Ana Clara Bernardo - ED 1 Farmaco

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<p>Universidade Federal de Uberlândia - UFU Departamento de Farmacologia</p><p>Professor Dr. Tarciso Tadeu Miguel</p><p>Lista/Perguntas para auxiliar na fixação do aprendizado do tópico Farmacologia dos Antibacterianos</p><p>Curso Odontologia</p><p>Aluna: Ana Clara Bernardo Santos</p><p>Turma 95</p><p>Matrícula: 12211ODO032</p><p>PARTE I: Verificação da compreensão – Antibacterianos Beta- Lactâmicos, Atuantes na parede e Inibidores de síntese de DNA</p><p>1. Explique em que consiste o termo “quimioterápicos” e relaciona com os chamados e conhecidos antibióticos.</p><p>O termo "quimioterápicos" refere-se a substâncias usadas no tratamento de doenças infecciosas, como as causadas por bactérias, fungos e vírus. Dentro desse contexto, os quimioterápicos incluem os agentes antimicrobianos, que podem ser classificados em naturais, semi-sintéticos ou sintéticos, dependendo da sua origem e processo de produção.</p><p>Quando falamos em "antibióticos", no sentido estrito, estamos nos referindo a uma classe específica de quimioterápicos que são substâncias naturais produzidas por microorganismos, como fungos ou bactérias, para matar ou inibir outros microorganismos. Um exemplo clássico é a penicilina, produzida por fungos do gênero Penicillium, que age contra bactérias.</p><p>Por outro lado, nem todos os quimioterápicos usados contra infecções bacterianas são antibióticos. Os antibacterianos, que incluem os antibióticos, podem ser naturais, mas também podem ser substâncias semi-sintéticas ou completamente sintéticas, como as sulfonamidas, que são produzidas inteiramente em laboratório.</p><p>2. Explique as reações bioquímicas de classe I, II e III que as bactérias podem realizar e a importância delas como possíveis alvos de ação de fármacos antibacterianos.</p><p>Classe I: Geração de Energia (Baixa Seletividade) As reações de Classe I envolvem a geração de energia através da utilização de glicose ou outras fontes de carbono, principalmente pela oxidação. Tanto bactérias quanto células humanas dependem dessas vias para gerar energia, o que torna difícil atacar seletivamente as bactérias sem afetar as células humanas. Além disso, mesmo que uma bactéria tenha a sua fonte de glicose bloqueada, algumas conseguem sobreviver utilizando outras fontes energéticas, o que limita a eficácia de fármacos que atuam nesse processo.</p><p>Classe II: Síntese de Compostos Simples (Melhor Seletividade) As reações de Classe II utilizam a energia gerada nas reações de Classe I para produzir compostos simples, como nucleotídeos, aminoácidos e fatores de crescimento. Um exemplo de alvo farmacológico aqui é a via de síntese do ácido fólico, fundamental para a produção de DNA e RNA bacterianos. Como os humanos obtêm folato diretamente da dieta, enquanto as bactérias precisam sintetizá-lo, os antibacterianos que inibem essa via, como o caso do trimetoprim, conseguem ser seletivos para as bactérias, afetando-as sem prejudicar as células humanas.</p><p>Classe III: Síntese de Macromoléculas (Alta Seletividade) As reações de Classe III utilizam os compostos simples produzidos nas reações da Classe II para a síntese de macromoléculas, como a parede celular. Esse processo é altamente específico das bactérias, o que faz com que os antibióticos que atuam nessas reações sejam extremamente seletivos. Um exemplo clássico é a penicilina, que inibe a síntese de peptideoglicano, um componente essencial da parede celular bacteriana. Como as células humanas não possuem parede celular, esse tipo de antibiótico afeta apenas as bactérias. Outros alvos em Classe III incluem ribossomos bacterianos (que têm estrutura diferente dos humanos), a DNA girase (enzima crucial para a replicação do DNA bacteriano) e a membrana celular bacteriana.</p><p>3. Explique como os fármacos antibióticos são classificados quanto a seu espectro de atuação contra as bactérias.</p><p>Espectro estreito: Esse tipo de antibiótico é direcionado para um grupo bastante limitado de bactérias, ou seja, sua eficácia é restrita a poucos tipos de micro-organismos. Frequentemente, esses antibióticos são mais eficazes contra bactérias Gram-positivas. Por serem altamente específicos, tendem a causar menos desequilíbrios na flora bacteriana do organismo.</p><p>Espectro estendido: Fármacos com espectro estendido possuem uma ação mais ampla que os de espectro estreito. Eles não apenas combatem bactérias Gram-positivas, mas também podem ser eficazes contra algumas bactérias Gram-negativas, oferecendo uma maior versatilidade no tratamento de diferentes infecções.</p><p>Amplo espectro: Antibióticos classificados como de amplo espectro são capazes de atacar uma grande diversidade de bactérias, incluindo tanto as Gram-positivas quanto as Gram-negativas. Devido a essa abrangência, eles são utilizados quando o agente causador da infecção ainda não foi identificado ou quando há risco de múltiplas bactérias estarem envolvidas na infecção.</p><p>4. Explique em que consiste os termos:</p><p>4.1. Bactericida:</p><p>4.2. Bacteriostático</p><p>4.3. Resistência</p><p>Bactericida: Refere-se a um tipo de antibiótico cuja ação resulta na morte direta das bactérias. Fármacos bactericidas destroem os micro-organismos, eliminando a infecção ao destruir a estrutura celular da bactéria, como sua parede celular ou membrana, ou interferindo em processos essenciais, como a síntese de DNA.</p><p>Bacteriostático: Esse termo é utilizado para descrever antibióticos que não matam diretamente as bactérias, mas inibem seu crescimento e reprodução. Isso dá ao sistema imunológico do corpo a oportunidade de eliminar os micro-organismos. Antibióticos bacteriostáticos interrompem processos celulares importantes, como a síntese de proteínas ou ácidos nucleicos.</p><p>Resistência: A resistência bacteriana ocorre quando as bactérias desenvolvem a capacidade de sobreviver à ação de um antibiótico que antes era eficaz. Isso pode acontecer por mutações genéticas ou pela aquisição de genes de resistência de outras bactérias. A resistência é uma preocupação grave, pois pode tornar as infecções mais difíceis de tratar e levar ao uso de antibióticos mais fortes, com mais efeitos colaterais.</p><p>5. Sobre o teste de Gram:</p><p>5.1. Explique como ocorre o teste de coloração de Gram e na classificação que ele resulta. (Resumidamente)</p><p>1. Preparação da lâmina: Coloca-se uma amostra bacteriana em uma lâmina de microscópio, que pode ser homogeneizada com água. A lâmina é então seca.</p><p>2. Cristal violeta: A lâmina é coberta com cristal violeta por 1 minuto, corando todas as bactérias de roxo.</p><p>3. Lugol: Aplica-se o lugol, que fixa o corante nas bactérias, formando um complexo que intensifica a coloração.</p><p>4. Álcool: A lâmina é lavada e aplica-se álcool para dissolver a membrana de lipídios das bactérias Gram-negativas, removendo o corante das mesmas.</p><p>5. Safranina ou fucsina: Um segundo corante é aplicado, colorindo as bactérias Gram-negativas de rosa, enquanto as Gram-positivas permanecem roxas.</p><p>6. Observação no microscópio: Após secagem, observa-se a amostra com imersão em óleo e uma objetiva de 100x no microscópio.</p><p>· Gram-positivas: Aparecem roxas devido à retenção do cristal violeta, já que possuem uma parede celular espessa de peptideoglicano que não é dissolvida pelo álcool.</p><p>· Gram-negativas: Aparecem rosadas, pois o álcool dissolve sua fina camada de peptideoglicano, permitindo que percam o corante inicial e se corem com a safranina.</p><p>5.2. Explique as características morfológicas das bactérias pertencentes às duas classificações resultantes da coloração de Gram e explique também a consequência sobre a penetrabilidade dos fármacos antibióticos sobre cada tipo.</p><p>Gram-positivas possuem uma parede celular espessa, composta por uma grande quantidade de peptideoglicano, que confere resistência e estabilidade à célula. Além disso, sua membrana celular contém ácidos teicoicos, que dão uma carga negativa à superfície da bactéria, facilitando a entrada de moléculas carregadas positivamente, como muitos antibióticos. Devido à espessura dessa camada de peptideoglicano, antibióticos como penicilina e bacitracina conseguem agir de maneira eficiente, interferindo na síntese da parede celular e resultando na morte</p><p>da bactéria. Assim, a espessa camada de peptideoglicano permite uma maior vulnerabilidade das Gram-positivas à ação de antibióticos que atacam a parede celular.</p><p>Gram-negativas possuem uma parede celular bem mais delgada, com uma quantidade reduzida de peptideoglicano. No entanto, a característica mais marcante das Gram-negativas é a presença de uma membrana externa complexa, rica em lipopolissacarídeos, que age como uma barreira adicional. Essa membrana externa é permeada por proteínas chamadas porinas, que permitem a passagem de moléculas pequenas e hidrossolúveis, incluindo alguns antibióticos. No entanto, essa mesma membrana dificulta a penetração de muitos fármacos, tornando as bactérias Gram-negativas mais resistentes a antibióticos que facilmente atravessam a parede das Gram-positivas, como a penicilina. Além disso, a membrana externa das Gram-negativas contém endotoxinas, moléculas que podem desencadear respostas imunológicas intensas no organismo, como febre.</p><p>5.3. Cite quatro bactérias de cada tipo e a doença que provoca (medicina geral)</p><p>Gram-positivas:</p><p>· Staphylococcus aureus: Causa infecções cutâneas, pneumonia, sepse e síndrome do choque tóxico.</p><p>· Streptococcus pyogenes: Provoca faringite estreptocócica (garganta inflamada), escarlatina e febre reumática.</p><p>· Streptococcus pneumoniae: Responsável por pneumonia, meningite e infecções de ouvido.</p><p>· Clostridium tetani: Causa o tétano, uma infecção caracterizada por espasmos musculares e rigidez.</p><p>Gram-negativas:</p><p>· Escherichia coli: Provoca infecções do trato urinário, gastroenterites e, em casos graves, sepse.</p><p>· Pseudomonas aeruginosa: Associada a infecções respiratórias, infecções em queimaduras e feridas, além de pneumonias hospitalares.</p><p>· Helicobacter pylori: Causa gastrite, úlceras gástricas e duodenais, e está associada ao câncer gástrico.</p><p>· Haemophilus influenzae: Provoca meningite, pneumonia e infecções respiratórias, especialmente em crianças.</p><p>5.4. Cite duas bactérias de cada tipo e o que provoca (relacionada a odontologia)</p><p>Gram-positivas:</p><p>· Lactobacillus spp: Está associada à cárie dental, contribuindo para a desmineralização dos dentes devido à produção de ácido.</p><p>· Enterococcus faecalis: Comumente envolvida em infecções de canais radiculares (endodônticas) e persistência de infecções dentárias após tratamento de canal.</p><p>Gram-negativas:</p><p>· Porphyromonas gingivalis: Está fortemente ligada à periodontite, uma doença inflamatória que afeta o tecido de suporte dos dentes.</p><p>· Aggregatibacter actinomycetemcomitans: Associada à periodontite agressiva, especialmente em jovens, e infecções periodontais graves</p><p>6. Sobre a formação da parede bacteriana de peptideoglicana:</p><p>6.1. Descreva a forma final do monômero cuja ligação com outros monômeros idênticos formarão a parede polimérica de peptideoglicana</p><p>O monômero que compõe o peptideoglicano é uma unidade composta por dois açúcares: N-acetilglicosamina (NAG) e ácido N-acetilmurâmico (NAM). Ligado ao NAM, existe uma cadeia curta de aminoácidos. A combinação desses dois açúcares e a cadeia peptídica forma a unidade básica, que será repetida para criar a parede celular. Esses monômeros, quando unidos entre si, originam a estrutura polimérica rígida que dá resistência à bactéria.</p><p>6.2. Descreva as duas ligações que monômeros realizarão para montar o polímero</p><p>Os monômeros de peptideoglicano se ligam por dois tipos de conexões principais. Primeiramente, os açúcares (NAG e NAM) formam ligações glicosídicas, que ligam um monômero ao outro na cadeia horizontal, conectando os açúcares repetidos. Em seguida, as cadeias peptídicas que estão ligadas ao NAM formam ligações cruzadas peptídicas entre as cadeias adjacentes, criando uma rede tridimensional forte e estável. Esse entrelaçamento é o que proporciona a resistência mecânica à parede celular bacteriana.</p><p>6.3. Explique qual a função do lipídeo de alto peso molecular</p><p>O lipídeo de alto peso molecular, conhecido como bactoprenol, atua como uma espécie de "transportador". Ele é fundamental para transferir os precursores do peptideoglicano (os monômeros NAG-NAM) do citoplasma para a parte externa da membrana plasmática, onde a síntese da parede celular ocorre. Sem esse transporte, os blocos de construção do peptideoglicano não chegariam ao local correto para serem incorporados à parede celular.</p><p>6.4. Explique a função do UDP e escreva o que significa essa sigla</p><p>O UDP (uridina difosfato) tem um papel essencial no processo de ativação dos precursores do peptideoglicano. Ele se liga ao NAG e ao NAM, formando complexos ativos que facilitam a síntese e a montagem da parede celular. A sigla UDP significa uridine diphosphate (uridina difosfato), que indica sua estrutura, composta por uma base nitrogenada (uridina) ligada a dois fosfatos. Esse composto é crucial para a ativação e transferência de açúcares durante o processo de construção da parede celular bacteriana.</p><p>Essas etapas mostram como a síntese do peptideoglicano é complexa e bem regulada, sendo um dos alvos principais de antibióticos que buscam enfraquecer a estrutura bacteriana, como a penicilina, que inibe as ligações cruzadas peptídicas.</p><p>7. Sobre os Beta Lactâmicos, responda:</p><p>7.1. Qual é o mecanismo de ação dos antibióticos da classe dos Beta- Lactâmicos? (OBS: mecanismo completo até a morte celular).</p><p>Os antibióticos da classe dos beta-lactâmicos englobam penicilinas, cefalosporinas, carbapenêmicos e monobactâmicos.O mecanismo de ação desses antibióticos começa com a ligação ao que é conhecido como proteínas ligadoras de penicilina (PBPs). Essas PBPs estão localizadas na membrana plasmática das bactérias e desempenham um papel crucial na síntese da parede celular bacteriana. Elas possuem dois domínios principais: o glicosiltransferase (GT) e o transpeptidase (TP). A função primordial do domínio TP é realizar a transpeptidação, um processo essencial na formação da parede celular bacteriana. Durante a transpeptidação, as PBPs facilitam a formação de ligações cruzadas entre as cadeias peptídicas dos monômeros de peptidoglicano, que são fundamentais para a estrutura robusta e estável da parede celular. O anel beta-lactâmico presente nos antibióticos da classe beta-lactâmica é estruturalmente crítico para sua ação. Esse anel, composto por três átomos de carbono e um de nitrogênio, se liga irreversivelmente ao sítio ativo das PBPs. Essa ligação impede a atividade normal das PBPs, bloqueando a capacidade dessas enzimas de realizar a transpeptidação. Sem a formação das ligações cruzadas entre as cadeias de peptidoglicano, a estrutura da parede celular torna-se comprometida. A ausência dessas ligações cruzadas resulta em uma parede celular estruturalmente enfraquecida. A parede celular, essencial para manter a integridade osmótica da célula bacteriana, não consegue sustentar a pressão osmótica interna da célula. O acúmulo dessa pressão osmótica interna provoca um estresse tão intenso que a bactéria não consegue suportar e, como resultado, ocorre a lise celular. A célula bacteriana se rompe devido à pressão interna descontrolada, levando à sua morte.</p><p>7.2. Explique qual é o motivo que esses fármacos tem esse nome (Beta-Lactâmicos).</p><p>Os antibióticos da classe dos beta-lactâmicos recebem esse nome devido à presença do anel beta-lactâmico em sua estrutura química. Esse anel é uma configuração cíclica composta por três átomos de carbono e um de nitrogênio. O termo "beta-lactâmico" refere-se a essa estrutura específica, onde "beta" indica a posição relativa e "lactâmico" descreve o tipo de anel. O anel beta-lactâmico é crucial para a ação dos antibióticos, pois ele se liga às proteínas ligadoras de penicilina (PBPs) na parede celular bacteriana. Essa ligação impede a formação das ligações cruzadas entre as cadeias de peptidoglicano, essencial para a integridade da parede celular. Sem essas ligações, a parede celular se enfraquece, levando à destruição da bactéria. Além disso, o anel beta-lactâmico também é alvo de resistência bacteriana, pois algumas bactérias produzem enzimas chamadas beta-lactamases que clivam o</p><p>anel, neutralizando o antibiótico. Portanto, o nome "beta-lactâmico" reflete tanto a estrutura química quanto a função e a resistência associada a esses antibióticos.</p><p>8. Sobre as Penicilinas:</p><p>8.1. Qual a forma de representação de dose das penicilinas como a benzilpenicilina? Qual a relação com a unidade convencional de massa “gramas”?</p><p>As penicilinas, como a benzilpenicilina, são medidas em unidades internacionais (UI) em vez de gramas. Uma unidade reflete a atividade biológica do antibiótico, não seu peso. Essa medida é usada para padronizar a eficácia do antibiótico, independentemente da quantidade em gramas.</p><p>8.2. Por que a benzilpenicilina deve ser injetável?</p><p>A benzilpenicilina deve ser administrada por via injetável porque, quando administrada oralmente, é rapidamente destruída pelo ácido gástrico e pelos processos digestivos no estômago e intestinos. Para garantir que o antibiótico atinja níveis terapêuticos eficazes no organismo, ele é administrado por injeção intramuscular ou intravenosa. Além disso, a forma injetável permite uma absorção mais controlada e a obtenção de concentrações adequadas no sangue para tratar infecções graves.</p><p>8.3. Quais são as quatro subclasses que caracterizam os Beta- lactâmicos? Explique e cite dois representantes de cada uma delas.</p><p>Penicilinas: Esta é a classe original dos beta-lactâmicos, com antibióticos como a benzilpenicilina e a amoxicilina. Elas são eficazes contra uma ampla gama de bactérias, especialmente Gram-positivas, e têm várias formulações, incluindo formas orais e injetáveis.</p><p>Cefalosporinas: Esses antibióticos têm um anel beta-lactâmico semelhante ao das penicilinas, mas com uma estrutura adicional que lhes confere um espectro de ação mais amplo. Exemplos incluem a cefalexina e a ceftriaxona. As cefalosporinas são utilizadas para tratar infecções que não são eficazmente tratadas por penicilinas.</p><p>Carbapenêmicos: Conhecidos por seu amplo espectro de atividade, incluindo resistência a muitas beta-lactamases. Exemplos são o imipenem e o meropenem. Eles são usados em infecções graves e multidrogarresistentes.</p><p>Monobactâmicos: Estes possuem um único anel beta-lactâmico e são efetivos principalmente contra bactérias Gram-negativas. O aztreonam é um exemplo. Monobactâmicos são frequentemente usados quando há alergia a penicilinas ou cefalosporinas, pois têm um perfil de alergenicidade diferente.</p><p>9. Explique o motivo que antes da primeira administração de penicilina é necessário fazer um teste de sensibilidade. Explique a diferença entre choque anafilático e reação do soro. Explique o motivo que podem ocorrer “superinfecções” caso a penicilina não seja utilizada corretamente.</p><p>Antes de iniciar o tratamento com penicilina, é importante realizar um teste de sensibilidade para identificar possíveis reações alérgicas. Esse procedimento é fundamental porque algumas pessoas podem ter uma reação alérgica grave à penicilina, conhecida como choque anafilático. O choque anafilático é uma reação alérgica imediata e severa que pode causar sintomas como dificuldade para respirar, inchaço da garganta, queda brusca da pressão arterial e até perda de consciência. Dada a gravidade desses sintomas, a identificação precoce de alergias ajuda a prevenir a administração de um medicamento que poderia desencadear essa reação potencialmente fatal.</p><p>Além do choque anafilático, outra reação adversa a ser considerada é a reação do soro. Esta é uma reação alérgica mais tardia que ocorre após a administração de medicamentos que contêm proteínas estranhas ao organismo. Os sintomas da reação do soro incluem febre, erupções cutâneas e dor nas articulações, e geralmente se manifestam dias ou semanas após a exposição ao medicamento, sendo menos imediata do que o choque anafilático.</p><p>Outro ponto importante é o risco de superinfecções quando a penicilina não é usada corretamente. Superinfecções podem surgir quando a penicilina é administrada de forma inadequada ou o tratamento é interrompido precocemente. Isso acontece porque a penicilina elimina as bactérias sensíveis, criando um ambiente onde microrganismos que não são afetados pelo antibiótico, como certos fungos ou bactérias resistentes, podem proliferar sem competição. Além disso, o uso impróprio ou excessivo de antibióticos pode levar ao desenvolvimento de cepas bacterianas resistentes, tornando as infecções futuras mais difíceis de tratar. Portanto, é essencial seguir corretamente as orientações de uso da penicilina para minimizar o risco de superinfecções e resistência bacteriana.</p><p>10. Descreva as Cefalosporinas quanto ao espectro de ação de primeira a quarta geração.</p><p>Primeira Geração:</p><p>As cefalosporinas de primeira geração, como Cefalexina, Cefadroxil (orais) e Cefalotina, Cefazolina (parentais), são especialmente eficazes contra bactérias gram-positivas. Elas têm uma atividade destacada contra Staphylococcus aureus sensível à meticilina (MSSA) e algumas bactérias gram-negativas como E. coli, Proteus mirabilis e Klebsiella pneumoniae. O uso clínico dessas drogas inclui infecções de pele, infecções do trato urinário e profilaxia de infecções cirúrgicas. A Cefalexina é comumente usada para infecções de pele e infecções do trato urinário em crianças e gestantes, enquanto a Cefalotina e a Cefazolina são frequentemente utilizadas na profilaxia cirúrgica devido à sua eficácia contra os patógenos mais comuns encontrados em infecções cirúrgicas.</p><p>Segunda Geração:</p><p>As cefalosporinas de segunda geração, como Cefuroxima, Cefotaxima, Cefprozil e Cefaclor, têm uma cobertura ampliada em relação aos cocos gram-negativos e alguns anaeróbios. A Cefuroxima, disponível tanto em formas orais quanto intravenosas, é eficaz contra Haemophilus influenzae e Moraxella catarrhalis, além de continuar a cobrir gram-positivos. A Cefoxitina, também uma cefalosporina de segunda geração, possui atividade significativa contra Bacteroides fragilis, um anaeróbio. Esta geração é frequentemente utilizada para tratar infecções respiratórias e abdominais, e para profilaxia de cirurgias abdominais e pélvicas. No entanto, a Cefoxitina pode induzir a produção de beta-lactamase, o que pode comprometer sua eficácia.</p><p>Terceira Geração:</p><p>As cefalosporinas de terceira geração, como Ceftriaxona, Cefotaxima e Ceftazidima, têm um espectro mais amplo e são particularmente eficazes contra gram-negativos. Essas drogas também são capazes de penetrar a barreira hematoencefálica, o que as torna úteis no tratamento de meningites, exceto as causadas por Listeria monocytogenes. A Ceftriaxona é amplamente usada para tratar pneumonia bacteriana, meningites e infecções do trato urinário complicadas. A Cefotaxima é utilizada em condições similares, com uma dose máxima de 12g por dia em infecções graves. A Ceftazidima é notável por sua atividade contra Pseudomonas aeruginosa, e é usada em infecções hospitalares graves e para tratamento empírico de meningites.</p><p>Quarta Geração:</p><p>A cefalosporina de quarta geração, como Cefepime, oferece um espectro muito amplo, cobrindo tanto gram-positivos quanto gram-negativos, incluindo Pseudomonas aeruginosa. Esta geração é particularmente útil em infecções graves e complicadas, como infecções do trato urinário complicadas, pneumonia hospitalar e neutropenia febril. O Cefepime é conhecido por sua eficácia em ambientes hospitalares e em pacientes com condições graves. A Cefpirome, outra cefalosporina de quarta geração disponível no Brasil, tem características semelhantes ao Cefepime.</p><p>11. A lise do anel beta-lactâmico é uma forma de resistência que bactérias utilizam para manter a sobrevivência frente ao tratamento com antibióticos beta-lactâmicos. Nesse sentido explique:</p><p>11.1. Como ocorre essa forma de resistência</p><p>A resistência através da lise do anel beta-lactâmico ocorre quando as bactérias produzem beta-lactamases, que são enzimas capazes de quebrar a estrutura do anel beta-lactâmico dos antibióticos. Esse anel é crucial para a atividade dos beta-lactâmicos, pois sua integridade é necessária para a inibição das proteínas ligadoras de penicilinas (PBPs), que</p><p>são essenciais para a síntese da parede celular bacteriana. Quando o anel beta-lactâmico é hidrolisado pelas beta-lactamases, o antibiótico perde sua capacidade de se ligar às PBPs, resultando na falta de inibição da formação da parede celular. Consequentemente, a parede celular bacteriana se mantém intacta e a bactéria pode continuar a crescer e se dividir sem ser afetada pelo antibiótico.</p><p>11.2. Como a ciência resolveu o problema administrando coadjuvantes em conjunto com o fármaco</p><p>Para combater a resistência causada pelas beta-lactamases, que quebram o anel beta-lactâmico dos antibióticos, a ciência desenvolveu a administração de coadjuvantes, como inibidores de beta-lactamase, junto com os antibióticos beta-lactâmicos. Esses inibidores, como o ácido clavulânico, sulbactam e tazobactam, se ligam e inativam as beta-lactamases. Ao fazer isso, eles protegem o antibiótico da degradação enzimática, permitindo que o antibiótico mantenha sua capacidade de inibir a síntese da parede celular bacteriana e seja eficaz contra as bactérias resistentes</p><p>12. Explique como ocorre o mecanismo da resistência relacionado a:</p><p>12.1. Alteração estrutural da PLP</p><p>As Proteínas de Ligação à Penicilina (PLP) são enzimas bacterianas que desempenham um papel crucial na construção e manutenção da parede celular. Os antibióticos beta-lactâmicos, como penicilinas e cefalosporinas, atuam ligando-se a essas proteínas para inibir a formação de ligações cruzadas entre os peptídeos da parede celular, o que é essencial para a integridade da célula bacteriana. Quando uma bactéria desenvolve mutações nas PLPs, a estrutura dessas proteínas é alterada de forma que o antibiótico beta-lactâmico não consegue mais se ligar eficazmente. Por exemplo, o Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA) possui uma versão modificada da PLP chamada PBP2a, que tem uma afinidade muito menor por penicilinas e cefalosporinas. Isso significa que os antibióticos não conseguem inibir a síntese da parede celular, permitindo que a bactéria continue a crescer e se dividir, mesmo na presença do antibiótico.</p><p>12.2. Expressão gênica de porinas</p><p>Porinas são canais de proteínas na membrana externa das bactérias Gram-negativas que permitem a entrada de diversos compostos, incluindo antibióticos. Essas estruturas são essenciais para a penetração de muitos antibióticos beta-lactâmicos, como as cefalosporinas. Quando uma bactéria reduz a expressão de porinas, a permeabilidade da membrana externa diminui, restringindo a entrada de antibióticos. Isso pode ocorrer por meio de mutações genéticas que afetam a síntese ou a inserção das porinas na membrana. Por exemplo, a Pseudomonas aeruginosa pode reduzir a expressão de porinas como OprD, que é um canal específico para a entrada de carbapenêmicos, tornando a bactéria resistente a esses antibióticos. Com menos antibióticos entrando na célula, a eficácia do tratamento é comprometida.</p><p>12.3. Bomba de efluxo ativo</p><p>As bombas de efluxo são sistemas de transporte ativo que removem antibióticos e outros compostos do interior da célula bacteriana. Essas bombas funcionam contra a concentração intracelular de substâncias nocivas, incluindo antibióticos, mantendo os níveis baixos dentro da célula. Esses sistemas de efluxo são particularmente importantes em muitas bactérias Gram-negativas, como a Pseudomonas aeruginosa e Neisseria gonorrhoeae. Por exemplo, em Neisseria gonorrhoeae, a presença de bombas de efluxo como a MtrC-MtrD-MtrE permite que a bactéria expulse rapidamente os antibióticos, incluindo cefalosporinas e tetraciclinas, antes que possam exercer seu efeito letal. Esse mecanismo reduz a eficácia dos antibióticos e contribui para a resistência.</p><p>12.4. Autolisinas defeituosas</p><p>Autolisinas são enzimas produzidas por bactérias que atuam na degradação controlada da parede celular, promovendo a lise (quebra) da célula. Elas são essenciais para o processo de autólise, que permite a morte da célula bacteriana quando a parede celular está comprometida. Algumas bactérias desenvolvem mutações que resultam em autolisinas defeituosas, o que significa que essas enzimas não são mais funcionais. Isso impede a autólise da célula, permitindo que a bactéria sobreviva mesmo na presença de antibióticos que causam estresse na parede celular. Por exemplo, em algumas cepas de Streptococcus pneumoniae, as alterações nas autolisinas podem contribuir para a resistência ao tratamento, permitindo que as células bacterianas sobrevivam e se multipliquem, apesar da presença de antibióticos.</p><p>13. Explique o mecanismo de ação da vancomicina e o mecanismo de resistência.</p><p>A vancomicina é um antibiótico glicopeptídeo com potente ação contra cocos e bacilos gram-positivos. Seu principal mecanismo de ação é a inibição da síntese da parede celular bacteriana. Ela atua especificamente ligando-se a fragmentos da parede celular que contêm o peptidoglicano, um componente essencial para a estrutura da parede bacteriana. A vancomicina age como um antagonista competitivo, bloqueando a adição de novos monômeros de peptidoglicano na cadeia existente durante a multiplicação da bactéria. Isso impede a formação de ligações cruzadas entre as cadeias de peptidoglicano, resultando em uma parede celular estruturalmente comprometida. Como consequência, a célula bacteriana sofre lise osmótica, levando à sua morte.</p><p>No que diz respeito ao mecanismo de resistência, as bactérias podem desenvolver resistência à vancomicina através de várias estratégias. Uma das principais é a modificação dos alvos da vancomicina na parede celular. Bactérias resistentes, como as cepas de Enterococcus resistentes à vancomicina (VRE), têm uma alteração nos seus peptídeos de parede celular, substituindo o ácido D-alanina, que é o alvo da vancomicina, por outros aminoácidos, como D-lactato. Essa alteração reduz a afinidade da vancomicina pelo seu alvo, tornando-a menos eficaz. Outra forma de resistência pode ocorrer por mecanismos de exportação ativa, onde as bactérias desenvolvem sistemas de efluxo que removem o antibiótico da célula antes que ele possa exercer seu efeito.</p><p>14. Sobre as fluoroquinolonas explique:</p><p>14.1. Mecanismo de ação :</p><p>As fluoroquinolonas atuam como inibidores dos ácidos nucleicos bacterianos. Elas inibem duas enzimas essenciais para a replicação do DNA bacteriano: a DNA-girase e a topoisomerase IV. A DNA-girase é responsável por evitar o superenrolamento do DNA, permitindo sua replicação, enquanto a topoisomerase IV separa os cromossomos bacterianos duplicados durante a divisão celular. Ao inibir essas enzimas, as fluoroquinolonas causam a interrupção do processo de replicação do DNA, resultando na morte da célula bacteriana (bactericida).</p><p>14.2. Interação com antiácidos</p><p>As fluoroquinolonas têm sua absorção oral reduzida quando administradas concomitantemente com antiácidos que contêm cátions polivalentes, como magnésio, alumínio, cálcio, ferro ou zinco. Esses cátions formam complexos insolúveis com as fluoroquinolonas, impedindo sua absorção pelo trato gastrointestinal. Para evitar essa interação, recomenda-se que os antiácidos sejam tomados em horários diferentes dos antibióticos, com um intervalo de pelo menos 2 a 4 horas entre eles.</p><p>14.3. Mecanismos de resistência (explique três tipos)</p><p>Mutações nas Enzimas Alvo (DNA-girase e Topoisomerase IV): As mutações nos genes que codificam a DNA-girase ou a topoisomerase IV alteram o local de ligação das fluoroquinolonas, tornando-as incapazes de se ligar às enzimas e impedir sua função. Essas mutações ocorrem frequentemente em bactérias como Escherichia coli e Pseudomonas aeruginosa, aumentando a resistência ao tratamento.</p><p>Redução na Permeabilidade da Membrana Externa: Em bactérias Gram-negativas, como Pseudomonas aeruginosa, as fluoroquinolonas precisam atravessar a membrana externa bacteriana para atingir seu alvo intracelular. Quando há uma diminuição na expressão ou na função das porinas (canais de proteínas que permitem a entrada de moléculas), o antibiótico encontra maior dificuldade para penetrar na célula bacteriana, resultando</p><p>em resistência.</p><p>Bombas de Efluxo Ativo: Algumas bactérias desenvolvem bombas de efluxo que expeliram as fluoroquinolonas para fora da célula bacteriana antes que o fármaco possa exercer seu efeito. Essas bombas são comuns em várias bactérias Gram-negativas e Gram-positivas e são um mecanismo de resistência que permite que a bactéria sobreviva, mesmo na presença do antibiótico.</p><p>15. Qual é o motivo que não se deve ingerir bebida alcoólica durante o tratamento com metronidazol? Cite três bactérias que promovem infecções orais em que o tratamento com metronidazol pode ser utilizado.</p><p>O motivo para não ingerir álcool durante o tratamento com metronidazol está relacionado a uma reação adversa chamada "reação dissulfiram-like". Essa reação ocorre porque o metronidazol interfere no metabolismo do álcool no organismo. Normalmente, quando ingerimos álcool, ele é metabolizado no fígado por duas enzimas: a álcool desidrogenase, que transforma o álcool em acetaldeído (uma substância tóxica), e a aldeído desidrogenase, que converte o acetaldeído em ácido acético, uma substância inofensiva que é eliminada pelo corpo.</p><p>No entanto, o metronidazol inibe a ação da aldeído desidrogenase, o que impede a transformação do acetaldeído em ácido acético. Como resultado, há um acúmulo de acetaldeído no organismo, o que provoca uma série de sintomas desconfortáveis e potencialmente graves. Esses sintomas incluem náuseas, vômitos, rubor facial (vermelhidão no rosto), taquicardia (batimento cardíaco acelerado), sensação de calor, falta de ar e, em alguns casos, dores de cabeça e mal-estar geral. Esses sintomas são semelhantes aos de uma ressaca intensa, mas ocorrem de forma muito mais rápida e intensa devido à incapacidade do corpo de processar adequadamente o acetaldeído.</p><p>Essa reação pode ocorrer até com pequenas quantidades de álcool, inclusive com produtos que contenham álcool em sua composição, como enxaguantes bucais ou alguns medicamentos. Em casos mais graves, pode ser necessário atendimento médico. Por isso, é estritamente contraindicado o consumo de álcool durante o tratamento com metronidazol e também por 48 a 72 horas após a última dose do medicamento, para evitar qualquer risco dessa reação adversa.</p><p>Três bactérias que promovem infecções orais em que o tratamento com metronidazol pode ser utilizado:</p><p>Porphyromonas gingivalis - Associada à periodontite.</p><p>Fusobacterium nucleatum - Envolvida em infecções orofaciais e abscessos dentários.</p><p>Prevotella intermedia - Relacionada à gengivite ulcerativa necrosante aguda (GUNA).</p><p>16. Explique em que consiste e o mecanismo de ação da associação denominada Cotrimoxazol. Explique suas limitações quanto ao uso.</p><p>O cotrimoxazol é uma associação de dois antibióticos: sulfametoxazol e trimetoprima. A combinação dos dois medicamentos potencializa o efeito bactericida, agindo em diferentes etapas da síntese de ácido fólico nas bactérias, o que é essencial para a replicação e sobrevivência bacteriana. O sulfametoxazol inibe a síntese do ácido di-hidrofólico, enquanto a trimetoprima bloqueia a enzima di-hidrofolato redutase, impedindo a formação de ácido tetra-hidrofólico. Dessa forma, a combinação interrompe a produção de purinas e, consequentemente, a síntese de DNA bacteriano. No entanto, essa associação tem limitações. O cotrimoxazol não é eficaz contra todas as bactérias, e a resistência bacteriana a ele tem aumentado ao longo do tempo. Além disso, há contraindicações para seu uso em pacientes com insuficiência renal grave e durante a gravidez (especialmente no primeiro trimestre). Reações adversas como hipersensibilidade e distúrbios gastrointestinais também são comuns, além de potenciais complicações hematológicas, como anemia megaloblástica.</p><p>17. Explique o mecanismo de ação e efeitos colaterais dos macrolieos. Cite dois fármacos dessa classe.</p><p>Os macrolídeos são antibióticos que agem inibindo a síntese proteica bacteriana. Eles se ligam à subunidade 50S do ribossomo bacteriano, bloqueando o alongamento da cadeia peptídica durante a tradução do mRNA. Isso impede a produção de proteínas essenciais para o crescimento bacteriano, resultando em efeito bacteriostático ou bactericida, dependendo da concentração do fármaco e do tipo de bactéria. Dois exemplos de macrolídeos são a eritromicina e a azitromicina. Entre os efeitos colaterais mais comuns estão distúrbios gastrointestinais, como náuseas, vômitos e diarreia. Também há risco de hepatotoxicidade, além da possibilidade de prolongamento do intervalo QT no eletrocardiograma, o que pode levar a arritmias cardíacas. Outro ponto importante é o desenvolvimento de resistência bacteriana, que pode ocorrer com o uso prolongado ou inadequado.</p><p>18. Explique o mecanismo de ação das tetraciclinas e cite uma tetraciclina de ação curta. Intermediária e longa.</p><p>As tetraciclinas são antibióticos de amplo espectro que atuam inibindo a síntese proteica das bactérias. Elas se ligam à subunidade 30S do ribossomo, bloqueando a ligação do aminoacil-tRNA ao ribossomo. Isso impede a adição de novos aminoácidos à cadeia proteica em formação, resultando na interrupção do crescimento bacteriano. Um exemplo de tetraciclina de ação curta é a tetraciclina propriamente dita, que tem meia-vida de cerca de 6 a 8 horas. Uma tetraciclina de ação intermediária é a demeclociclina, enquanto a doxiciclina e a minociclina são exemplos de tetraciclinas de ação longa, com meia-vida de até 16 a 18 horas. É importante ressaltar que o uso de tetraciclinas tem algumas limitações, como o risco de coloração dos dentes em crianças e fetos, além de fotossensibilidade e efeitos gastrointestinais.</p><p>image1.jpeg</p>