticos a base de micro-organismos vivos que são encontrados na microbiota normal do intestino</p><p>o Fontes: Derivados de leite fermentados</p><p>o São inócuas, resistentes ao suco gástrico e sais biliares, metabolizam carboidratos, capacidade de aderir e colonizar o</p><p>cólon.</p><p>o Induz a secreção de mucinas</p><p>o Sintetizam e secretam substâncias que matam patógenos e inibem toxinas o Degradam moléculas alergênicas e</p><p>carcinogênicas</p><p>o Competição por sítios de adesão e fatores nutricionais</p><p>o Atenuam a permeabilidade da mucosa intestinal</p><p>o Elevam a expressão de enzimas envolvidas no reparo epitelial</p><p>o Participa da educação imune</p><p>Como começamos a colonizar a mucosa intestinal?</p><p>Primeira forma: parto normal</p><p>Quando ela passa pelo canal vaginal ela aspira bactérias extracelulares benéficas e com isso ocorre a ativação da TH17</p><p>protetora que secreta muito IL-22 que está volvida no reparo tecidual, mucosa mais maturada, aumentado a barreira</p><p>física, induzindo cada vez mais regulação e uma IgA mais eficiente.</p><p>Porque pessoas que nascem de parto Cesário é mais susceptível a infecção, alergia, obesidade, transtorno mental?</p><p>O primeiro contato do bebê é com a pele da mãe que está cheia de staphylococcus e acaba desenvolvendo TH17</p><p>patogênica.</p><p>As bactérias protetoras da nossa mucosa conseguem penetrar os ácidos graxos de cadeia curta que aumentam a</p><p>expressão de FOX-P3, induzindo a manutenção de Treg.</p><p>Alimentação:</p><p>- Ácido graxo de cadeia curta</p><p>- Vitamina A (ácido retinóico)</p><p>- Vitamina D</p><p>- Triptofano</p><p>Isso ajuda na manutenção de bactérias boas, a deficiência causa colonização de bactérias patogênicas.</p><p>Disbiose: susceptível ao desenvolvimento de doença autoimune</p><p>1. Ativação da TH17 patogênica</p><p>2.Aumento de neutrófilo</p><p>3.Danos à mucosa</p><p>4.Permeabilidade da mucosa</p><p>5.Translocação microbiana</p><p>6.Inflamação</p><p>7.Tríade inflamatória</p><p>8.Diminuição da sobrevida das células T (estresse crônico mata a célula</p><p>9. Mais susceptível a inflamação</p><p>10. Aumento das células T senescentes</p><p>11.Transtorno de humor (depressão e ansiedade)</p><p>- Consumo alto de sal, lipídios e açúcar => aumento de TH17 patogênica => induz favor de transcrição para citocinas</p><p>inflamatórias => IL-6 (ajuda no processo de diferenciação da TH17) => secreção de IL-17, IL-8, GMCSF.</p><p>Induzem o fator de transcrição FoxP3 e</p><p>mantém a TH17 protetora</p><p>O acúmulo de tecido adiposo => obesidade => processo inflamatório => disfunção metabólica, neuroendócrina e imune</p><p>=> metainflamação.</p><p>Eutrófico Obeso</p><p>Mais M2 Acúmulo de M1</p><p>Mais TH17 protetora Acúmulo de TH17 patogênica</p><p>Mais Treg Acúmulo CD8+</p><p>Adiponectina: anti-inflamatória Alta concentração de leptina</p><p>- É inflamatória</p><p>Obesidade e doenças inflamatórias crônicas: autoimunes e alergias</p><p>Hiperleptenemia</p><p>- Bloqueio de FoxP3</p><p>- Indução da TH17 patogênica</p><p>Resumo desta aula</p><p>Regulação Mucosa</p><p>Treg - M2</p><p>Citocinas anti-inflamatórias – IL-</p><p>10/TGF-B</p><p>Moléculas inibitórias – CTLA4 / PD1</p><p>Regulação sistema imune –</p><p>1.CTLA4/PD1/FAS</p><p>2.IL-10/TGF-B</p><p>3. Sequestro de il-2</p><p>Célula mais abundante – TH17</p><p>Eubiose – TH7 protetora</p><p>— (IL-10/TGF-B)</p><p>— Aumento de Treg</p><p>— M2</p><p>Disbiose – TH17 patogênica</p><p>— IL-17, IL-8 (neutrófilo)</p><p>— Diminuição de Treg</p><p>— M1</p><p>Vitamina D + A => ativa FoxP3 => TH17</p><p>❖ Resposta imune à diferentes micro-organismos</p><p>Patógeno intracelular obrigatório</p><p>Fenótipo TH1 e TFH1 => IgG</p><p>Entrada do patógeno</p><p>- Célula M: facilita a entrada do patógeno do lúmen para lâmina própria</p><p>Quando o patógeno atravessa pela célula M dependendo da concentração de patógeno, elas têm resistência a</p><p>degradação e causa infecção.</p><p>- Prolongamento da célula dendrítica até para capturar o patógeno</p><p>O vírus HIV usa o prolongamento da DC para entrar sem ser degradado e ser apresentado para célula T</p><p> Mycobacterium</p><p>o Bastonetes finos</p><p>o Parede celular: lipídios complexos</p><p>— Conseguem evadir o sistema imune</p><p>— LAM: inibe a secreção da tríade inflamatória (IL-1B, TNF-X, IL-6) e induz secreção de IL-10 => ambiente totalmente anti-</p><p>inflamatório.</p><p>— Os ácidos micólicos inibem o trágefo das vesículas e atenua a formação dos fagolisossomos: não tem degradação do</p><p>patógeno.</p><p>o Impermeabilidade aos corantes de Gram – coloração de Ziehl-Neelsen</p><p>o Bactérias não tuberculosas</p><p>Transmissão => principalmente por vias aéreas, propagação de partículas produzidas pelos pacientes bacilíferos (está</p><p>tossindo expelindo bactéria)</p><p>Tuberculose primária x pós-primária</p><p>Re-infecção</p><p>Contato novamente com a bactéria, isso só acontece caso a bactéria tenha sofrido uma mutação ou em outro lugar que</p><p>tenha outra cepa</p><p>Início da patogênese</p><p>- A bactéria de tuberculose tem tropismo pelo macrófago alveolar, então a bactéria</p><p>chega contamina um macrófago, mas</p><p>não tenho uma resposta imune imediata tendo um acúmulo de macrófago infectado.</p><p>- A bactéria continua sem multiplicando dentro dos macrófagos até que ela se rompe e ocorre a liberação de DMAPs (todo</p><p>esse processo leva em torno de 4-12 semanas)</p><p>- Macrófago infectado produz espécie reativa de oxigênio/nitrogênio (tóxica), tendo a formação de necrose caseosa.</p><p>- Quando o paciente começa a tossir é porque todo o conteúdo tóxico rompeu a parede.</p><p>- Ocorre então o reconhecimento do patógeno pela célula dendrítica e ativação da célula T, fenótipo TH1, que secreta</p><p>IFN-Y (aumenta o pode microbicida do macrófago, alimentando o processo inflamatório) e TNF-X</p><p>- TH1 também secreta GMCSF => recrutamento maior de monócito para se diferencia e macrófago</p><p>- TCD4 secreta IL2 => ativa TCD8 principalmente fenótipo TC1 => Tem a capacidade de liberar granzima e perforina e</p><p>destruir a célula infectada</p><p>- 80% das pessoas têm resposta imediata pelo TH1, mas 15% terão resposta medidas pelo TH1 e TCD8+ E 5%</p><p>normalmente imunossuprimidas terá resposta também pela TH17 patogênica (recrutamento de neutrófilo para o pulmão:</p><p>formação de caverna)</p><p>Formação do granuloma</p><p>- Formando pelo IFN-Y, logo preciso de TH1 – granuloma calcificado</p><p>- Se eu não tiver uma resposta de TH1, não terá formação de granuloma e o patógeno não será confinado</p><p>Forma cavitária</p><p>- Domínio de TH17 – neutrófilo</p><p>- Perda de TH1 – granuloma frouxo</p><p>Teste PPD</p><p>Teste de controle</p><p>Outros patógenos que não</p><p>conseguimos eliminar:</p><p>- Herpes</p><p>❖ Resposta a vírus</p><p>Como reconhecemos vírus? TLR7</p><p>- Estrutura: material genético (DNA ou RNA) + capsídeo + envelope</p><p>- Parasita intracelular obrigatório</p><p>- Invasão: pele ou mucosa</p><p>- Causam doenças no sítio de entrada e/ou sistêmicas</p><p>- A expressão clínica é decorrente da ação direta do vírus: lítico ou não lítico</p><p>Tipos de infecções</p><p>Aguda Infeções agudas seguidas de latência Crônica</p><p>Infecções agudas seguidas de</p><p>cronificação</p><p>Pólio, influenza, rotavírus,</p><p>caxumba, febre amarela,</p><p>hepatite A rubéola, VRS e</p><p>sarampo</p><p>Família herpes HIV, HTLV, HBV, HVC</p><p>Resposta a vírus</p><p>Toda célula nucleada expressa MHC I.</p><p>Quando a célula é infectada antes do reconhecimento pelo MHCI ela começa a liberar citocinas antivirais dos interferons</p><p>do tipo I (alfa e beta), a função dele é</p><p>- Autócrino: acelera a morte da célula-alvo infectada por apoptose (a célula atua sobre ela mesma)</p><p>- Parácrina: aumentam a expressão de moléculas de MHCI e MHCII que ativam proteínas-quinase para clivagem do</p><p>material genético viral. Indução de mais citocinas anti-inflamatórias</p><p>Se consigo expressar MHCI e MHCII será ativado as células T do tipo TH1 e TC1 e será secretado IFN-Y. O IFN-γ produzido</p><p>pelas células CD8+ tem um papel crucial na manutenção e na ativação de macrófagos, células dendríticas e monócitos.</p><p>Ele melhora a capacidade dessas células de responderem a infecções e a apresentarem antígenos, promovendo uma</p><p>resposta imune mais eficiente e direcionada, além de manter a ativação da NK.</p><p>IFN – alfa e beta: ajuda na ativação da celula NK que produz IFN-Y</p><p>Ativação e citotoxicidade da célula NK: IFN-Y</p><p>Ativação: presença de células infectadas e citocina inflamatórias</p><p>Funções principais: imunidade antiviral e antitumoral</p><p>Citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpos:</p><p>A Citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpos é um mecanismo de defesa imune mediada por células</p><p>no qual uma célula efetora do sistema imune provoca a lise ativamente de uma célula alvo cuja superfície da membrana</p><p>foi recoberta por anticorpos específicos</p><p>A Nk tem um receptor chamado KIR (receptor inibidor de morte), se a célula está funcional e expressando proteínas dela</p><p>normalmente a Nk se liga ao MHC I e inibe a morte da célula.</p><p>Se a célula está infectada por vírus, a NK chega com seu receptor próximo ao MCH I mas não reconhece a célula.</p><p>Qualquer célula funcional libera proteína do choque do choque térmico (HLA), no caso da célula infectada por vírus, ela</p><p>quer eliminá-lo então a concentração de proteínas do choque térmico estará mais concentrada, com essa alta</p><p>concentração essas proteínas se ligam ao receptor CAR (receptor ativador de morte) expressa na superfície da célula NK.</p><p>Quando as proteínas se ligam ao CAR, a célula NK libera granzina e perforina e leva a célula alvo à morte.</p><p>Quando tem ativação da TCD8 e NK, elas liberam granzina (ativa a caspase para induzir a célula a apoptose) e perforina</p><p>(perfura a membrana).</p><p>Mecanismo virais para escape do sistema imune</p><p>1. Variação antigênica – mutações pontuais, rearranjos no RNA</p><p>2. Inibição do processamento/apresentação do Ag</p><p>- Inibição dos genes para MCHI</p><p>- Ptns que se ligam à TAP</p><p>- Retenção do MHC I no RER</p><p>- Desvio do MHC I do RER</p><p>- Internalização do MHC I</p><p>3. Moléculas inibitórias das imunidades inata e adaptativa</p><p>- Ptns solúveis análogas a receptores de citocinas</p><p>- Ptns de membrana análogas a MHC de classe I</p><p>- Ptns análogas a citocinas inibitórias</p><p>4. Exaustão clonar devido: elevada expressão de moléculas inibidoras sobre as células T efetoras</p><p>5. Eliminação de células imunocompetentes</p><p>❖ Resposta a bactérias extracelular e fungo</p><p>Fenótipo TH17 e TFH17 => IgA</p><p>A bactéria quando é encapsula ela bloqueia o processo de fagocitose e se não tem fagocitose feita pela dendrítica para</p><p>ativar a célula T, logo não terá ativação e diferenciação do fenótipo que vai combater a bactéria extracelular.</p><p>Então, como consegue responder a bactéria extracelular encapsulada?</p><p>Linfócitos B1 ou B-ZM => Produzem IgM que é uma ótima opsonina e vai marcar a bactéria e opsonizá-la. Essa</p><p>opsonização facilita a fagocitose e a dendrítica consegue fagocitar, processar e ativar célula TH17 que secreta IL-17/IL-</p><p>22/IL-8 e TFH17 ajuda célula B2 a trocar de classe par a IgA.</p><p>Por indução da TFH17 a célula B2 também pode trocar de classe para IgG</p><p>IgG + IgA = anticorpos mais específicos, funcionais e protetores => plasmócito de vida longa.</p><p> Resposta a helmintos</p><p>Fenótipo TH2 e TFH2</p><p>Ativação da célula TH2 secreta:</p><p>IL-4: Ajuda a trocar de classe para IgE</p><p>IL-5: Recruta eosinófilo</p><p>IL-6: Sobrevivência para B6 produtora de IgE</p><p>Il-13: produção de muco e troca de classe</p><p>IL-3: Mastócito (tecido) e basófilo (sanguíneo)</p><p>❖ Autoimunidade</p><p>Quebra o processo de tolerância => não toleramos o que é próprio => destruição das nossas células pelas nossas</p><p>próprias células nossas</p><p>- Mecanismos genéticos</p><p>- Ligados ao MHC</p><p>- Genes não relacionados ao MHC, ex: mutação na FoxP3, IL-10, CTLA-4</p><p>- Disbiose</p><p>- Fatores ambientais</p><p>- Eventos epigenéticos (estresse, estilo de vida, saude mental)</p><p>Reação de hipersensibilidade</p><p>Tipo I (alergia mediada por IgE):</p><p>1. Processo de sensibilização: 1º contato com o alérgeno</p><p>- Célula dendrítica captura e apresenta o patógeno para célula T para se diferenciar em TH2 (IL-4, IL-5, IL-3, IL-13) ,</p><p>TFH2 (troca de classe para IgE) TFH13 e TH9.</p><p>- A troca de classe para IgE sensibiliza mastócito</p><p>2. Contato posterior com o alérgeno</p><p>- Mastócito e eosinófilo irão desgranular</p><p>- Reação imediata da manifestação da alergia</p><p>3. Fase tardia: alguns pacientes não conseguem ter melhora no tratamento tradicional</p><p>Principalmente asma. Alguns pacientes têm uma infiltração de neutrófilo(liberação de NET que destrói tudo),</p><p>consequentemente uma TH17 patogênica, extremamente resistente a corticoide e a abordagem terapêutica precisa</p><p>ser diferente. Além disso TH17 secreta IL-22 podendo levar à fibrose.</p><p>Reações mais alérgicas precisa bloquear a via da LOX.</p><p>IL-4 Manutenção da TH2</p><p>Troca de classe para IgE</p><p>Il-5 Recruta eosinófilo</p><p>IL-3 Recruta mastócito</p><p>IL-13 Secreção de muco</p><p>IL-9 Sobrevivência do eosinófilo</p><p>IL-22 Reparo tecidual</p><p>Pode desenvolver:</p><p>- Urticária (foliculite por staphylococcus a.)</p><p>- Dermatite</p><p>- Edema periorbitário</p><p>- Angioedema</p><p>Tipo II</p><p>Mediada por anticorpos IgG ou IgM</p><p>-</p><p>São boas opsoninas e ativam o sistema complemento => forma a MAC</p><p>- Citotoxicidade celular dependente de anticorpo (ADCC) pelas NK: a NK tem um receptor para porcao Fc da IgG e</p><p>então ela se liga e leva a célula a destruição</p><p>- Doença autoimune mediada por IgG e IgM: Produção de anticorpos contra uma célula própria. O anticorpo quando</p><p>se liga ao antígeno de uma hemácia por exemplo, a porção Fc do anticorpo fica exposta e a célula Nk consegue se</p><p>ligar e destruir as hemácias.</p><p>- Alergia a drogas mediadas por IgG: alguns medicamentos podem impregnar na célula e então começamos a</p><p>produzir anticorpo contra alguma substância do medicamento, mas como ele está impregnado na célula a</p><p>destruição será de toda a célula.</p><p>- Rejeição mediada por IgG contra proteínas de órgãos enxertados</p><p>Pode desenvolver:</p><p>- Doença de Graves (hipertireoidismo) – o anticorpo hiperestimula a tireoide com alta concentração de T3 e T4</p><p>- Tireoide de Hashimoto (hipotireoidismo) – o anticorpo destrói a tireoide com baixa concentração de T3 e T4</p><p>- Miastenia Gravis – destruição dos receptores de acetilcolina, gerando acúmulo na fenda sináptica e não tem</p><p>contração.</p><p>Existe alguma doença autoimune que pode se encaixar tanto na hipersensibilidade II, III ou IV?</p><p>Sim. Ex: Diabetes Mellitus I => mediada por CD8, só que também tem atuação de alguns anticorpos</p><p>Tipo III</p><p>Mediada por IgM e IgG</p><p>- Acúmulo de imunocomplexo</p><p>Destruição de imunocomplexo: hemácia tem receptor do sistema complemento e se liga ao imunocomplexo, leva para o</p><p>baço e destrói.</p><p>As vezes o imunocomplexo não consegue ser eliminado e continua na circulação e se acumula, principalmente em região</p><p>que acontece filtração como rim, membrana nasal, líquido sinovial e com a acumulação tem a exposição da porção FC</p><p>com ativação na NK e MAC.</p><p>Ex: lúpus => apoptose => libera material genético => produção de anticorpos contra o DNA => deposição de</p><p>imunocomplexo</p><p>Como se detecta o lúpus?</p><p>Teste de DNA de dupla hélice para ver se tem acúmulo de material genético na corrente sanguínea. Algumas pessoas vão</p><p>ter outras doenças associadas aos lúpus devido ao imunocomplexo se acumular principalmente em regiões de filtração,</p><p>logo podem apresentar uma glomerulonefrite, artrite reumatoide associada ao lúpus.</p><p>Quando corre dúvida se a pessoa tem reação do tipo II ou III deve-se fazer a dosagem de imunocompelxo.</p><p>Reação de Arthus (não é autoimune)</p><p>Caracteriza-se por eritema intenso, enduração e edema no local de vacinação, dor e dificuldade de movimentação do</p><p>membro.</p><p>Mais frequentes em pessoas acima de 60 anos ou após a revacinação precoce, associadas a presença de altos títulos de</p><p>anticorpos.</p><p>Tipo IV (apenas mediado por células)</p><p>IVa Infiltração macrofágica – PPD PPD: teste de triagem para identificar a infecção por</p><p>Mycobacterium tuberculosis ou hanseníase. Se</p><p>estiver infectado => hipersensibilidade IVa +</p><p>NÃO É AUTOIMUNE</p><p>IVb Infiltração eosinofílica Infiltrado eosinofílico sem acúmulo de IgE</p><p>- Síndrome e Wells: dermatose inflamatória idiopática</p><p>rara</p><p>- Não é uma reação alérgica</p><p>IVc Infiltração de linfócitos T citotóxicos – dermatite de</p><p>contato</p><p>Acúmulo de bolhas, mediado pelo CD8+ devido a</p><p>liberação de granzina e perforina</p><p>- Dermatite de contato: lesões induzidas por haptenos</p><p>- Síndrome de Stevens Johnson:</p><p>Reação à beta-lactâmico (penicilina)</p><p>Descamação da pele, febre, dores pelo corpo, uma</p><p>erupção vermelha plana e bolhas e feridas nas</p><p>membranas mucosas, mediada por CD8+.</p><p>IVd</p><p>Infiltrado neutrofílico e TH17 patogênica – Psoríase</p><p>Th17 tem plasticidade para secretar IL-8, GMCSF,</p><p>pode recrutar qualquer tipo de célula que ela queira.</p><p>Então só se encaixa em doenças autoimunes.</p><p>No caso da psoríase a TH117 secreta IL-22 (placa</p><p>esbranquiçada)</p><p>Ex:</p><p>- Artrite reumatoide por infiltrado de neutrófilo</p><p>- Esclerose múltipla (GMCSF – recrutamento de M1</p><p>para SNC)</p><p>- Psoríase: lesões avermelhadas na pele que</p><p>descamam com coceira no local da lesão; acúmulo</p><p>de TH22</p><p>TODA AUTOIMUNIDADE É UMA REAÇÃO DE HIPERSENSIBILIDADE, MAS NEM TODA REAÇÃO DE</p><p>HIPERSENSIBILIDADE É UMA AUTOIMUNIDADE</p><p>❖ Imunologia dos transplantes</p><p>Transplantes – Retirada de células, tecidos ou órgãos (enxertos) de um doador que serão inseridos em um receptor.</p><p>➢ Ortotópico: mesma localização anatômica</p><p>➢ Heterotópico: localização anatômica diferente</p><p>Autólogo O indivíduo é o doador e receptor (ponte de safena, enxerto de</p><p>pele queimadas</p><p>Sem rejeição (Mesmo MHC)</p><p>Singênico Indivíduos geneticamente idênticos Sem rejeição (Mesmo MHC)</p><p>Alogênico Indivíduos geneticamente diferentes, da mesma espécie Rejeição</p><p>Xenogênicos Espécies diferentes (pele de tilápia) Rejeição</p><p>Quanto maior a proximidade genética, menor a rejeição e maior o tempo funcional.</p><p>Rejeições</p><p>Rejeição hiperaguda</p><p>✓ Minutos ou dias após o transplante</p><p>✓ Oclusão trombótica dos vasos que irrigam o enxerto</p><p>✓ Não tem reversão</p><p>Causada por anticorpos pré-existentes do hospedeiro que se ligam ao grupo</p><p>sanguíneo ABO ou antígenos MHC presentes no endotélio do enxerto</p><p>vascularizado – ativação do sistema complemento e da cascata de</p><p>coagulação.</p><p>As células endoteliais e as plaquetas são induzidas a liberar partículas</p><p>lipídicas de sua membrana – ativação da célula B1</p><p>Não tem reversão</p><p>Rejeição aguda</p><p>✓ Meses após o transplante</p><p>- Uso de imunossupressor</p><p>- Ativação mais lenta da imunidade adaptativa: célula TCD4, TCD8 (destruição)</p><p>- Tem reversão</p><p>Rejeição crônica Hiperativação lenta do sistema imune adaptativo causando oclusão dos vasos</p><p>que irrigam o enxerto culminando em necrose</p><p>Todo transplante alogênico oi xenogênico tem vida útil.</p><p>❖ Imunologia tumoral</p><p>Vigilância imunológica – eliminação</p><p>O tempo todo nossas células produzem proteínas erradas e nós temos mecanismos de vigilância imunológica, mediada</p><p>pela NK induzindo a célula a apoptose. (Mesmo mecanismo no vírus)</p><p>Porém algumas células conseguem evadir o sistema imune, a NK e TCD8 não conseguem controlar o crescimento dessa</p><p>célula mutada.</p><p>A consequência de uma célula mutada escapar da resposta imune:</p><p>✓ Diminuição da expressão de MHCI e MCHII</p><p>✓ Induz produção de citocina supressora (IL-10 e TGF-B)</p><p>- Diferenciação da célula Treg</p><p>- Macrófago M1 polariza para macrófago M2</p><p>- PDL1 (qualquer célula inflamatória é induzida para apoptose</p><p>- Formação de sítio imunoprivilegiados (qualquer celula inflamatória que chegue no local será desativada,</p><p>porque existe uma massa protegendo o crescimento das células tumorais</p><p>- Atração de células supressoras de origem mieloide (secretam IL-10 e TGF-B – fomentam a diferenciação deTreg</p><p>e plasticidade dos macrófagos)</p><p>- Diminuição de moléculas coestimulatórias (aumenta a expressão de molécula inibitória como: PDL1, CTLA4,</p><p>familia B7 para desativar qualquer célula inflamatória que tente chegar na massa tumoral)</p><p>Macrófago associados a tumor – TAM</p><p>Quando ocorre o crescimento da massa tumoral, ocorre a plasticidade do macrófago, ele deixa de ser M1 e passa a ser M2</p><p>e então secreta muita quantidade de IL-10 e TGF-B, isso também modula a célula dendrítica. Como está criando um</p><p>ambiente totalmente anti-inflamatório a célula dendrítica deixa de ser imunogênica e passa a ser tolerogênica, também</p><p>começa a secretar IL-10 e TGF-B para aumentar cada vez mais a presença de Treg, tendo cada vez mais Treg, eu regulo o</p><p>processo inflamatório, criando um ambiente totalmente anti-inflamatório.</p><p>A célula dendrítica nesse perfil tolerogênica ela não ajuda a fazer o segundo sinal de ativação da célula T então ajuda no</p><p>processo de tornar as células efetoras anérgicas.</p><p>O macrófago associado ao tumor ajuda no remodelamento da matriz extracelular criando um ambiente que exclui a massa</p><p>tumoral da ação do sistema inflamatório e faz a criação de novos vasos da angiogênese para que a massa tumoral consiga</p><p>crescer.</p><p>Formação de metástases</p><p>Massa tumoral primária (célula ou agrupamento celular) escapa e cai na corrente sanguínea</p><p>sendo recoberta por</p><p>plaquetas, essas plaquetas impedem que neutrófilos e qualquer célula imune combata essa massa tumoral. Essa proteção</p><p>também permite que a massa tumoral faça o rolamento no endotélio e o neutrófilo inflamatório que está tentando</p><p>combater a massa tumoral começa a liberar metaloproteinase de matriz que destrói o endotélio e aí essa massa tumoral</p><p>consegue atravessar o endotélio e ir para outra região.</p><p>** Pessoas que tem algum tumor tem que fazer avaliação de plaqueta sempre porque se tiver aumento de plaqueta pode</p><p>ser indicativo de metástase**</p><p>❖ Imunoprofilaxia de doenças infecciosas</p><p>O ideal é termos uma cobertura vacinal ampla, porém nunca vamos chegar a 100% de cobertura vacinal devido a falhas de</p><p>primeira e segunda linha na imunização.</p><p>Primeira linha: polimorfismo do HLA – não produz proteção</p><p>Quando se faz um estudo para produção de vacina deve-se avaliar qual epítopo é mais imunogênico (gera mais resposta</p><p>imune, logo maior parte da população pode reconhecer esse epítopo).</p><p>Porém o HLA/MHC é extremamente polimórfico, então por mais que a gente escolha o antígeno mais imunodominante</p><p>(gera mais resposta imune) algumas pessoas não vão responder aquele antígeno por conta do polimorfismo do HLA – não</p><p>será capaz de reconhecer o epítopo.</p><p>Segunda linha: peptídeos são reconhecidos com baixa afinidade – tempo curto de memória</p><p>Ocorre mais em criança (sistema imune não está totalmente maturado), idoso (envelhecimento do sistema imune – precisa</p><p>de concentração maior do peptídeo para ativar o sistema imune;)</p><p>1º geração 2ª geração 3º geração</p><p>Vacina de vírus vivo atenuado:</p><p>É tirado do vírus por radiação o poder</p><p>patogênico – capacidade de causar infecção</p><p>reduzida.</p><p>Benefício: resposta mais eficiente</p><p>Problema: algumas pessoas principalmente</p><p>imunossuprimidas, não pode ter vacinas de</p><p>vírus atenuado aplicada porque a atenuação</p><p>pode ser revertida e ao invés de proteção causa</p><p>doença.</p><p>Probabilidade de reação é maior</p><p>É retirado a estrutura mais imunogênica do</p><p>patógeno e faz uma vacina baseada nessa</p><p>estrutura.</p><p>- Vacina de subunidade</p><p>- Vacina de partícula viral</p><p>- Vacina recombinante</p><p>Bactéria capsula – pega a capsula que é</p><p>formada de açúcar, mas para ativação de</p><p>memória imunológica precisa de proteína,</p><p>então como eu gero uma memória imunológica</p><p>nesse antígeno?</p><p>DNA do patógeno</p><p>Não tem contato com o patógeno e sim</p><p>subunidade (material genético) do patógeno, a</p><p>célula reconhece, processa e apresenta para a</p><p>célula T sem nenhuma reação e uma resposta</p><p>eficiente.</p><p>Vacina de vírus inativado:</p><p>É inserido o vírus inteiro, porém morto. O</p><p>sistema imune reconhece o patógeno, vai</p><p>processar e vai gerar uma resposta imune.</p><p>Talvez a resposta não seja tão eficiente, porém</p><p>é mais segura.</p><p>Indicado para pessoas imunossuprimidas</p><p>- Vacina recombinante</p><p>Ex: Bactéria capsula</p><p>Utiliza-se a capsula que é formada de açúcar,</p><p>mas para ativação de memória imunológica</p><p>precisa de proteína, então como eu gero uma</p><p>memória imunológica nesse antígeno?</p><p>Associo esse açúcar a um adjuvante (proteína)</p><p>e faço a associação e gero uma resposta</p><p>imunológica mais eficiente.</p><p>RNA do patógeno</p><p>Não tem contato com o patógeno e sim</p><p>subunidade (material genético) do patógeno, a</p><p>célula reconhece, processa e apresenta para a</p><p>célula T sem nenhuma reação e uma resposta</p><p>eficiente</p><p>❖ HIV – imunodeficiência adquirida</p><p>** Lembrando que quando temos deficiência de vitamina D, A também há uma imunodeficiência porque está diminuindo</p><p>o número de células reguladoras; diminuição na concentração de zinco também, porém temporária porque com</p><p>suplementação é resolvido **</p><p>No caso do HIV é uma imunodeficiência adquirida que não tem cura</p><p>Histórico:</p><p>• Contagem normal de TCD4+ - 1000 células por mm3 ou microlitros</p><p>• AIDS - < 200 células por mm3 ou microlitros</p><p>Quando temos contato com o vírus há uma queda muito brusca de TCD4 e aumento da carga viral, normalmente nessa</p><p>primeira fase tem sintomas de gripe como febre, cansaço, tosse, então não há desconfiança.</p><p>Depois na segunda fase (latência): depende muito da saude imunológica do paciente e pode durar anos. Existe o HIV1 e o</p><p>HIV2.</p><p>- Redução da carga viral, algumas pessoas podem até voltar a contagem normal de CD4 ou aumentam.</p><p>- A fase da latência está muito relacionada quando o paciente não faz uso da terapia antiviral, quando o paciente faz a</p><p>terapia, o período de latência pode durar o resto da vida com uma redução absurda da carga viral.</p><p>Numa terceira fase, o paciente evolui para AIDS e diminui a contagem de CD4 para baixo de 2OO células mm3 e então a</p><p>carga viral aumenta demais e o paciente é levado a óbito.</p><p>Característica comum: perda do número de células TCD4+ com inversão da razão CD4:CD8</p><p>Imunopatologia</p><p>Início da infecção: o HIV tem tropismo pela célula TCD4, então ele utiliza a GP120 que se liga a TCD4 e o GP41 que se liga</p><p>a CCR5 para ajudar na fusão do vírus com a célula TCD4. Quando o vírus consegue infectar a TCD4 não tem mais o que</p><p>fazer.</p><p>Como o vírus consegue acessar a CD4?</p><p>A célula dendrítica tem prolongamentos citoplasmáticos o qua o vírus consegue aderir e a dendrítica carrega o vírus para</p><p>o linfonodo mais próximo e na região de CD4.</p><p>Na superfície da dendrítica tem uma proteína chamada DC-SING, ela se liga a GP120 do HIV e protege o HIV e ele não é</p><p>destruído. Forma-se uma cápsula ao redor dele e então a dendrítica migra vai até a zona de CD4 com o vírus acoplado na</p><p>membrana dela.</p><p>O patógeno também pode entrar pela célula M.</p><p>Mecanismo de resposta imune ao HIV</p><p>Quando ocorre a infecção por vírus temos a ativação do estado antiviral com a produção de IFN alfa e beta com ativação</p><p>da célula TCD4 infectada e o vírus quer que essa célula seja estimulada porque quanto mais ela estiver produzindo</p><p>citocina inflamatória mais ele mantém a maquinaria da célula para se replicar.</p><p>Só que no meio disso tudo também é ativado a CD8. O problema da ativação da CD8 no HIV é que a função dela é se</p><p>diferenciar em célula citotóxica que libera granzina e perforina que mata a célula alvo – CD4 e por isso ocorre a redução</p><p>de CD4.</p><p>A CD8 pode se diferenciar numa célula citotóxica ou numa célula não citotoxica (NCTL) porém a frequência dela é</p><p>baixíssima (cerca de 2% da CD8 se diferencia na NCTL, no entanto em algumas pessoas ela tem a frequência</p><p>aumentada). .</p><p>Função da NCTL: produzir CAF – fator antiviral produzida pela CD8, ela impede a replicação viral, por isso alguma pessoas</p><p>se “curam”, continuam com o vírus mas não tem a manifestação da doença.</p><p>Quando se tem infeção por HIV, a CD4 reconhece o patógeno e tanta combater o vírus e essa célula trabalha o tempo</p><p>todo produzindo citocinas inflamatórias e é isso que o HIV precisa para manter a sua replicação, só que se a célula</p><p>reconhece o HIV ela aumenta a expressão de CCR5 (marcador de memória) aumentando a frequência dessas células,</p><p>que são alvos primários do HIV.</p><p>Produção de IL-1B, IL-6 e TNF-X</p><p>Aumento da frequência de TCD4, CCR5 – LN e MALT</p><p>Aumenta a frequência dessas células, que são</p><p>alvos primários do HIV nas regiões de tecido</p><p>linfoide (LN: Linfonodos, MALT: Tecido linfoide</p><p>associado à mucosa)</p><p>A CCR5 é uma célula de memória, ela é mais</p><p>habilitada a produzir citocina inflamatória e ser</p><p>efetora, o aumento dela se da pela infecção do</p><p>vírus e ele induz essa célula produzir cada vez</p><p>mais a tríade inflamatória, causando mais</p><p>inflamação => favorece um meio perfeito para o</p><p>vírus se replicar</p><p>Diminuição de células T produtoras de IL-2 e IL-2R</p><p>A redução dessas células compromete a</p><p>capacidade do sistema imune de se ativar e</p><p>proliferar adequadamente</p><p>Diminuição de células T virgens e memória central – atrofia dos OLS</p><p>– comprometimento na produção de IL-7</p><p>O vírus infecta todas as células TCD4</p><p>Infecção das células TH17 protetoras (mucosa) Aumenta a frequência de célula patogênica</p><p>Infeção das células Treg – reservatório</p><p>As células T reguladoras (Treg) são infectadas e</p><p>atuam como</p><p>reservatório do HIV, dificultando a</p><p>erradicação do vírus</p><p>Aumento da frequência de células exauridas – imunossenescência</p><p>As células T exauridas têm uma capacidade</p><p>funcional reduzida, contribuindo para o</p><p>envelhecimento do sistema imunológico</p><p>(imunossenescência)</p><p>1. Baixa resposta imune de mucosa (TH17</p><p>patogênica - secreta IL-8 que recruta</p><p>neutrófilo com destruição da mucosa)</p><p>2. Maior translação microbiana</p><p>3. Maior concentração de PAPMs</p><p>A produção contínua de citocinas inflamatórias,</p><p>a translocação microbiana e a presença de</p><p>PAMPs criam um ciclo de inflamação crônica,</p><p>conhecido como</p><p>4. Tríade inflamatória</p><p>Quando ocorre a hiperativação da CD4, estimulamos a replicação viral + tríade inflamatória + translocação microbiana e</p><p>esse ciclo será alimentado.</p><p>AIDS</p><p>< 200 células por mm3 ou microlitros – evoluindo para óbito</p><p>HIV causa múltiplas disfunções no sistema imunológico, afetando principalmente as células T e a resposta imune</p><p>mucosal, resultando em inflamação crônica e maior suscetibilidade a infecções. As primeiras células a serem infectadas</p><p>pelo HIV são as células de memória.</p><p>Estudo dirigido P2</p><p>1) Como se dá a diferenciação das células Tfh?</p><p>As células T foliculares helper (Tfh) são um subgrupo especializado de células T CD4+ que auxiliam na ativação e</p><p>diferenciação das células B no centro germinativo dos folículos linfoides. A diferenciação das células Tfh envolve várias</p><p>etapas:</p><p>1. Reconhecimento Antigênico: As células T naïve CD4+ reconhecem antígenos apresentados por células</p><p>apresentadoras de antígeno (APCs) no contexto de moléculas do MHC de classe II.</p><p>2. Sinalização de Citocinas: A interação com as APCs e o microambiente citocínico são cruciais. Citocinas como IL-</p><p>6, IL-21, e IL-27 desempenham papéis importantes.</p><p>3. Expressão de Bcl-6: O fator de transcrição Bcl-6 é essencial para a diferenciação das células Tfh. Ele é induzido</p><p>em resposta aos sinais das APCs e ao microambiente citocínico.</p><p>4. Migração para Folículos: As células Tfh expressam CXCR5, um receptor que direciona sua migração para os</p><p>folículos onde estão as células B.</p><p>5. Interação com Células B: Dentro dos folículos, as células Tfh interagem com as células B através do receptor</p><p>CD40 e a produção de citocinas como IL-21, promovendo a formação do centro germinativo e a produção de</p><p>anticorpos de alta afinidade.</p><p>2) Qual a importância da resposta T-dependente?</p><p>A resposta T-dependente é crucial para a geração de uma resposta imune adaptativa eficiente e de alta afinidade. Suas</p><p>importâncias incluem:</p><p>1. Produção de Anticorpos de Alta Afinidade: A interação entre células Tfh e células B resulta em uma afinação de</p><p>afinidade (maturação de afinidade) dos anticorpos.</p><p>2. Troca de Isótopo: Permite a troca de classe de imunoglobulinas (IgM para IgG, IgA ou IgE), que são importantes</p><p>para diferentes tipos de respostas imunes.</p><p>3. Memória Imunológica: Garante a formação de células B de memória, que proporcionam uma resposta rápida e</p><p>robusta em exposições subsequentes ao mesmo antígeno.</p><p>4. Diversidade Antigênica: Ajuda a gerar uma ampla diversidade de anticorpos, aumentando a capacidade do</p><p>sistema imunológico de reconhecer e neutralizar uma grande variedade de patógenos.</p><p>3) Quais os tipos de células B e quais as diferenças entre elas?</p><p>As células B podem ser divididas em vários tipos com base em seu estágio de desenvolvimento e função:</p><p>1. Células B Naïve: Células B maduras que ainda não encontraram seu antígeno específico.</p><p>2. Células B de Memória: Células que já encontraram seu antígeno e foram ativadas. Elas permanecem no corpo por</p><p>longos períodos e respondem rapidamente em uma reexposição ao mesmo antígeno.</p><p>3. Plasmócitos: Células B ativadas que se diferenciaram em células secretoras de anticorpos. Elas produzem grandes</p><p>quantidades de anticorpos específicos para o antígeno.</p><p>4. Células B Reguladoras (Bregs): Subgrupo de células B com funções imunossupressoras, ajudando a manter a</p><p>homeostase imunológica e prevenir respostas autoimunes.</p><p>4) Quais são as funções efetoras dos anticorpos?</p><p>Os anticorpos têm várias funções efetoras importantes na defesa do hospedeiro:</p><p>1. Neutralização: Os anticorpos podem neutralizar patógenos ou toxinas, impedindo sua ligação e entrada nas</p><p>células.</p><p>2. Opsonização: Facilitam a fagocitose de patógenos por macrófagos e neutrófilos ao marcar esses patógenos.</p><p>3. Ativação do Complemento: Podem ativar a cascata do complemento, levando à lise de células patogênicas e à</p><p>promoção da inflamação.</p><p>4. Antibody-Dependent Cell-Mediated Cytotoxicity (ADCC): Marcam células infectadas ou tumorais para destruição</p><p>por células NK.</p><p>5. Aglutinação e Precipitação: Ligam-se a antígenos solúveis, formando complexos que podem ser facilmente</p><p>removidos pelo sistema imunológico.</p><p>5) Quais são as classes e as especificidades das imunoglobulinas?</p><p>Existem cinco classes principais de imunoglobulinas (anticorpos), cada uma com características e funções específicas:</p><p>6) Qual a diferença imunológica na eubiose e na disbiose?</p><p>- Eubiose:</p><p>- Estado de equilíbrio saudável do microbioma intestinal.</p><p>- A flora intestinal está em equilíbrio, com uma diversidade adequada de microrganismos benéficos.</p><p>- Favorece a homeostase do sistema imunológico, ajuda na digestão, produção de vitaminas, e mantém a integridade da</p><p>barreira intestinal.</p><p>- Promove a tolerância imunológica e impede a colonização por patógenos.</p><p>- Disbiose:</p><p>- Desequilíbrio na composição do microbioma, com aumento de microrganismos patogênicos ou redução de</p><p>microrganismos benéficos.</p><p>- Pode resultar em inflamação crônica, aumento da permeabilidade intestinal ("leaky gut"), e ativação imune</p><p>exacerbada.</p><p>- Associada a várias condições, como doenças inflamatórias intestinais, alergias, doenças autoimunes, obesidade, e</p><p>desordens metabólicas.</p><p>- Pode comprometer a resposta imunológica e facilitar infecções.</p><p>7) O que é a zona de indução e a zona efetora?</p><p>No contexto da resposta imune no tecido linfoide associado ao intestino (GALT):</p><p>- Zona de Indução:</p><p>- Local onde a resposta imune é iniciada.</p><p>- Envolve placas de Peyer, folículos linfoides isolados e linfonodos mesentéricos.</p><p>- Aqui, as células dendríticas apresentam antígenos aos linfócitos T e B, iniciando a resposta adaptativa.</p><p>- Promoção da diferenciação de células T efetoras e células B em plasmócitos produtores de anticorpos.</p><p>- Zona Efetora:</p><p>- Local onde as células efetoras exercem suas funções imunológicas.</p><p>- Inclui a lâmina própria e o epitélio intestinal.</p><p>- Células T efetoras, células B e outras células imunológicas migram para estas áreas para combater infecções ou</p><p>patógenos.</p><p>- Produção de citocinas, anticorpos e outras moléculas efetoras que combatem patógenos diretamente.</p><p>8) Qual a importância das vitaminas A e D para o sistema imune?</p><p>Vitamina A e Vitamina D desempenham papéis cruciais na regulação do sistema imunológico:</p><p>- Vitamina A:</p><p>- Importante para a manutenção da integridade das barreiras mucosas (pele, trato gastrointestinal e respiratório).</p><p>- Retinóides (metabólitos da vitamina A) são essenciais para a diferenciação de células T reguladoras (Treg) e na</p><p>promoção de respostas imunes adaptativas equilibradas.</p><p>- Influencia a homing de células T e B para tecidos mucosos, promovendo a produção de IgA, importante na defesa das</p><p>mucosas.</p><p>- Vitamina D:</p><p>- Modula a resposta imune inata e adaptativa.</p><p>- Promove a produção de peptídeos antimicrobianos (como catelicidina) por células epiteliais e macrófagos.</p><p>- Reduz a produção de citocinas inflamatórias (IL-17, IFN-γ) e promove a indução de células T reguladoras, ajudando a</p><p>prevenir respostas autoimunes.</p><p>- Influencia a diferenciação de células T (incluindo Th1, Th2 e Th17) e B.</p><p>9) Qual a diferença entre células Th17 patogênicas e células Th17 não patogênicas?</p><p>Células Th17 são um subgrupo de</p><p>células T CD4+ que produzem a citocina IL-17. Elas têm papéis distintos dependendo</p><p>de seu contexto funcional:</p><p>- Th17 Patogênicas:</p><p>- Associadas a doenças autoimunes e inflamação crônica.</p><p>- Produzem grandes quantidades de citocinas inflamatórias como IL-17, IL-22, IL-23, e TNF-α.</p><p>- Promovem a inflamação e a destruição tecidual, contribuindo para condições como artrite reumatóide, esclerose</p><p>múltipla e doença inflamatória intestinal.</p><p>- Podem ser induzidas em condições de inflamação com altos níveis de IL-23.</p><p>- Não secreta IL-10</p><p>- Recrutamento de neutrófilo: IgM; CF; IL-8</p><p>- Th17 Não Patogênicas:</p><p>- Envolvidas na defesa contra infecções fúngicas e bacterianas extracelulares nas mucosas.</p><p>- Produzem IL-17 e IL-22, que ajudam na recrutação de neutrófilos e na produção de peptídeos antimicrobianos.</p><p>- Contribuem para a manutenção da barreira epitelial e a homeostase imunológica nas mucosas.</p><p>- Induzidas em um ambiente com TGF-β e IL-6, sem altos níveis de IL-23.</p><p>- IgA super eficiente</p><p>10) Qual a importância das células M?</p><p>Células M (células microfóldicas) são células epiteliais especializadas encontradas no tecido linfoide associado ao</p><p>intestino (GALT), especialmente nas placas de Peyer. Suas funções incluem:</p><p>- Transporte de Antígenos:</p><p>- As células M capturam antígenos do lúmen intestinal e os transportam para o interior dos folículos linfoides para</p><p>apresentação às células imunológicas.</p><p>- Facilitam a amostragem de antígenos e patógenos, promovendo a ativação da resposta imune adaptativa.</p><p>- Promoção da Resposta Imune:</p><p>- Ao transportar antígenos para as células dendríticas e linfócitos no tecido linfoide, as células M ajudam a iniciar</p><p>respostas imunes locais.</p><p>- Cruciais para a vigilância imunológica e a defesa contra patógenos entéricos.</p><p>- Homeostase Imunológica:</p><p>- Contribuem para a tolerância oral ao apresentar antígenos alimentares e comensais ao sistema imunológico,</p><p>prevenindo respostas inflamatórias desnecessárias.</p><p>11) Como se dá a resposta imunológica ao Mycobacterium tuberculosis?</p><p>A resposta imunológica ao Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis) é complexa e envolve várias etapas do sistema</p><p>imunológico inato e adaptativo:</p><p>1. Fase Inicial da Infecção:</p><p>- Início: M. tuberculosis é inalado e atinge os alvéolos pulmonares, onde é fagocitado por macrófagos alveolares.</p><p>- Sobrevivência Intracelular: M. tuberculosis pode sobreviver e replicar dentro dos macrófagos, impedindo a fusão do</p><p>fagossomo com o lisossomo.</p><p>2. Resposta Imune Inata:</p><p>- Recrutamento de Células Imunes: Macrófagos infectados liberam citocinas (como IL-12 e TNF-α) e quimiocinas que</p><p>recrutam outras células imunes, incluindo neutrófilos, monócitos e células dendríticas.</p><p>- Ativação de Células NK: Células NK são ativadas pela IL-12 e produzem IFN-γ, que ajuda na ativação de macrófagos.</p><p>3. Resposta Imune Adaptativa:</p><p>- Apresentação de Antígenos: Células dendríticas transportam antígenos de M. tuberculosis para os linfonodos, onde</p><p>apresentam esses antígenos às células T.</p><p>- Ativação de Linfócitos T: As células T CD4+ (particularmente as células Th1) são ativadas e produzem IFN-γ, que ativa</p><p>macrófagos para melhorar sua capacidade de matar M. tuberculosis.</p><p>- Formação de Granulomas: Macrófagos ativados, células T, células NK e outros componentes imunes se agregam para</p><p>formar granulomas ao redor dos focos de infecção. Os granulomas contêm a infecção, impedindo a disseminação dos</p><p>bacilos.</p><p>4. Resposta de Longo Prazo:</p><p>- Granulomas Caseosos: Em infecções crônicas, os granulomas podem se necrotizar, formando granulomas caseosos,</p><p>que ainda confinam os bacilos.</p><p>- Latência: M. tuberculosis pode persistir em estado latente dentro dos granulomas, e a infecção pode reativar-se se o</p><p>sistema imunológico do hospedeiro enfraquecer.</p><p>12) A formação do granuloma é exclusiva de infecções por micobactérias. Essa afirmativa é verdadeira ou falsa? Por</p><p>quê?</p><p>Falsa. A formação de granulomas não é exclusiva de infecções por micobactérias. Embora M. tuberculosis seja um</p><p>patógeno clássico associado à formação de granulomas, outras condições e patógenos também podem induzir</p><p>granulomas. Exemplos incluem:</p><p>- Outras Bactérias: Brucella, Francisella tularensis.</p><p>- Fungos: Histoplasma capsulatum, Cryptococcus neoformans.</p><p>- Parasitas: Schistosoma spp.</p><p>- Condições não infecciosas: Sarcoidose, doença de Crohn, corpos estranhos.</p><p>Os granulomas são uma resposta do sistema imunológico para isolar e conter agentes infecciosos ou materiais que não</p><p>podem ser eliminados de forma eficaz.</p><p>13) Qual a célula mais helmintocida e como elas atuam?</p><p>A célula mais helmintocida é o eosinófilo. Os eosinófilos atuam da seguinte maneira:</p><p>- Reconhecimento e Ligação: Os eosinófilos têm receptores Fc para IgE. Quando um helminto é opsonizado por IgE, os</p><p>eosinófilos se ligam ao parasita.</p><p>- Degranulação: Após a ligação, os eosinófilos liberam o conteúdo de seus grânulos citotóxicos, que incluem proteínas</p><p>como a proteína básica principal (MBP), proteína catiônica eosinofílica (ECP) e peroxidase eosinofílica (EPO).</p><p>- Ação Citotóxica: Essas proteínas tóxicas danificam a membrana do parasita e podem levar à morte do helminto. Além</p><p>disso, os eosinófilos produzem radicais livres e mediadores inflamatórios que contribuem para a destruição do parasita.</p><p>14) Como se dá a ativação das células NK?</p><p>A ativação das células NK (natural killer) envolve um equilíbrio entre sinais inibitórios e ativadores:</p><p>1. Receptores Inibitórios:</p><p>- KIRs (Killer-cell Immunoglobulin-like Receptors)**: Reconhecem moléculas de MHC de classe I em células saudáveis,</p><p>enviando sinais inibitórios que previnem a ativação das células NK.</p><p>- NKG2A**: Liga-se à molécula HLA-E (um tipo de MHC de classe I), enviando sinais inibitórios.</p><p>2. Receptores Ativadores:</p><p>- NKG2D: Reconhece ligantes induzidos por estresse em células infectadas ou tumorais, como MICA/B e ULBP.</p><p>- Receptores FcγRIII (CD16): Reconhecem a região Fc de anticorpos IgG, ativando as células NK para realizar a</p><p>citotoxicidade mediada por anticorpos (ADCC).</p><p>3. Mecanismo de Ação:</p><p>- Quando os sinais ativadores superam os sinais inibitórios, as células NK são ativadas.</p><p>- As células NK liberam grânulos citotóxicos contendo perforina e granzimas que induzem apoptose em células alvo.</p><p>- Além disso, as células NK produzem citocinas como IFN-γ, que ativam outras células imunes, incluindo macrófagos.</p><p>15) Cite e explique um mecanismo de evasão do sistema imune por bactérias extracelulares</p><p>Um mecanismo de evasão do sistema imune por bactérias extracelulares é a **produção de cápsulas polissacarídicas**:</p><p>- Descrição: Muitas bactérias extracelulares produzem uma cápsula de polissacarídeo que envolve a célula bacteriana.</p><p>- Mecanismo de Evasão:</p><p>- Inibição da Fagocitose: A cápsula impede o reconhecimento e a ligação das bactérias aos fagócitos, dificultando a</p><p>fagocitose.</p><p>- Resistência à Opsonização: A cápsula pode interferir na deposição de componentes do complemento e na ligação de</p><p>anticorpos, reduzindo a eficiência da opsonização.</p><p>- Mascaramento de Antígenos: A cápsula pode ocultar os antígenos bacterianos da detecção pelo sistema imunológico.</p><p>- Exemplos de Bactérias: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis.</p><p>16) Quais são os mecanismos efetores das células T reguladoras?</p><p>As células T reguladoras (Tregs) têm vários mecanismos efetores para suprimir respostas imunológicas indesejadas:</p><p>- Liberação de Citocinas Imunossupressoras: Tregs podem secretar citocinas como IL-10 e TGF-β, que inibem a ativação e</p><p>a função de outras células imunes, incluindo linfócitos T efetores, células apresentadoras de antígeno e células NK.</p><p>- Expressão de Receptores Inibitórios: Tregs expressam receptores inibitórios, como CTLA-4 (receptor de linfócitos T</p><p>citotóxicos associados a citotoxicidade) e PD-1 (proteína de morte celular programada 1), que inibem</p><p>a ativação de outras</p><p>células imunes.</p><p>- Indução de Anergia: Tregs podem induzir a anergia em linfócitos T efetores, inibindo sua ativação e proliferação.</p><p>- Lise Celular Direta: Em alguns contextos, Tregs podem mediar a lise de células alvo, especialmente células dendríticas</p><p>ativadas.</p><p>17) O que é tolerância central e tolerância periférica?</p><p>- Tolerância Central: Refere-se ao processo de eliminação ou inativação de linfócitos T e B autoreativos no timo (para</p><p>linfócitos T) e na medula óssea (para linfócitos B). Durante o desenvolvimento dessas células, aquelas que reconhecem</p><p>antígenos próprios com alta afinidade são eliminadas ou tornadas anérgicas, reduzindo o risco de autoimunidade.</p><p>- Tolerância Periférica: Refere-se aos mecanismos que previnem a ativação de linfócitos T e B autoreativos que escapam</p><p>do processo de tolerância central. Isso inclui a atuação de células T reguladoras, a anergia de células T autoreativas e a</p><p>tolerância induzida por células apresentadoras de antígeno que apresentam antígenos próprios sem sinais de perigo</p><p>associados.</p><p>18) Qual a diferença entre os diferentes subtipos de células T reguladoras?</p><p>Existem diferentes subtipos de células T reguladoras, mas dois dos principais são:</p><p>- Tregs Naturais (nTregs):</p><p>- Desenvolvem-se no timo durante a seleção positiva e negativa.</p><p>- Expressam o marcador de superfície CD4 e o fator de transcrição Foxp3.</p><p>- Atuam na manutenção da tolerância imunológica e na prevenção da autoimunidade.</p><p>- Tregs Induzidas (iTregs):</p><p>- Originam-se da diferenciação de linfócitos T CD4+ convencionais em resposta a sinais específicos do ambiente.</p><p>- Podem surgir em locais periféricos, como tecidos inflamados ou mucosas.</p><p>- Geralmente expressam Foxp3, mas podem não ser tão estáveis quanto nTregs.</p><p>- Participam na supressão de respostas imunes indesejadas, como a tolerância oral e a regulação de respostas</p><p>inflamatórias.</p><p>19) Quais são as vacinas de primeira geração e o mecanismo de ação das mesmas?</p><p>As vacinas de primeira geração são aquelas desenvolvidas inicialmente e geralmente são compostas por organismos</p><p>inativados ou atenuados. Seus mecanismos de ação baseiam-se na capacidade do sistema imunológico de reconhecer</p><p>os patógenos presentes na vacina e montar uma resposta imunológica adaptativa. Isso pode incluir a produção de</p><p>anticorpos específicos e a ativação de células T, proporcionando imunidade contra futuras infecções pelo mesmo</p><p>patógeno.</p><p>Exemplos de vacinas de primeira geração incluem:</p><p>- Vacinas contra a poliomielite oral (VOP): Contêm formas atenuadas do poliovírus.</p><p>- Vacinas contra sarampo, caxumba e rubéola (MMR): Contêm vírus vivos atenuados do sarampo, caxumba e rubéola.</p><p>- Vacina contra a febre amarela: Composta por vírus vivo atenuado da febre amarela.</p><p>20) O que são falhas de primeira e segunda linhas?</p><p>- Falha de Primeira Linha: Refere-se à ineficácia ou falta de resposta a um tratamento inicial ou padrão. Por exemplo, uma</p><p>falha de primeira linha em quimioterapia pode ocorrer quando o tratamento inicial não é capaz de induzir remissão ou</p><p>controlar a doença.</p><p>- Falha de Segunda Linha: Refere-se à ineficácia ou falta de resposta a um tratamento subsequente, geralmente mais</p><p>intensivo ou agressivo, após uma falha de primeira linha. Por exemplo, uma falha de segunda linha em quimioterapia pode</p><p>ocorrer quando um regime de tratamento mais potente é incapaz de induzir remissão após uma falha de tratamento</p><p>inicial.</p><p>21) Quais são os mecanismos postulados para o desenvolvimento de doenças autoimunes?</p><p>Os mecanismos postulados para o desenvolvimento de doenças autoimunes incluem:</p><p>- Predisposição Genética**: Certos genes associados ao sistema imunológico podem aumentar a suscetibilidade a</p><p>doenças autoimunes.</p><p>- Disfunção Imunológica**: Falhas na autotolerância, onde o sistema imunológico não reconhece adequadamente as</p><p>células e tecidos próprios, levando à ativação de respostas autoimunes.</p><p>- Fatores Ambientais**: Exposição a agentes ambientais, como infecções virais, toxinas ou estresse, que podem</p><p>desencadear respostas autoimunes em indivíduos geneticamente predispostos.</p><p>- Mimetismo Molecular**: Semelhança entre antígenos de patógenos e antígenos próprios, levando à ativação de</p><p>respostas imunes cruzadas contra tecidos saudáveis.</p><p>22) Quais os mecanismos imunológicos da hipersensibilidade tipo I?</p><p>- Sensibilização: Exposição inicial a um alérgeno induz a produção de IgE específica pelo organismo.</p><p>- Reexposição ao Alérgeno: A reexposição ao mesmo alérgeno desencadeia a ligação do IgE aos receptores de alta</p><p>afinidade em mastócitos e basófilos.</p><p>- Liberação de Mediadores Inflamatórios: A ligação IgE-receptor leva à degranulação dos mastócitos e basófilos,</p><p>resultando na liberação de mediadores inflamatórios, como histamina, leucotrienos e prostaglandinas.</p><p>- Resposta Inflamatória: A liberação desses mediadores desencadeia uma resposta inflamatória aguda, levando a</p><p>sintomas de alergia, como edema, prurido, broncoconstrição e secreção de muco.</p><p>23) Quais os mecanismos imunológicos da hipersensibilidade tipo II?</p><p>- Reação de Anticorpos: Anticorpos específicos (geralmente IgG ou IgM) reconhecem antígenos em células ou tecidos</p><p>próprios.</p><p>- Ativação do Complemento: Os anticorpos ligados a células próprias podem ativar o complemento, levando à lise celular</p><p>mediada por complemento.</p><p>- Fagocitose e Citotoxicidade Dependente de Anticorpos (ADCC): Células fagocíticas, como macrófagos e células NK,</p><p>podem se ligar aos anticorpos ligados às células próprias e destruí-las por fagocitose ou ADCC.</p><p>- Lesão Tecidual: A lise celular e a inflamação resultantes da resposta imune podem causar danos aos tecidos afetados,</p><p>contribuindo para os sintomas da doença autoimune.</p><p>24) Quais os mecanismos imunológicos da hipersensibilidade tipo III?</p><p>- Formação de Complexos Imunes: Antígenos e anticorpos se combinam para formar complexos imunes circulantes.</p><p>- Deposição de Complexos Imunes: Os complexos imunes depositam-se em tecidos, especialmente em membranas</p><p>basais de vasos sanguíneos ou em outras estruturas.</p><p>- Ativação do Complemento: A deposição de complexos imunes pode ativar o complemento, levando à inflamação</p><p>localizada.</p><p>- Infiltração Leucocitária: A inflamação atrai leucócitos, como neutrófilos e macrófagos, que tentam remover os</p><p>complexos imunes depositados.</p><p>- Dano Tecidual: A inflamação crônica e a liberação de enzimas proteolíticas pelos leucócitos podem causar danos aos</p><p>tecidos, contribuindo para a patogênese da doença.</p><p>25) Quais os mecanismos imunológicos da hipersensibilidade tipo IV?</p><p>- Ativação de Linfócitos T: Linfócitos T CD4+ ou CD8+ são ativados por antígenos específicos, geralmente apresentados</p><p>por células apresentadoras de antígeno.</p><p>- Resposta Celular Mediada por Citocinas: Linfócitos T ativados secretam citocinas pró-inflamatórias, como IFN-γ, TNF-α</p><p>e IL-17, que recrutam e ativam macrófagos e outros leucócitos.</p><p>- Inflamação Crônica: A ativação contínua dos linfócitos T e a presença de citocinas inflamatórias levam a uma resposta</p><p>imune crônica e inflamação localizada.</p><p>- Dano Tecidual: A inflamação crônica pode causar danos aos tecidos afetados, contribuindo para os sintomas da doença</p><p>e para a progressão da lesão.</p>